VITAMIN D NEPHROPROTECTIVE STRATEGY OF CHILDREN WITH CHRONIC RENAL DISEASE

Full Text

Развитие хронической почечной недостаточности (ХПН) у детей является исходом большинства врожденных аномалий развития и наследственных заболеваний органов мочевыводящей системы, поэтому профилактику возникновения и замедление темпов ее развития можно отнести к важнейшим задачам детской нефрологии [1-5]. По современным представлениям процесс формирования нефросклероза независимо от причины его возникновения, определяется действием одних и тех же клеточных и молекулярных механизмов [6-13]. Так первичные пусковые механизмы вызывают повышенную продукцию ряда медиаторов клеточного ответа, цитокинов и факторов роста, таких, как трансформирующий фактор роста (TGF-pi), тромбоцитарный фактор роста (PDGF), фактор роста фибробластов (TCP), IL-6, интер-ферон-гамма (INF-гамма), ядерный фактор кВ (NF-kB) и др. [14-23], которые путем последовательных процессов приводят к замещению почечной ткани соединительной. Одним из самых изученных звеньев процесса нефросклероза в настоящее время является влияние ангиотензина II (Ang II) [24]. Ангиотензин II - основной эффектор ренин-ангио-тензиновой системы (РАС) - продуцируется системно и локально в различных тканях, включая почки, сердце и стенки кровеносных сосудов. При этом в почках представлены все компоненты РАС, включая ангиотен-зиноген (субстрат Ang II) и ферменты, вовлеченные в синтез и распад ангиотензина, также, как и рецепторы к ангиотензину. Внутрипочечная концентрация Ang II в тысячи раз больше, чем уровень циркулирующего Ang II. Свое действие Ang II оказывает через рецепторы AT1 и АТ2. Активация AT 1-рецепторов приводит к вазоконстрикции, стимуляции роста и активации фибробластов и миоцитов. Через АТ2-рецепторы Ang II вызывает вазодилатацию и антипролиферативный ответ, а также увеличение активности апоптоза. Известно, что при заболеваниях почек и ХПН усиливается внутрипочечная продукция Ang II. К настоящему времени установлено также, что наряду с давно известным действием Ang II на почечную гемодинамику он индуцирует и другие эффекты, непосредственно связанные с формированием нефросклероза [25]. Гемодинамический эффект Ang II через действие на сосудистый тонус и, в частности, модуляцию тонуса приносящей и выносящей артериол способствует поддержанию клубочковой фильтрации в нефроне, а при уменьшении массы действующих нефронов - развитию внутриклубочковой гипертензии и гиперфильтрации. С другой стороны, негемодинамические эффекты обеспечивают действие Ang II как мощного индуктора факторов роста. Так в последние годы было показано, что он играет важную роль в пролиферации гладкомышечных клеток сосудов и мезангиальных клеток почечных клубочков [21], индуцирует синтез гладкомышечными клетками сосудов профиброзирующих факторов роста. Ang II способствует также развитию тубулоин- терстициального фиброза, пролиферации мезангия и фиброзированию клубочков. Другой эффект Ang II проявляется стимуляцией ок-сидативного стресса, потенцирующего вазоконстрикторную роль пептидов, в связи с увеличением катаболизма оксида азота (N0). Поколение реактивных видов Ang II может развивать атерогенез различными механизмами, включая окисление липопротеинов низкой плотности. Кроме того, оксидативный стресс, частично запущенный Ang II, усиливает экспрессию молекул адгезии, хемоаттрактантных соединений и цитокинов [26]. Центральную роль в усиленной внутрипочечной продукции Ang II и в его фиброзирующих эффектах играет нуклеарный фактор транскрипции кВ (NF-kB), регулирующий транскрипцию многочисленных генов во многих тканях, в том числе в почках. NF-kB локализуется в клеточной цитоплазме, где содержится в неактивной форме (1 кВ). Предполагается, что активация NF-kB является причинным фактором в экспрессии актина альфа-гладкомышечными клетками при развитии фиброза почки. Показано, что активация NF-kB стимулирует ген ангиотензиногена, обеспечивая тем самым продукцию субстрата Ang II. С другой стороны, образованный в печени и почках Ang II сам активирует NF-kB, который, в свою очередь, в соответствии с только что указанным механизмом поддерживает дальнейшую продукцию Ang II. Таким образом, существует аутосекреторный замкнутый круг, обеспечивающий усиленную продукцию Ang II. Помимо Ang II, NF-kB активируется также фактором некроза опухоли-а (TNF-а), продукция которого, с другой стороны, также индуцируется NF-kB. Это означает суще ствование второго замкнутого круга: NF-kB индуцирует продукцию TNF-а, который, в свою очередь, активирует NF-kB. NF-kB, с одной стороны, приводит к фиброзу через стимуляцию пролиферации фибробластов (непосредственную или опосредованную через факторы роста) и их дифференциации в миофибробласты. С другой стороны, активация NF-kB стимулирует продукцию хемоаттрактантов и белков адгезии клетками канальцев, что вызывает воспалительный ответ с моноцитарной и макрофагальной инфильтрацией интерстиция. Клетки канальцев продуцируют также профибротические цитокины, что ведет к усилению продукции внеклеточного матрикса всеми типами клеток. Конечным результатом перечисленных процессов является фиброз тубуло-ин-терстиция и прогрессирование заболевания почек. Наряду с Ang II в далеко зашедшей стадии хронического заболевания почек активируются и другие вазоактивные соединения (эндотелин-1, тромбоксан А2, простагландины). В последние годы внимание исследователей привлечено к эндотелину-1 и оксиду азота (N0), Показано, что эндотелин-1 приводит к выраженной вазоконстрикции почечных сосудов, способствуя снижению почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации и приводя к ишемическому повреждению почек. Кроме того, в настоящее время он рассматривается как фактор роста, который способствует усилению продукции матрикса клетками мезангия, эпителием и фибробластами, что ведет к развитию гломерулосклероза [27-29]. Исходя из единого, не зависящего от пускового фактора, механизма развития и прогрессирования нефро-склероза (описанного выше), всем детям с хроническими заболеваниями почек из группы риска по развитию хронической почечной недостаточности необходимо назначение нефропротективной терапии, т.е. препаратов, воздействующих на те или иные звенья нефросклероза, замедляя его прогрессирование. На современном этапе у детей с хроническими заболеваниями почек профилактика развития ХПН осуществляется следующим образом: ♦ лечение основного заболевания (в т.ч. хирургическая коррекция); ♦ борьба с присоединением инфекции; ♦ использование нефропротективных средств. В настоящее время с нефропротективной целью в детском возрасте используются ингибиторы ангиотен-зинпревращающего фермента (ИАПФ) и антагонисты (блокаторы) ангиотензиновых рецепторов (АРА) [3032]. Механизм действия всех ИАПФ сводится к блокаде образования ангиотензинпревращающего фермента, который катализирует превращение неактивного Ang I в вазоактивный пептид Ang II. Соответственно, фармакологическая блокада АПФ приводит к снижению синтеза Ang II. Механизмом действия АРА является блокада рецепторов к Ang II типа 1, вследствие чего циркулирующий или локально синтезированный пептид не может связаться со своими рецепторами и оказать патологическое воздействие на ткани. Принципы «доказательной медицины», признающей наиболее убедительными только те данные, которые получены в ходе двойных слепых рандомизированных клинических испытаний различных лекарственных средств, позволили неопровержимо доказать непревзойденный нефропротективный эффект препаратов из группы ИАПФ при лечении хронической патологии почек. К наиболее выдающимся исследованиям этого ряда относятся AIPRI (Angiotensin-Converting Enzyme Inhibition in Progressive Renal Insufficiency) и REIN (The Ramipril Efficacy in Nephropathy). AIPRI - применение беназеприла у больных с исходной умеренной хронической почечной недостаточностью - ХПН (скорость клубочковой фильтрации в среднем 43 мл/мин) позволило продлить додиализный период почти на 4 года в отличие от больных, получавших плацебо. REIN - у больных с исходной умеренной ХПН, получавших лечение рамиприлом в течение 4,5 лет, «почечная выживаемость» (т.