DIRECT ORAL ANTICOAGULANTS: A COMPARISON OF EFFICACY AND SAFETY, ERRORS IN THEIR APPLICATION, AND THE USAGE OF REVERSAL AGENTS

Full Text

Введение Недостатки антикоагулянтов из группы антагонистов витамина К (АВК) стали причиной разработки ППОАК в качестве альтернативного решения, направленного на специфическое ингибирование ферментов свёртывающей системы крови. В настоящее время существует 5 одобренных FDA ППОАК: дабигатран - прямой ингибитор фактора IIa (тромбина) и ингибиторы фактора Xa (активированного фактора Стюарта-Прауэра): ривароксабан, апиксабан, эдоксабан и бетриксабан (см.рисунок). Новая группа антикоагулянтов выгодно отличается от АВК удобством фиксированного дозирования, более широким терапевтическим индексом и предсказуемыми фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами. Дабигатран в 2010 году стал первым ППОАК, одобренным FDA в США для клинического применения. Он представляет собой небелковый обратимый конкурентный ингибитор свободных и связанных форм тромбина в каскаде свёртывания крови, в связи с чем тормозит образование Ia фактора - фибрина (см. рисунок). Дабигатран применяется для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА) у пациентов, прежде уже получавших парентеральный антикоагулянт в течение 5-10 дней; в целях снижения риска инфаркта/инсульта и тромбоэмболических состояний у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НКФП); уменьшения рисков возникновения рецидивов ТГВ и ТЭЛА у пациентов, которые уже проходили антикоагулянтную терапию и для предотвращения ТГВ и ТЭЛА у больных, ранее перенёсших эндопротезирование тазобедренного сустава [1]. Режимы дозирования дабигатрана для профилактики инфаркта/инсульта и системной эмболии у пациентов с НКФП предусматривают назначение его по 150 мг 2 раза в сутки в случае долгосрочной терапии. Для лечения ТГВ и ТЭЛА и профилактики их рецидивов дабигатран назначают по 150 мг 2 раза в сутки или 110 мг 2 раза в сутки при следующих факторах риска: возраст от 75 до 80 лет, умеренная почечная недостаточность, гастрит, эзофагит или ГЭРБ, повышенный риск кровотечения. Для профилактики ВТЭ используют по 110 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней при операции на бедре и по 110 мг 2 раза в сутки в течение 28-35 дней при операции на колене. При следующих факторах риска: умеренная почечная недостаточность, повышенный риск кровотечения, возраст ≥ 75 лет, дабигатран может использоваться первоначально одноразово в дозе 75 мг с последующим увеличением дозы до 75 мг 2 раза в сутки, применяемой в течение 10 дней при операции на колене и 28-35 дней при операции на бедре. При появлении клинически значимых кровотечений лечение должно быть прекращено [2]. В сравнении с варфарином, у пациентов, получающих дабигатран, наблюдается меньшее количество рецидивов после инфарктов/инсультов и после обширного внутричерепного кровоизлияния (ВЧК) или другого кровотечения, а также снижение числа летальных исходов [3]. Дабигатрана этексилат (BIBR-1048), является пролекарством, которое при пероральном приёме превращается путём гидролиза эстеразами плазмы крови и печени в действующую форму - дабигатран. Биодоступность препарата составляет 6,5%, максимальная концентрация достигается через 0,5-2 часа, связывание с белками плазмы крови - 34-35%. Объём распределения находится в области 60-70 л, период полуэлиминации около 12-14 часов. После метаболизма в печени дабигатран выводится преимущественно через почки (80%) [4, 5]. Несмотря на то что дабигатран имеет меньшее число лекарственных несовместимостей по сравнению с АВК, их знание имеет большое значение для клиницистов. Поскольку действующее вещество препарата является субстратом Р-гликопротеиновой (Р-ГП) транспортной системы, то его применение противопоказано с индукторами P-ГП [4], например рифампицином. С другой стороны, как было показано в ряде исследований, некоторые ингибиторы P-ГП, включающие кетоконазол, амиодарон, верапамил и хинидин, не влияют на активность дабигатрана. Применение данного препарата следует также избегать у пациентов, принимающих АВК, другие ППОАК [1] или урокиназу. Ривароксабан был одобрен FDA в 2011 г. Он является прямым ингибитором фактора Xa в каскаде свёртывания крови и подавляет активность протромбиназы. В конечном счёте это приводит к снижению активации тромбина и препятствует образованию тромбов (см. рисунок). Ривароксабан применяется для лечения ТГВ и ТЭЛА, уменьшения риска возникновения инфаркта/инсульта и системной эмболии у пациентов с НКФП, профилактики ТГВ, которое может привести к ТЭЛА у пациентов с эндопротезированием тазобедренного или коленного