About the diagnostic of disorder of tolerance to glucose and diabetes mellitus in patients with chronic obstructive lungs' disease

Full Text

Сахарный диабет 2-го типа (СД2) относится к числу наиболее распространенных и социально значимых заболеваний и нередко значительно осложняет течение другого патологического процесса [1]. Данное заболевание требует постоянного лечения, характеризуется частыми осложнениями и проявлениями системного характера, приводящими к высокой частоте инвалидизации и смертности. По данным международной диабетической федерации от диабета и его осложнений ежегодно умирает более 4 млн человек. особенностью СД2 является возможность его длительного латентного протекания, поэтому принципиально важной является ранняя диагностика данного заболевания. Наряду с этим диагностика СД2 и патологических состояний, способствующих и предшествующих его развитию, в частности нарушения толерантности к глюкозе, находится на недостаточном уровне, особенно на ранних стадиях развития патологического процесса, когда объем диагностики и лечения и затраты на него минимальны, а эффективность наиболее значительная. Целью работы явилось совершенствование диагностики нарушений толерантности к глюкозе и СД2 у больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). При многоцентровом исследовании методом случайной выборки были сформированы две когорты пациентов. 26 Российский медицинский журнал Выборка формировалась простым случайным отбором, в том числе по базе данных медицинских карт стационарных и амбулаторных больных с использованием и соблюдением стандартизации условий исследования, могущих влиять на его результаты, включая возраст, пол и пр. Первая когорта представлена 616 пациентами с хроническими воспалительными обструктивными заболеваниями легких, включая 280 человек с ХОБЛ, протекавшей самостоятельно (179 человек) или в сочетании с бронхиальной астмой — БА (101), и 336 — с БА, протекавшей самостоятельно (247) или в сочетании с ХОБЛ (89). Вторая когорта состояла из 300 пациентов с СД2. Во всех наблюдениях диагноз СД2. Диагноз ХОБЛ выставлялся на основании современного клинического определения и международных диагностических критериев, включая доказательства не полностью обратимой обструкции воздушного потока [2, 3]. Исходя из того что ХОБЛ редко диагностируется в возрасте до 35 лет, когда наличие не полностью обратимой обструкции может иметь место при генетически детерминированной бронхолегочной патологии, устанавливаемой, как правило, в детском возрасте, из рассматриваемой серии наблюдений, представленной в подавляющем большинстве мужчинами в возрасте 50—59 лет, были исключены пациенты, у которых диагноз ХОБЛ был поставлен в возрасте до 35 лет. Диагноз БА ставился в соответствии с международными стандартами GINA [4]. Больные с этим диагнозом состояли на учете более 3 лет и получали терапию, характерную для данного контингента, включая теофиллин, кромолин, ингаляционные и периодически (в фазу обострения) системные стероиды и пр. Все пациенты в период исследования находились в фазе клинической ремиссии заболевания. В качестве контрольных значений использовались популяционные показатели, соответствующие исследуемым заболеваниям. Анализ материала и полученных результатов исследования проводился с использованием стандартной статистической обработки. Различия считались статистически значимыми начиная с 95% (p < 0,05) уровня. Регистрируемая распространенность СД2 в когорте больных с ХОБЛ в общем существенно превышала регистрируемые и даже более высокие фактические популяционные показатели распространенности СД2, что подчеркивает значимость полученных в настоящей работе результатов. При этом ее значения в зависимости от вида бронхолегочного заболевания носили разный характер. У больных ХОБЛ регистрируемая распространенность СД2 составляла 9,49%, что было более чем в 3,5—3,0 раза выше (p < 0,01) значений регистрируемой распространенности СД2, установленных на 2010 г. соответственно ЭНЦ РАМН (2,7%) и ВОЗ (3%), и в 4,3—5,5 раза выше (p < 0,001) регистрируемой распространенности среди взрослых лиц в двух муниципальных образованиях Московской области (МО) или средних значений данного показателя для всей МО, где она по данным регистра на 2006 г. составляла соответственно 2,2 и 1,74% [1, 5, 6]. Наряду с этим можно отметить, что доверительные интервалы значений распространенности СД2, полученные у больных ХОБЛ (7,42—11,56%) и в контрольных (2,73— 2,83, 4,88—5,0%) группах, не пересекались между собой. Все это свидетельствовало о существенной роли ХОБЛ в развитии СД2. Регистрируемая распространенность СД2 у больных ХОБЛ была более значительной и по сравнению с аналогичным показателем у больных БА, превышая его более чем в 2,5 раза (p < 0,05). При этом в отличие от ХОБЛ частота регистрируемой распространенности СД2 у больных БА, составляя 3,64%, практически не