е. время до удвоения креатинина и развития терминальной ХПН) была в 3 раза выше, чем у больных, получавших плацебо. Причем нефропротективный эффект был более выражен у тех больных, у которых исходно уровень протеинурии был выше. Но применение ИАПФ ограничено на 3-5 стадии ХБП, поскольку эти препараты способны увеличивать креатинин сыворотки крови и повышать гиперкалиемию. Поэтому при выраженном нефросклерозе назначение ИАПФ противопоказано, в связи с риском резкого ухудшения фильтрационной функции почек. Вторая группа препаратов используемых с нефропро-тективной целью - АРА - как и ИАПФ, устраняет воздействие наиболее опасного «нефротоксического» агента - ангиотензина-II. В настоящее время завершены 2 многоцентровых контролируемых исследования по применению этой группы препаратов у больных сахарным диабетом типа 2 с начальной ХПН: исследование RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan) и исследование IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial). Оба исследования убедительно продемонстрировали выраженный нефропротектив-ный эффект блокаторов АТ1-рецепторов лозартана и ир-бесартана у больных с диабетической нефропатией. Так же в последнее время появились данные эффективности использования препаратов группы АРА у детей с [33, 34]. В тоже время, не прекращается разработка и совершенствование новых методов нефропротекции, изучение и внедрение новых нефропротективных препаратов. Так, продолжается изучение эффективности и безопасности дополнительного блокирования РАС (ингибиторы ренина, блокаторы альдостероновых рецепторов), выработка оптимальных алгоритмов комбини-рованного лечения. Ведется поиск путей воздействия на другие механизмы регуляции почечной гемодинамики и сосудистый эндотелий (доноры NO, блокаторы эндотелиновых рецепторов, антиагреганты). Исследуются возможности защиты от оксидативного повреждения (витамин Е, ацетилцистеин, ретиноиды, витамин С, препараты селена). Имеются данные, что селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 могут не только оказывать мощное анти-протеинурическое действие, но и подавлять продукцию профиброгенных факторов в почках. Развитие молекулярной медицины позволяет создавать блокаторы рецепторов, растворимые рецепторы или антитела к хемоки-нам, факторам клеточной пролиферации и фиброгенеза (ингибиторы моноцитарного хемотаксического протеина 1 типа MCP-1, антитела к трансформирующему фактору роста бета TGF-ß и др. Вместе с тем, для того чтобы включить новое средство в арсенал нефропротективной терапии, требуются широкомасштабные проспективные исследования, доказывающие стойкость его эффекта, положительное влияние на долговременный прогноз и высокую безопасность. Кроме того, использование многих препаратов ограничено в детском возрасте. Витамин D в аспекте прогрессирования нефроскле-роза играет двоякую роль. Во-первых, витамин D, являясь по современным представлением гормоном, поступая из вне преобразуется в активную форму в почечной ткани под действием фермента 1-альфа-гидроксилазы. Соответственно, снижение массы почечной ткани приводит к снижению концентрации активной формы витамина D. Во-вторых, активная форма витамина D, по данным современной литературы воздействует на звенья не-фросклероза, а также играет важную роль в гормональных и метаболических нарушениях, сопровождающих ХПН [35]. Так, например, выявлено, что витамин D снижает уровень NF-kB в лимфоцитах человека. Воздейстивие на дендритные клетки комбинации стероидов и витамина D дает значительный суммарный эффект ингибирования продукции провоспалительных цитокинов, хемокинов и NF-kB. В экспериментальных работах выявлено, что витамин D вызывает дозозависимое ингибирование продукции ФНО у здоровых волонтеров и больных, находящихся на гемодиализе. По предварительным данным, витамин D способен ингибировать образование альфа-конвертирующего энзима ФНО (ТАСЕ), трансмембранного гликопротеина, участвующего в протеолитическом освобождении ФНО-а, и других связанных с мембраной цитокинов, молекул адгезии, рецепторов, лигандов и энзимов [36]. Назначение животным с уремией препарата витамина D подавляло экспрессию воспалительных цитокинов ФНО-а, ИЛ1в, ИНФ-у [37]. Применение витамина D при экспериментальной люпус-нефропатии привело к снижению протеинурии, сопоставимому с эффектом циклоспорина. По данным Panichi V., Migliori M., Taccola D. et al. [38] у 186 пациентов обнаружена обратная связь между уровнем витамина D и выраженностью локального воспаления по данным биопсии почек. Выявлена обратная корреляция уровня витамина D плазмы с матриксной РНК белка - хемоаттрактанта моноцитов (МСР1) почечной ткани, МСР1 мочи с количеством инфильтрирующих ткань макрофагов. Лечение витамином D почти полностью ликвидировало гломерулярную инфильтрацию нейтрофилами у животных с гломерулонефритом. Назначение витамина D животным с уремией сопровождалось уменьшением апоптоза подоцитов и потери