сустава [6]. В сравнении с варфарином, ривароксабан приводит к уменьшению частоты возникновения внутричерепных и смертельных кровотечений у пациентов с НКФП [7]. Режим дозирования ривароксабана для профилактики инфаркта/инсульта и системной эмболии у пациентов с НКФП предусматривает назначение по 20 мг 1 раз в сутки. Для лечения ТГВ и ТЭЛА и предотвращения их рецидивов применяют по 15 мг 2 раза в сутки первые 3 недели, затем по 20 мг 1 раз в сутки. При умеренно-тяжёлой почечной недостаточности (CrCl 15-49 мл/мин) производят снижение дозы до 15 мг 1 раз в сутки. Для профилактики ВТЭ при операции на бедре ривароксабан назначают в дозе 10 мг 1 раз в сутки 35 дней и в дозе 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней при операции на колене. При появлении клинически значимых кровотечений лечение должно быть прекращено [2]. Изучение фармакокинетики показало, что ривароксабан разрушается путём окисления, катализируемого CYP3A4/5 и CYP2J2. При дозировке 10 мг биодоступность препарата составляет порядка 80-100%, максимальная концентрация достигается через 2-4 часа, связывание с белками плазмы крови - 92-95%. Объём распределения равняется 50 л, а период полуэлиминации находится в пределах 5-13 часов в зависимости от возрастной группы. Препарат выводится почками (35%) [5, 6]. В связи с тем, что ривароксабан является субстратом P-ГП и белков множественной лекарственной устойчивости (МЛУ), то на его активность влияют препараты, взаимодействующие с указанными протеинами (рифампицин, фенитоин, дронедарон и кетоконазол). Кроме того, ривароксабан не следует применять в сочетании с АВК, другими ППОАК [6], кобицистатом, индукторами и ингибиторами CYP3A4, гемином, мифепристоном, зверобоем и урокиназой. Апиксабан - третий ППОАК, который был одобрен FDA в 2012. Он является обратимым селективным ингибитором свободных и связанных форм фактора Xa и подавляет активность фермента протромбиназы (см.рисунок). Апиксабан применяется для профилактики ТГВ после операции по замене тазобедренного или коленного сустава, снижения риска инфаркта/инсульта, системной эмболии у пациентов с НКФП [8]. Если имеются минимум два фактора риска из представленных: возраст ≥80 лет, масса тела ≤60 кг, сыворотчный креатинин ≥1,5 мг/дл, режим дозирования апиксабана для профилактики инфаркта/инсульта и системной эмболии у пациентов с НКФП предусматривает его назначение по 5 мг 2 раза в сутки или по 2,5 мг 2 раза в сутки. Для лечения ТГВ и ТЭЛА назначают по 10 мг 2 раза в сутки 7 дней, затем по 5 мг 2 раза в сутки, а для предотвращения их рецидивов назначают по 5 мг 2 раза в сутки, затем по 2,5 мг 2 раза в сутки. При операции на бедре для профилактики ВТЭ применяют по 2,5 мг 2 раза в сутки 32-35 дней и по 2,5 мг 2 раза в сутки 10-14 дней при операции на колене. При появлении клинически значимых кровотечений лечение должно быть прекращено [2]. Апиксабан метаболизируется в печени до неактивных метаболитов при участии СYР3А4/3A5/1A2/2C8/2C9/2C19/2J2. Биодоступность препарата составляет около 50%, максимальная концентрация достигается через 3-4 часа, а связывание с белками плазмы крови - 87%. Объём распределения равен 21 л, а период полуэлиминации находится в пределах 8-15 часов. Выводится апиксабан через почки (46,7-56,0%) и кишечник (24,5-28,8%) [9, 10]. Так же, как и в случае с дабигатраном и ривароксабаном, на действие апиксабана влияют препараты-ингибиторы и индукторы, влияющие на P-ГП и CYP3A4 [11]. Он также является субстратом белков МЛУ [12]. Не следует комбинировать с АВК, другими ППОАК, индукторами CYP3A4, гемином, мифепристоном, зверобоем или урокиназой [8]. Эдоксабан на данный момент не зарегистрирован в РФ. Он был создан на основе DX-9065a, одного из первых парентеральных ингибиторов фактора Ха. Препарат одобрен FDA для клинического применения в 2015 году [13]. Эдоксабан селективно ингибирует фактор свёртывания крови Xa, за счёт чего снижает образование тромбов; он также ингибирует активность протромбиназы и агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином (см. рисунок) [14]. Эдоксабан применяется для уменьшения рисков инфаркта/инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с НКФП, лечения ТГВ и ТЭЛА [13]. Режим дозирования эдоксабана для профилактики инфаркта/инсульта и системной эмболии у пациентов с НКФП предусматривает назначение 60 мг препарата 1 раз в сутки или 30 мг 1 раз в сутки при следующих факторах риска: умеренная или тяжёлая почечная недостаточность, масса тела ≤ 60 кг, повышенный риск кровотечения. Для лечения ТГВ и ТЭЛА применяют перорально 60 мг эдоксабана 1 раз в сутки после окончания предварительной 