отличалась от контроля (р > 0,05), указывая на то, что БА не имеет существенного значения в развитии СД2. Вместе с тем выявлена более низкая распространенность бронхолегочной патологии (3,3%) во второй когорте у 300 пациентов с СД2, из которых 2,3% приходилось на ХОБЛ и 1% — на БА, что было ниже контрольных значений, составляющих 2,6% (р > 0,05) и 6,1 (p < 0,01) соответственно, и свидетельствует об отсутствии значимой роли СД2 в патогенезе ХОБЛ и БА. Таким образом значимость сравнительной оценки распространенности в изучаемых группах имеет место лишь при исследовании распространенности СД2 у больных ХОБЛ, характеризуясь при этом высокой степенью. Это указывает на то, что наличие ХОБЛ значительно увеличивает риск развития ранних нарушений углеводного обмена и СД2 и обусловливает необходимость совершенствования мер по ранней диагностике и профилактике с учетом наличия ХОБЛ. Поэтому предлагается рассматривать ХОБЛ как фактор риска развития СД2 и проводить оральный глюкозотолерантный тест (ОГТТ) независимо в отличие от известного способа от показателей сахара крови, полученных натощак, что повышает возможности совершенствования диагностики РНУО. Анализ данных литературы указывает на то, что ХОБЛ, с одной стороны, обладает целым комплексом системных воздействий, в том числе и на метаболические процессы, могущие привести различными путями к развитию СД2, а с другой — развивается под влиянием ряда факторов, играющих непосредственную роль в формировании СД2. Отмечено, что уровень воспалительных маркеров, который повышается при ХОБЛ, возрастает также у пациентов с СД2. Клеточный состав при ХОБЛ характеризуется наличием преимущественно нейтрофилов, макрофагов и повышенного количества лимфоцитов, являющихся, как полагают, хелпером типа 1 (Th1), ОТ8+-Т-лимфоцитов, и преобладанием ассоциированных провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли а (ФНОа), интерлейкины (ИЛ) — ИЛ-6 и ИЛ-8, супероксидный анион-радикал, лейкотриен В4, вносящих значимый вклад в развитие резистентности к инсулину и СД2 [7, 8], что свидетельствует о существенной роли ХОБЛ в патогенезе СД2. Показано также, что при ХОБЛ возрастает уровень С-реактивного белка, что коррелирует с тяжестью ХОБЛ и смертностью от разных причин при этом заболевани, а также лептина. Повышение уровня С-реактивного белка коррелирует с повышением уровня факторов воспаления, проявляющегося, в частности, стимуляцией продукции провоспалительных цитокинов (ИЛ-6 и ИЛ-8), экспрессией молекул адгезии, угнетением транскрипции эндотелиальной NO-синтазы и дестабилизацией мРНК этого фермента, что приводит к снижению базального и стимулированного синтеза окиси азота эндотелием [9, 10]. Наряду с этим возрастание уровня лептина, сопровождаясь активацией функции нейтрофилов и макрофагов, также стимулирует секрецию тех же провоспалительных цито-кинов, играющих большую роль в патогенезе не только ХОБЛ, но и СД2. Наличие хронического воспаления у пациентов с ХОБЛ, как полагают, приводит к повышенному расходу энергии в состоянии покоя. В результате у них снижается масса не содержащей жира ткани, что сопровождается ростом системных маркеров воспаления [11, 12]. Установлено, что уровень циркулирующего ФНО повышен у кахектических пациентов с ХОБЛ с хронической гипок-семией — потенциальным стимулом для активации про-воспалительной системы цитокинов у таких пациентов. ФНО, будучи центральным воспалительным медиатором в процессе истощения мышц, поддерживает кахексию, снижая периферическое действие инсулина [14]. Потеря мышечной массы и снижение окислительной способности жира вместе с низкой физической активностью приводят к дальнейшей утрате мышечной массы и нарастанию № 1, 2014 27 жира. Последнее в свою очередь сопровождается повышением уровня циркулирующего ФНО, усиливая устойчивость к инсулину, что способствует развитию СД2, и потерю мышц. В некоторых исследованиях высказывалось предположение, что пониженная функция легких может быть фактором риска для развития резистентности к инсулину или диабета [15]. Наряду с этим оксидантный стресс, который является одним из ключевых звеньев патогенеза ХОБЛ и ведет к повреждению эпителия воздухоносных путей, повышая приток нейтрофилов, лимфоцитов в легкие и активируя факторы транскрипции, включая ядерный фактор кВ, стимулирующий экспрессию генов ФНОа, ИЛ-8 и другие воспалительные медиаторы, способствует развитию ин-сулинрезистентности и играет важную роль в патогенезе СД2 [16]. ФНОа, синтезируемый макрофагами, эластаза, выделяемая нейтрофилами, и индуцируемое последними значительное количество кислорода оказывают повреждающее действие на клетки, способствуя развитию деструкции. Этому может способствовать воздействие активных форм кислорода, поступающих в легкие непосредственно с табачным дымом или продуцируемых в легких клетками воспаления, включая макрофаги, лимфоциты, нейтрофи-лы и др., приток