THE OSTEITIS IN CHILDREN AFTER VACCINATION AGAINST TUBERCULOSIS

Full Text

Иммунизация вакциной БЦЖ относится к наиболее важным мерам профилактики туберкулеза. Широкий охват прививками вакциной БЦЖ детей раннего возраста является обоснованным, так как анализ эпидемической ситуации по туберкулезу начиная с 90-х годов, свидетельствует о повышении заболеваемости этой инфекцией как населения в целом, так и детей, особенно в группах риска. Показатель первичного инфицирования детей составляет 1262, подростков - 335 на 100 тыс. детского и подросткового населения соответственно. В возрастной группе 3-6 лет отмечается наиболее высокий уровень заболеваемости - 20,9 на 100 тыс. детей данного возраста [2]. Иммунизация детей препаратом живых аттенуированных бактерий сопровождается опасностью развития осложнений, среди которых наиболее тяжелым является специфическое поражение костей - БЦЖ-оститы. В соответствии с классификацией ВОЗ костные поражения после вакцинации БЦЖ наряду с аллергическими васкулитами, волчанкой, келоидными рубцами относятся к осложнениям 2-й категории - проявлениям персисти-рующей диссеминированной БЦЖ-инфекции без летального исхода [4-6]. Актуальность этой проблеме придает факт возрастания количества указанной патологии во многих странах, в том числе и в России. Согласно статистическим данным, выявляемая частота БЦЖ-оститов тем выше, чем более совершенны система национального учета осложнений вакцинации, уровень профилактической работы и качество применяемой вакцины. По некоторым данным в период с 1995 по 2009 г. показатель частоты БЦЖ-оститов в России вырос с 0,3 до 6,62 на 100 тыс. первично привитых [12]. В других странах в настоящее время он находится в пределах от 3,2 до 36,9 на 100 000 привитых и превышает заболеваемость детей костным туберкулезом [13, 14]. В отдельных регионах России истинная частота БЦЖ-оститов может быть в 20-25 раз выше официальных средних показателей и сопоставима с ранее установленными показателями европейских стран [8]. Одной из причин недостаточного учета костных осложнений вакцинации от туберкулеза является сложность их диагностики, прежде всего из-за особенностей клинического течения, трудности выделения возбудителя и его лабораторной идентификации. В клиническом плане обнаруживается несоответствие между довольно обширной костной деструкцией и малосимптомным клиническим проявлением процесса при относительно удовлетворительном общем состоянии [3, 14, 15]. Кроме того, сильная или гиперергическая кожная чувствительность к туберкулину выявляется лишь в единичных случаях [9, 17]. В детском возрасте в условиях массовой вакцинопрофилактики туберкулеза возникают трудности дифференциальной диагностики поствакцинальной и инфекционной аллергии (реакция Манту с 2 ТЕ положительная в обоих случаях) В России разработан и зарегистрирован новый препарат для аллергодиагностики туберкулеза - аллерген туберкулезный рекомбинантный в стандартном разведении 0,2 мкг в 0,1 мл, предназначенный для повышения качества диагностики туберкулезного инфицирования. Метод основан на выявлении клеточного иммунного ответа на специфические для M.tuberculosis антигены. Посредством постановки внутрикожной пробы с препаратом выявляется аллергическая реакция замедленного типа (РЗТ), которая развивается при туберкулезном инфицировании. У лиц, вакцинированных БЦЖ и неинфицированных микобактериями туберкулеза, реакция на препарат отсутствует. Гистологические изменения в материале из очага поражения во всех случаях соответствуют туберкулезному процессу, тогда как выделить и идентифицировать M. bovis микробиологическими методами (бактериологический посев и ПЦР) из патологического материала удается только в 22-45% случаев [4, 12]. При этом не приводятся сведения о биологической характеристике изолятов. Отсутствие роста культуры из патологической ткани не может исключить БЦЖ-этиологию заболевания. Таким образом, в настоящее время основными информативными методами диагностики БЦЖ-остита остаются данные гистологического исследования, информация о проведенной вакцинации и отсутствие контакта с больным туберкулезом, что и предусмотрено приказом МЗ РФ № 109 от 21 марта 2003 г. «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации». Недостаточно изучен патогенез БЦЖ-остита. Одни авторы считают главным фактором риска развития осложнения остаточную вирулентность вакцинного штамма [11, 12], другие - иммуногенетические особенности организма ребенка (первичный или вторичный иммунодефицит), диагностика которых сложна особенно в первые дни жизни новорожденного - период проведения иммунизации против туберкулеза [8, 15, 16]. При вакцинальном процессе происходят изменения в иммунной системе, характерные для клеточного иммунитета (пролиферация лимфоцитов в Т-зависимых областях лимфоидной ткани, активация фагоцитарной активности макрофагов, формирование Т-эффекторов, усиление секреции цитокинов, развитие РЗТ) [7]. У новорожденных отмечается пониженное процентное содержание Т-лимфоцитов в периферической крови, однако снижения абсолютного числа Т-лимфоцитов не наблюдается. Дефекты Т-клеточного звена наблюдаются у новорожденных с врожденными им-мунодефицитными состояниями, недоношенных и гипо-трофичных детей. Недостаточность фагоцитоза и системы комплемента определяет склонность новорожденных детей к более тяжелому течению инфекции и развитию осложнений (генерализация, поражение нескольких органов, сепсис) [10]. Цель настоящей работы - выявить клиникоэпидемиологические особенности БЦЖ-оститов у детей по материалам, поступившим в ГИСК им. Л.