5-10-дневной терапии парентеральными антикоагулянтами или 30 мг препарата 1 раз в сутки при следующих факторах риска: умеренная или тяжёлая почечная недостаточность, масса тела ≤ 60 кг, высокая вероятность кровотечения. На данный момент нет достаточного количества данных о профилактике ВТЭ при помощи этого препарата. При появлении клинически значимых кровотечений лечение должно быть прекращено [13]. Наименьшая часть эдоксабана метаболизируется CYP3А4/3A5 путём гидролиза и окисления. Биодоступность препарата составляет около 62%, максимальная концентрация достигается через 1-2 часа, а связывание с белками плазмы крови - 40-59%. Объём распределения эдоксабана - 107 л, а период полуэлиминации находится в пределах 10-14 часов. Выводится с калом и мочой (50%) [5, 14]. Следует избегать одновременного применения эдоксабана с препаратами, влияющими на системы P-ГП и CYP3A4, поскольку эдоксабан является субстратом для P-ГП и CYP3A4 как и другие ингибиторы фактора Xa. Его использование также противопоказано при нарушении функции почек и патологических кровотечениях. Эдоксабан не следует сочетать с АВК, другими ППОАК [14], гемином, мифепристоном, рифампицином или урокиназой. Бетриксабан на данный момент не зарегистрирован в РФ и является новейшим ППОАК. Он одобрен FDA в июне 2017 [15]. Препарат подавляет свободный фактор Xa и активность протромбиназы, приводя к сокращению образования тромбина, а также не влияет на агрегацию тромбоцитов и не требует наличия кофактора (антитромбина III) (см. рисунок). Бетриксабан является первым антикоагулянтом, одобренным для долгосрочной профилактики ВТЭ у взрослых пациентов с острой клинической картиной, подверженных риску тромбоэмболических осложнений [15]. Данный препарат характеризуется низким почечным клиренсом и минимальным метаболизмом в печени, из-за чего может быть более удобным для применения у пациентов с функциональной недостаточностью этих органов [16]. Режимы дозирования бетриксабана предусматривают назначение начальной разовой дозы 160 мг с последующим переходом на поддерживающую дозу 80 мг 1 раз в сутки. Рекомендуемая продолжительность лечения составляет от 35 до 42 дней. Для пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (CrCl 15-29 мл/мин) начальная однократная доза бетриксабана - 80 мг, а затем 40 мг 1 раз в сутки [15, 16]. Бетриксабан минимально метаболизируется посредством гидролиза (CYP-независимый) до двух метаболитов. Биодоступность около 34%, максимальная концентрация достигается через 3-4 часа, а связывание с белками плазмы крови - 60%. Объём распределения составляет 32 л, а период полуэлиминации находится в пределах 19-27 часов. Элиминируется в первую очередь с калом и частично с мочой (11%) [4, 15, 16]. Как и в случае с другими ингибиторами Xa фактора, одновременное применение бетриксабана с ингибиторами P-ГП противопоказано. Он также несовместим с приёмом АВК, другими ППОАК [16], гемином, мифепристоном или урокиназой. В таблице приведена сравнительная характеристика основных фармакологических свойств различных ППОАК и варфарина, включая механизм действия и фармакокинетические показатели. Ошибки в применении ППОАК При индивидуальном подборе дозы ППОАК для конкретного пациента следует учитывать его физиологическое состояние и другие факторы (возраст, масса тела, почечная недостаточность, лекарственные взаимодействия) [17]. Необходимость учёта этих параметров делает назначение ППОАК сложным [18]. Два исследования, проведённые Larock et al. в 2014 г. и Basaran et al. в 2015 г. с целью оценки целесообразности назначения дабигатрана и ривароксабана пациентам с НКФП в условиях клиники, показали, что неправильный выбор препарата и дозировки в соответствии с состоянием пациента являлся наиболее частой ошибкой применения ППОАК [19, 20]. Целесообразность назначения оценивалась по следующим критериям: показания, предпочитаемый препарат [21], условия и практическое удобство применения, лекарственные взаимодействия, учёт анамнеза по наличию сопутствующих заболеваний, повторное применение дозы, а также продолжительность использования согласно рекомендациям MAI [8]. Рядом исследователей установлено, что ривароксабан и апиксабан наиболее часто назначаются в неверной дозировке [18]. Это может быть связано со спецификой дозирования у пациентов с нарушением функции почек или с лекарственными несовместимостями. Некоторые группы пациентов подвержены риску получения неверной дозы вследствие того, что их врачами не принимались во внимание преклонный возраст, крайние значения веса или гендерные различия (женский пол), и эти врачи ориентировались в основном на расчёт