которых увеличивается под влиянием табачного дыма. При этом также известен "вклад" курения табака в развитие СД2, что также отражает общность этих заболеваний [17]. Повышение уровня инсулина или глюкозы еще более увеличивает продукцию активных форм кислорода и оксидантный стресс, нарушая как действие инсулина, так и его секрецию и ускоряя развитие явного СД2. При этом процессы свободнорадикального окисления связаны с протеазной активностью в силу того, что под влиянием оксидантов могут инактивироваться анти-протеазы и происходить нарушения баланса протеазно-ингибиторной системы (в сторону повышения протеазной активности), играющие значительную роль в патогенезе ХОБЛ и СД2 [18]. Значительное влияние на это оказывают бактериальные продукты [19]. Сочетание ХОБЛ и БА — достаточно частое явление, способствующее формированию БА тяжелого течения и сопоставимое с последней по распространенности, составляющей 9—25% случаев от БА в целом [20]. Как свидетельствуют полученные нами результаты, сочетание ХОБЛ и БА сопровождается показателями распространенности СД2 (16,15%), значительно превышающими не только контрольные (p < 0,001) и аналогичные показатели при ХОБЛ (p < 0,05) и бА (p < 0,01), но и на 23,0% их сумму при этих заболеваниях. Это свидетельствует о негативном эффекте при данной микстпатологии, увеличивающем риск развития СД2. Подобный эффект на фоне ее тяжелого течения может явиться той "лишней каплей", которая будет способствовать резкому ухудшению патологического процесса вплоть до летального исхода. Это, очевидно, во многом связано с взаимоотягощающим влиянием БА и ХОБЛ и его последствиями, включая и негативное влияние на углеводный обмен, которое увеличивает вероятность инфекционных эпизодов в течении этих заболеваний, сопровождается изменением характера воспалительного процесса в слизистой оболочке дыхательных путей в сторону затяжного его течения, появлением гнойных элементов, усилением интоксикации, а также гипоксии и усугублением оксидативного стресса, вклад которого в патогенез ХОБЛ значителен. Поэтому ранняя диагностика СД, выявление предрасположенности к нему и профилактика являются важными у больных ХОБЛ, особенно при ее тяжелом течении и сочетании с БА. Предложенный в настоящей работе способ, легший в основу изобретения, на которое получен патент [21], позволяет это сделать. Предлагаемый подход к диагностике СД2 при его высокой информативности является простым и необременительным, экономически малозатратным и доступным на всех уровнях медицинского обеспечения и может быть использован в широкой медицинской практике. Необходимо отметить, что данный метод диагностики уже внедрен в практическую работу ФГБУ ФНКЦ ФМБА России при помощи сотрудников эндокринологического и пульмонологического отделений. На современном этапе одной из важнейших задач, встающих при изучении этиопатогенеза заболеваний, в том числе и органов дыхания, является проведение генетических исследований, направленных на идентификацию причастных к нему и прежде всего определяющих его генов. Такие исследования должны включать максимально однородные контингенты больных, особенно если учитывать возможность генетической гетерогенности и влияния целого ряда экзогенных факторов, играющих огромную роль в патогенезе мультифакторных заболеваний. Учитывая значительное количество общих факторов для патогенеза ХОБЛ и СД2 и необходимость в связи с этим их ранжирования и оптимизации "чистоты" генетических исследований, важно совершенствовать раннюю диагностику СД2, особенно принимая во внимание возможность генетической гетерогенности ХОБЛ или плейо-тропного действия генов со сходными фенотипическими проявлениями под влиянием этих многообразных патогенетических факторов. Целенаправленное исследование сахара крови с помощью нагрузочного теста, повышая точность ранней диагностики нарушений толерантности к глюкозе и СД2, в определенной мере поможет решить эту проблему. Весьма целесообразным представляется использование пероральной сахарной нагрузки для расширения возможностей профилактической терапии и повышения эффективности долговременной терапии нарушений углеводного обмена, а также при оценке непосредственного воздействия каких-либо фармакологических препаратов, могущих способствовать как повышению уровня сахара в крови, в частности гормональных средств, вводимых ингаляционным путем, так и его снижению. Таким образом, предложенный метод позволяет повысить возможности диагностики ранних нарушений углеводного обмена и СД2 и будет способствовать оптимизации формирования однородных групп больных для проведения научных исследований, в том числе и генетической направленности, и представляет интерес с позиции повышения эффективности терапии СД2 и оптимизации ведения больных ХОБЛ.

About the authors

V. I Kobylyanskiy

Email: kobylyansky@mail.ru

G. Yu Babadjanova

References

Supplementary files