А. Тарасе-вича, ФГБУ НЦЭСМП Минздравсоцразвития в соответствии с существующими инструктивно-методическими указаниями. Проанализированы материалы на детей в период с 2001 по 2010 г., привитых вакцинами БЦЖ и БЦЖ-М (акты расследований поствакцинальных осложнений, выписки из историй развития и болезни детей, индивидуальные карты беременных и родильниц), поступившие в ГИСК им. Л.А.Тарасевича, ФГБУ НЦЭСМП Минздравсоцразвития по следующим показателям: - сроки развития БЦЖ-оститов после вакцинации; - динамика БЦЖ-оститов за 10 лет; - локализация БЦЖ-оститов; - половой состав детей с БЦЖ-оститами; - показатель частоты БЦЖ-оститов в России за 2010 г. Рассмотрена динамика статистических данных по частоте и локализации оститов, вызванных вакцинами БЦЖ и БЦЖ-М, а также проведен анализ клинических проявлений осложнений у заболевших детей. Показатель частоты развития БЦЖ-оститов был определен из расчета на 100 000 вакцинированных по формуле: K = n : 0,97 N · 100 000, где n - число детей - жителей региона, у которых совокупность клинических и лабораторных данных соответствовала диагнозу БЦЖ-остит; N - число детей, родившихся в регионе за этот период; 0,97 - средний российский показатель вакцинации новорожденных противотуберкулезной вакциной (97%) [1]. 21,3 16,8 18,5 12,1 5,0 4,8 5>3 14,3 10,6 I I ----- I ----- I I ----- I I ----- I ----- I I 2001 2006 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 Годы I^l БЦЖ- M-оститы ЩИ БЦЖ-оститы Рис.1. Динамика БЦЖ-оститов и БЦЖ-М-оститов за 10 лет. Также оценивалась структура неспецифической заболеваемости во время беременности матерей детей с БЦЖ-оститами. За 10 лет осложнения после иммунизации против туберкулеза со стороны костной системы были выявлены у 430 детей, в том числе у 197 (46%) девочек и 233 (54%) мальчиков. В течение последних 10 лет произошел значительный рост патологии, причем это касается обоих типов вакцин -БЦЖ и БЦЖ-М, но в большей степени это относится к вакцине БЦЖ. В то же время ежегодно возрастает количество оститов при иммунизации вакциной БЦЖ-М (рис. 1). Вырос удельный вес оститов и относительно других видов осложнений (подкожные инфильтраты, холодные абсцессы, регионарные лимфадениты и др.) - с 5,0% в 2001 г. до 21,3% в 2010 г. Интервал между прививкой и постановкой диагноза варьировал от 5 до 36 месяцев, составлял в среднем 15,5 мес. Для начальных клинических проявлений болезни характерным являлась их малосимптомность. В среднем через 14 мес после вакцинации появлялась безболезненная или малоболезненная локальная отечность в зоне поражения. Окончательный диагноз БЦЖ-остита был установлен в сроки до 1 года в 31,0%, через 1-2 года - в 51,0%, более чем через 2 года - в 18,0% (рис. 2). При этом у большинства детей окончательная верификация заболевания была осуществлена в Санкт-Петербургском НИИ фтизиопуль-монологии. Расчет показателей частоты БЦЖ-оститов по вышеуказанной формуле (см. материалы и методы) проведен за 2010 г., когда было получено наибольшее число сообщений из регионов России, которые предоставили сведения о БЦЖ-оститах и данные о рождаемости, частота составила 14,0 на 100 тыс. вакцинированных, так, например, в двух регионах БЦЖ-оститы были диагностированы у 2 детей из 15 116 первично вакцинированных, у 6 детей из 50 013 первично вакцинированных. Локализация оститов, вызванных БЦЖ и БЦЖ-М, по данным 2001-2010 гг. представлена на рис. 3. Чаще патологический процесс поражал бедренную кость - 21,2%, большеберцовую и малоберцовую кости -20,0%, грудину - 15,6%, несколько реже плечевую кость - 11,6%, кости предплечья и кисти - 11,6%, стопы - 9,3%, ребра - 8,5%. В последние 3 года поступало по 2 - 3 сообщения в год об оститах тазовых костей и спондилитах - 2,2%. Множественные очаги костного поражения разной локализации имели место у 4 детей. Более 2 лет 18% 51% Рис.2.