функциональной активности почек по методу Кокрофта-Голта без учёта упомянутых выше факторов риска у конкретных больных [8]. Несмотря на то что развитие побочных клинических эффектов, ассоциированных с ненадлежащим выписыванием ЛС, не было чётко установлено в ряде клинических исследований, в некоторых из них всё-таки выявились риски тромбозов и кровотечений, связанные с неоптимальным назначением [18]. В ретроспективном когортном исследовании из 168 принимающих ППОАК пациентов каждый третий имел рецидивирующую ВТЭ и крупное кровотечение, связанное с неадекватной дозой препарата [9]. В то же время Whitworth et al. установили, что шансы кровотечения удваиваются с каждым неверным применением препарата или неблагоприятным взаимодействием [18]. В целом, увеличение госпитализаций, связанных с осложнениями со стороны сердечно-сосудистой системы, отмечалось у пациентов, которые получали недостаточную дозу, в то время как передозировка чётко коррелировала с увеличением всех причин смертности, связанных с превышением рекомендуемой дозы [22]. Хотя широко распространённые и используемые в практике коагуляционные тесты (активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и протромбиновое время (ПТВ)) доступны во всех медицинских учреждениях и просты в исполнении, они не обладают достаточной чувствительностью и специфичностью, чтобы быть надёжными для мониторинга пациентов, находящихся на терапии ППОАК [23]. По результатам терапевтического контроля может потребоваться корректировка режима дозирования антикоагулянта, в том числе с учётом лекарственной несовместимости с другими препаратами, увеличивающими концентрацию ППОАК, что может увеличить риск кровотечения. Мониторинг антикоагулянтной терапии является одним из методов предотвращения ошибок. При мониторинге дабигатрана необходимо оценить активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) или экариновое время свёртывания (ЭВС) [1, 24]. Разбавленное тромбиновое время (РТВ), которое было установлено для дабигатрана, также может быть применимо, поскольку показывает линейную зависимость концентрации от времени конкретно этого антикоагулянта [24]. Следует отметить, что, несмотря на свою эффективность, РТВ не используется в ежедневной клинической практике из-за сложности выполнения методики [25]. Фармакодинамические эффекты дабигатрана проявляются в пролонгировании времени свёртывания в тестах АЧТВ, ЭВС и РТВ. Международное нормализованное отношение (МНО) не является идеальным методом оценки из-за нечувствительности к антикоагулянтной активности дабигатрана. Для ривароксабана основными лабораторными методами измерениями активности являются протромбиновое время (ПТВ) и исследование анти-Xa-активности, причём последний тест предпочтительнее [7]. Однако, в большинстве клинических случаев он не способен дать результат за короткий промежуток времени, что может помешать своевременному принятию решения при тяжёлом для жизни кровотечении или в случае необходимости проведения срочного хирургического вмешательства. Несмотря на то что МНО идеально подходит для мониторинга препаратов АВК, оно не является оптимальным методом для оценки активности ривароксабана из-за его пониженной чувствительности и гипервариабельности. Аналогичным образом, АЧТВ демонстрирует нелинейную связь с плазменными концентрациями ривароксабана и является нечувствительным и сильно изменчивым, что также делает этот коагуляционный тест непригодным для измерения эффективности ривароксабана [26]. Концентрации апиксабана в плазме крови коррелируют с увеличением показателей ПТВ, АЧТВ и МНО [7]. ПТВ не может быть использовано из-за нелинейной связи с концентрациями апиксабана и гипервариабельности, а АЧТВ и МНО не являются надёжными для мониторинга действия этого ППОАК. Поэтому активность эдоксабана наиболее достоверно может контролироваться с помощью измерения анти-Xa-активности [25]. В настоящее время нет достаточного количества данных, которые бы в полной мере позволяли оценить антикоагулянтную активность бетриксабана, но можно утверждать, что, так как он относится к тому же классу ингибиторов фактора Xa, его действие может оцениваться исследованием анти-Xa-активности. Специфические антидоты для коррекции побочных эффектов, возникающих при применении ППОАК При возникновении непредвиденных и опасных для жизни ситуаций во время ППОАК-терапии (тяжёлые кровотечения) следует применять антидоты, которые были разработаны для устранения побочных эффектов ППОАК. В 2015 г. первым антидотом, одобренным FDA для устранения антикоагулянтного эффекта дабигатрана, стал идаруцизумаб (зарегистрирован в РФ в 2018 году) [27]. Он