нефрина - протеина в составе щелевой диафрагмы, что приводило к снижению протеинурии [39]. Выявлено взаимодействие витамина D с TGF-ei, при добавлении витамина D подавлялась экспрессия альфа-SMA, образование коллагена I типа и экспрессия тромбоспадина-I. Витамин D подавляет профибротичес-кий TGF-ei, в тубулярных эпителиальных клетках [40, 41]. Остается неясным, как витамин D блокирует действие TGFei в тубулярном эпителии. Одна из версий состоит в том, что рецепторы витамина D могут прямо взаимодействовать с Smads - внутриклеточным медиаторами, которые преобразуют сигнал TGFei. Активация рецепторов витамина D может тормозить экспрессию TGFei, так как при назначении крысам КТ снижается биоактивный почечный TGFei[42]. Другой потенциальный механизм антагонизма витамина D и TGFei состоит в том, что витамин D защищает канальцевые эпителиальные клетки, ингибируя сигналы в-катенина, критического сигнального пути к TGFei/ интегринсвязанной киназе, передающей сигналы ЭМТ. Торможение тубулоинтерстициального фиброза под действием витамин D было подтверждено на модели животных с односторонней обструкцией мочеточника. При инъекциях мышам парикальцитола в течение 7 дней выраженность тубуло-интерстициального фиброза (ТИФ) оказалась меньше, чем в контроле, существенно уменьшалась экспрессия а-SMA, фибронектина, коллагена, в значительной мере восстанавливалась экспрессия Е-кадхерина и рецепторов D [40]. При использовании этой же экспериментальной модели сравнивали ренопротективные эффекты парикаль-цитола и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента трандоприла. Монотерапия этими препаратами подавляла экспрессию и аккумуляцию фибронектина, коллагена I и III типов, экспрессию актина, виментина (маркера мезодермальных тканей) и Snail i (индикатора ЭМТ). Комбинированная терапия этими препаратами давала суммарный эффект. Применение парикальцитола у животных с повреждением почек, вызванным гентамицином, сопровождалось снижением концентрации про-тивоспалительных цитокинов (ФНОа, ИЛ^в, ИНФу), молекул адгезии (хемоаттрактанта моноцитов протеина-2, ICAM-i, VCAM-i). Кроме того, парикальцитол эффективно тормозил процесс ЭМТ, вызванный TGFei, экстрацеллюлярное накопление матрикса. Клинические и эпидемиологические исследования выявили обратную связь между концентрацией витамина D (Д^СОН^П) в сыворотке крови и активностью ренина плазмы за счет снижение активности TGFei, TNFa, NF-kB [43]. В результате создания биопатологической модели нефросклероза у животных были обнаружены механизмы склеротических изменений в почках. Использование витамина D у таких животных оказывало нефропротек-тивное действие благодаря противовоспалительному эффекту, торможению пролиферации мезангиальных клеток и подоцитов, снижению активности РАС, предотвращению гипертрофии клубочков, снижению протеинурии, продукции фиброгенных цитокинов, торможению ЭМТ. Вследствие такого действия витамина D замедляется прогрессирование гломерулярного и тубулоинтерстициального фиброза и тормозится прогрессирование хронической почечной недостаточности. Таким образом, наряду с применением препаратов групп ИАПФ и АРА, чья эффективность доказана экспериментально и клинически, нам представляется целесообразным углубленное исследования применения препаратов витамина D на этапах профилактики и замедления прогрессирования нефросклероза у детей с хроническими заболеваниями почек. Необходимо выяснить дозы препарата, длительность применения, методы контроля эффективных концентраций.

About the authors

Sergey G. Semin

N.I. Pirogov Russian National Research Medical University (RNRMU)

Email: s_semin@rambler.ru
candidate of medical sciences, associate professor Pediatrican, N.I. Pirogov Russian National Research Medical University (RNRMU), 117997, Moscow, Russian Federation 117997, Moscow, Russian Federation

O. B Kolbe

N.I. Pirogov Russian National Research Medical University (RNRMU)

117997, Moscow, Russian Federation

A. B Moiseev

N.I. Pirogov Russian National Research Medical University (RNRMU)

117997, Moscow, Russian Federation

A. I Turchinskaya

N.I. Pirogov Russian National Research Medical University (RNRMU)

117997, Moscow, Russian Federation

E. E Vartapetova

N.I. Pirogov Russian National Research Medical University (RNRMU)

117997, Moscow, Russian Federation

References

Supplementary files