Сроки установления окончательного диагноза БЦЖ-остита и БЦЖ-М- остита. Таким образом, зона поражения поствакцинальных оститов отличается от зоны поражения при «классическом» костном туберкулезе, при котором доля спондилитов достигает 50,0% [6]. Для БЦЖ-оститов более характерным было поражение костей нижних конечностей - до 50,0-60,0% случаев. Обращает на себя внимание локализация поражений пяточной кости (до 7,0%), что в ряде случаев было связано с доказанным инфицированием вакцинным штаммом места взятия крови (пятка) у новорожденного. Следует отметить, что в течение всего периода наблюдения не было сообщений о БЦЖ-оститах после ревакцинации. Возможно, что костные поражения (остеомиелиты) у детей в возрасте 7 и 14 лет (возраст проведения ревакцинации) не идентифицировались по возбудителю, в связи с чем необходим внимательный анализ ситуации с проведением рентгенологических и лабораторных исследований у больных с остеомиелитами, костными опухолями и артритами среди детей старшего возраста и подростков. При изучении преморбидного фона выявлено, что в структуре неспецифической заболеваемости во время беременности матерей детей с БЦЖ-оститами преобладали частые ОРВИ - у 62,1%, обострения хронических соматических заболеваний, хроническая фетоплацентарная недостаточность, неспецифические кольпиты и сальпингоофориты - у 72,0 %, различной степени ге- 20,0 21,2 15,6 11,6 11,6 8,5 9,3 «S* j* 2,2 С*· ,cP S? .OS? s Рис.3.Локализация БЦЖ-оститов и БЦЖ-М-оститов за 10 лет. стоз, алкогольная и никотиновая зависимость - у 32,0%. У большинства беременных имело место сочетание вышеуказанной патологии. Эти неблагоприятные факторы могли способствовать формированию у плода иммунных нарушений и как следствие снижению иммунологической реактивности [5]. Ни у одной из матерей детей с развившимся БЦЖ-оститом не была диагностирована ВИЧ-инфекция. Среди детей с БЦЖ-оститами большинство имели нормальную массу тела при рождении. Более чем у трети (39%) детей выявлено в разной степени перинатальное поражение центральной нервной системы и у 27% была отмечена внутриутробная инфекция. Признаки рахита, анемия, частые риниты, частые ОРВИ в период до установления диагноза БЦЖ-остита были диагностированы у 70% новорожденных. При этом у большинства детей было сочетание вышеуказанных патологических состояний. Следует отметить, что не было выявлено ярких клинических проявлений, свидетельствующих о тяжелых формах иммуно-дифицитов. Оценка состояния иммунитета у заболевших детей не проводилась, в то же время, по данным литературы, иммунно-вирусологическое обследование показало достоверное снижение интерферонпродуцирующей активности лейкоцитов, уровень секреторного иммуноглобулина A и активности лизоцима у детей, часто болеющих ОРВИ (более 6 раз в год). У 55% детей наблюдалось снижение уровня ИФН в сыворотке крови, у 76% выявлен низкий уровень термолабильных ингибиторов. Часто болеющие дети имеют достоверно более низкие титры лейкоцитарного ИФН (5,7 Ед/мл), чем дети редко болеющие (11,3 Ед/мл). Это характеризует слабость неспецифической противовирусной защиты у часто болеющих детей. Таким образом, представленная проблема требует дальнейшего изучения, подлежит всестороннему рассмотрению комплекс мероприятий, направленных на снижение частоты развития диссеминированных форм осложнений БЦЖ-вакцинации (уменьшение количества живых микробных клеток в прививочной дозе, увеличение возраста первично вакцинированных, селективная вакцинация детей из групп риска, и др.). Необходимо проведение изучения биологических свойств (вирулентности) изоля-тов, выделенных от заболевших с целью определения возможного изменения остаточной вирулентности вакцинного штамма. За последние 10 лет в России частота регистрации БЦЖ-оститов ежегодно имела тенденцию к росту, при этом показатель частоты этой патологии в 2010 году составил 14,0 на 100 тыс. вакцинированных. Для БЦЖ-оститов более характерным является поражение костей нижних конечностей - до 50,0-60,0% случаев. Обращает внимание локализация поражений пяточной кости (до 7,0%), что в ряде случаев было связано с доказанным инфицированием вакцинным штаммом места взятия крови (пятка) у новорожденного. По половому составу дети с БЦЖ-оститами практически не различались. Неблагоприятные явления в период беременности, перинатальная патология, частые ОРВИ, анемия, рахит у детей (у 70,0% новорожденных) могли нарушать течение поствакцинального периода, повысить вероятность развития осложнений.

About the authors

Yu. A Khokholov

The research center of expertise of means of medical purpose of Minzdrav of Russia

N. A Ozeretskovsky

The research center of expertise of means of medical purpose of Minzdrav of Russia

Email: Ozeretskovskiy@regmed.ru

I. I Snegyreva

The research center of expertise of means of medical purpose of Minzdrav of Russia

K. E Zatolotchina

The research center of expertise of means of medical purpose of Minzdrav of Russia

S. G Aleksyna

The research center of expertise of means of medical purpose of Minzdrav of Russia

T. N Nikitina

The research center of expertise of means of medical purpose of Minzdrav of Russia

References

Supplementary files