является неконкурентным ингибитором, который связывается с дабигатраном приблизительно в 350 раз прочнее, чем тромбин (см. рисунок) [28]. Идаруцизумаб представляет собой человеческий фрагмент моноклонального антитела, обладающий высоким сродством и специфичностью связывания как к свободному, так и к тромбин-связанному дабигатрану, а также к его активному метаболиту, ацилглюкурониду [27]. Высокое сродство препарата обеспечивается гидрофобными взаимодействиями и водородными связями [28]. Образование почти необратимого идаруцизумаб-дабигатранового комплекса нейтрализует действие данного антикоагулянта, который затем подвергается почечной элиминации [29]. Лабораторные и клинические исследования показали, что идаруцизумаб высокоэффективен по отношению к дабигатрану [30]. Исследования in vitro показывают, что активность идаруцизумаба не нарушается другими агентами, особенно неспецифическими антидотами ППОАК [27]. Недавно была проведена III фаза клинического исследования (REVERSE-AD) идаруцизумаба, среди двух групп пациентов, принимающих дабигатран [31]. Группа А состояла из 301 пациента с тяжёлым, неконтролируемым кровотечением (внутричерепное, желудочно-кишечное и другие кровотечения), а группа Б состояла из 202 пациентов, нуждавшихся в срочных инвазивных процедурах или хирургических вмешательствах [31, 32]. Когортное исследование в течение 26 месяцев (с июня 2014 г. по июль 2016 г.) проводилось на 503 пациентах (средний возраст 78 лет). Всем пациентам проводили две быстрых внутривенных инфузии по 5 г идаруцизумаба с перерывом в 15 минут между введениями, оценивали степень снижения активности дабигатрана и затем проводили наблюдение через 90 дней. Для оценки реакции пациентов на терапию идаруцизумабом были использованы 45 проб на ЭВС и РТВ, которые являются подходящими методами антикоагуляционного мониторинга активности дабигатрана. Лечение идаруцизумабом приводило к немедленному и полному устранению эффектов дабигатрана, при этом более 98% пациентов достигли медианы в 100% [31, 32]. Тромботические осложнения возникли у 24 из 503 пациентов в течение 30 дней лечения идаруцизумабом (14 в группе А и 10 в группе Б (4,8%)). Как и предполагалось, все пациенты в исследовании подвергались высокому риску развития тромботических осложнений при отсутствии антикоагулянта. В группе А 14 пациентов (4,6%) страдали тромботическими осложнениями, причём у 9 из 14 пациентов эти осложнения развились до возобновления антикоагулянтной терапии [31, 32]. Вероятно, эти осложнения возникли из-за основного заболевания пациентов, а не из-за лечения идаруцизумабом. Исследователи также сообщают о возникновении нежелательных явлений в течение 5 дней после введения идаруцизумаба у 117 пациентов (23,3%; 66 в группе А и 51 в группе Б) [31, 32]. Среди них психиатрические, сердечно-сосудистые, лёгочные, цереброваскулярные, почечные и полиорганные, включая делирий, остановку сердца, ишемический инсульт и острое повреждение почек. У большинства пациентов чаще других негативных последствий возникали бред и сердечные приступы [31, 32]. Однако, неизвестно, были ли эти неблагоприятные реакции связаны с применением идаруцизумаба или были вызваны имеющимися у пациентов заболеваниями. Это клиническое исследование показало наличие антител к идаруцизумабу у 28 из 501 пациентов (5,6%), что заставляет задуматься о проблеме возникновения гиперчувствительности [31, 32]. Андексанет альфа (андексанет) на данный момент не зарегистрирован в РФ и является антидотом, предназначенным для изменения антикоагулянтной активности как прямых, так и непрямых ингибиторов фактора Xa (Рис. 1). Он только недавно получил одобрение FDA для использования в клинической практике [33]. Андексанет представляет собой неактивный человеческий белок-имитатор фактора Xa, который связывается с его ингибиторами в их активном сайте с высокой аффинностью, но не обладает собственной каталитической активностью. Следовательно, активность фактора Xa повышается, а антикоагуляционная способность ППОАК ослабляется [34]. И хотя андексанет альфа является перспективным специфическим антидотом, существует ряд ограничений в его применении, например, не рекомендуется постоянная инфузия (обычно назначается пара коротких инъекций идаруцизумаба) [34]. Неспецифические дезинтоксикационные мероприятия. В отсутствие конкретного подходящего антидота для пациента с кровотечением, который получает лечение ППОАК, для его уменьшения могут быть рассмотрены другие стратегии. К ним относятся гемодиализ, изменение фармакокинетики путём простого прекращения лечения ППОАК или использование активированного угля, концентратов протромбинового комплекса и рекомбинантного активированного фактора VII. Гемодиализ может подходить для лечения кровотечений у пациентов, получавших дабигатран, из-за его липофильного профиля и минимального связывания с белком [35]. Ингибиторы фактора Xa (ривароксабан, апиксабан, эдоксабан, бетриксабан) имеют более высокий профиль связывания с белками плазмы, поэтому применение гемодиализа в данном случае может быть не лучшей стратегией лечения. Согласно недавним исследованиям относительно эффективности гемодиализа при кровотечениях, связанных с применением дабигатрана, концентрация последнего в плазме крови после терапии снижалась до 33-98% [36]. Несмотря на свою эффективность, гемодиализ не является наиболее подходящим долгосрочным методом снижения антикоагулянтной активности дабигатрана в случаях сильного кровотечения и гемодинамической нестабильности из-за восстановления его концентрации в плазме в течение короткого периода времени [36]. Гемодиализ может быть наиболее подходящим в случаях передозировки дабигатрана или неотложной хирургической помощи у пациентов со стабильной гемодинамикой [37]. Активированный уголь уменьшает антикоагуляционные эффекты дабигатрана и апиксабана. Активность ривароксабана и эдоксабана также может снижаться после применения угля, но на этот счёт имеется мало данных [33, 38]. В контролируемом клиническом исследовании влияния активированного угля на концентрацию апиксабана в плазме здоровые участники получали по 25 мг апиксабана два раза в день в течение 7 дней или по 50 мг один раз в день в течение 3 дней. Активированный уголь затем вводили через 2 и 6 часов после терапии апиксабаном, снижая уровни концентрации апиксабана на 50% и 27% соответственно [7]. Таким образом, для максимального снижения антикоагуляционного эффекта, уголь необходимо применять в течение 1-2 часов после приёма препарата. Однако, как и при гемодиализе, активированный уголь не является идеальным долгосрочным антидотом, и он может быть полезен в случаях передозировки ППОАК [38]. Концентраты протромбинового комплекса (КПК) - это производные плазмы человека, которые состоят из смеси неактивных факторов свёртывания крови II, VII, IX, X и XII. В настоящее время в РФ зарегистрирован препарат, содержащий факторы II, VII, IX и X в комбинации. КПК чаще используются для устранения эффектов АВК [35]. В трёх контролируемых клинических испытаниях в I фазе данные агенты продемонстрировали снижение антикоагулянтной активности ингибиторов фактора Xa ривароксабана и эдоксабана [39]. Также было показано, что активированные КПК восстанавливают коагуляцию в большей степени, чем сами КПК [40]. Рекомбинантный фактор VIIa, полученный из плазмы человека, первоначально был разработан для лечения пациентов с гемофилией и антителами к фактору VIII [33, 41]. Для того, чтобы данное лекарство стало активным, должен быть инициирован внешний путь каскада коагуляции, тем самым приводя к образованию комплекса между рецепторным белком тканевого фактора IIIa и рекомбинантным фактором VIIa. Этот комплекс затем активирует фактор X [41]. Результаты клинических исследований, завершённых к настоящему времени, свидетельствуют о том, что рекомбинантный фактор VIIa лучше усиливает коагуляцию у пациентов, получавших ингибиторы фактора Xa, по сравнению с пациентами, получавшими прямые ингибиторы тромбина [42]. Заключение Представленный выше анализ литературных данных показал, что следует обратить внимание на преимущества препаратов из группы прямых пероральных антикоагулянтов, постепенно вытесняющих антагонисты витамина К из клинической практики. Это объясняется рядом следующих достоинств ППОАК: возможность фиксированного дозирования, широкий терапевтический индекс и предсказуемые фармакодинамические и фармакокинетические свойства. Тем не менее, по мере увеличения опыта их клинического применения возрастает озабоченность по поводу нехватки специфических антидотов для предотвращения побочных эффектов, возникающих в результате ошибок дозирования, а также из-за отсутствия возможности повсеместного оптимального мониторинга их антикоагуляционной активности (оценка уровней анти-Ха). Специфические и неспецифические антидоты ещё изучаются. В настоящее время существуют два одобренных FDA антидота, идаруцизумаб для устранения эффекта дабигатрана (разрешён для клинического применения в РФ) и андексанет альфа для устранения эффектов ингибиторов фактора Ха. Эти антидоты необходимы для борьбы с такими осложнениями, вызванными ППОАК, как обширное кровотечение, а также при необходимости неотложного хирургического вмешательства у пациентов, принимающих ППОАК.

About the authors

V. V Tarasov

I.M. Sechenov First State Medical University (Sechenov University)

119991, Moscow, Russian Federation

Vladimir N. Chubarev

I.M. Sechenov First State Medical University (Sechenov University)

Email: tchoubarov@mail.ru
Ph.D, professor of the Department of Pharmacology «I.M. Sechenov First State Medical University (Sechenov University)», 119991, Moscow, Russian Federation 119991, Moscow, Russian Federation

E. S Zykova

I.M. Sechenov First State Medical University (Sechenov University)

119991, Moscow, Russian Federation

A. S Belosludtsev

I.M. Sechenov First State Medical University (Sechenov University)

119991, Moscow, Russian Federation

E. G Mokshanova

I.M. Sechenov First State Medical University (Sechenov University)

119991, Moscow, Russian Federation

S. S Sologova

I.M. Sechenov First State Medical University (Sechenov University)

119991, Moscow, Russian Federation

S. A Lebedeva

I.M. Sechenov First State Medical University (Sechenov University)

119991, Moscow, Russian Federation

E. M Grigorevskikh

I.M. Sechenov First State Medical University (Sechenov University)

119991, Moscow, Russian Federation

T. A Zatsepilova

I.M. Sechenov First State Medical University (Sechenov University)

119991, Moscow, Russian Federation

N. G Preferanskaya

I.M. Sechenov First State Medical University (Sechenov University)

119991, Moscow, Russian Federation

N. Z Musina

I.M. Sechenov First State Medical University (Sechenov University)

119991, Moscow, Russian Federation

D. I Sologova

I.M. Sechenov First State Medical University (Sechenov University)

119991, Moscow, Russian Federation

References

Supplementary files