THE EVALUATION OF RISK FACTORS OF CARDIO-VASCULAR DISEASES IN PATIENTS WITH DIABETES MELLITUS TYPE II DEPENDING ON DEGREE OF COMPENSATION OF CARBOHYDRATE METABOLISM AND IN TREATMENT DYNAMICS

Full Text

В настоящее время несмотря на появление новых сахароснижающих препаратов с различным механизмом действия, улучшение системы самоконтроля уровня гликемии, обучение пациентов принципам рационального питания и здорового образа жизни смертность больных сахарным диабетом (СД) продолжает оставаться выше, чем в общей популяции, и основной причиной летального исхода являются сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) [1-3]. Так, в структуре смертности пациентов с СД2 на 1 января 2015 г. по данным государственного регистра 31-го региона России хроническая сердечная недостаточность и инфаркт миокарда составили около 40% всех случаев, значительно опережая смертность больных СД2 от диабетической комы, гангрены, онкологических и других заболеваний [3]. По данным Всероссийского исследования NATION на момент установления диагноза до 50% пациентов с СД2 имели макро- или микрососудистые осложнения [4]. У большинства больных СД2 выявляются множественные факторы риска развития атеросклеротического процесса: гипергликемия, ожирение, дислипидемия, инсулинорезистентность, артериальная гипертония, курение [5, 6]. Основным пусковым фактором развития осложнений при СД2 является гипергликемия, но, как было отмечено в Объединённых рекомендациях Европейского общества кардиологов (ESC) и Европейской ассоциации по изучению диабета (EASD), нарушения сердечно-сосудистой системы при СД2 могут сохраняться даже при адекватном контроле уровня гликемии, что требует не только нормализации её уровня, но и коррекции всех имеющихся факторов сердечно-сосудистого риска, которые следует учитывать при оценке эффективности сахароснижающей терапии [7]. Современные сахароснижающие препараты, к которым относятся, в частности миметики глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), согласно результатам немногочисленных клинических исследований, обладая выраженным гипогликемическим действием, оказывают влияние и на факторы сердечно-сосудистого риска: снижают массу тела и уровень холестерина, способствуют уменьшению неспецифического воспаления в сосудистой стенке, оказывая таким образом положительное влияние на функцию эндотелия [8, 9]. Однако, как было отмечено выше, исследования, посвящённые изучению влияния препаратов этой группы на метаболические процессы и функцию эндотелия, немногочисленны и результаты их противоречивы. Цель настоящей работы - оценить клиническую эффективность миметика ГПП-1 эксенатида и его влияние на метаболические процессы и параметры неспецифического воспаления у больных СД2 с различным уровнем гликемии. Материал и методы После подписания информированного согласия в исследование включено 74 пациента с СД2 и различными ССЗ: 20 мужчин и 54 женщины в возрасте от 48 до 75 лет (средний возраст 61,5 ± 7,4 года) с длительностью заболевания СД2 от двух до 15 лет (в среднем 8,5 ± 3,7 года). Большинство (89%) пациентов имели артериальную гипертензию (АГ), у 67% из них была стабильная стенокардия напряжения II-III ФК и 10% ранее перенесли инфаркт миокарда. У всех пациентов определяли антропометрические показатели: масса тела (МТ), окружность талии (ОТ), индекс массы тела (ИМТ). В сыворотке крови, взятой утром натощак из локтевой вены, исследовали уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) методом иммунохроматографии на анализаторе «Glycomat DS-5N11» (Drew Scienific, Великобритания), показатели липидного обмена - общий холестерин (ХС), холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП), холестерин липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП), триглицериды (ТГ) определяли на биохимическом анализаторе «ALCYON 160». Уровень высокочувствительного С-реактивного белка (вч-СРБ) исследовали высокочувствительным биохимическим методом на анализаторе «Access-2» (Bekman-culter, США), фактор некроза опухоли альфа (ФНОα) - иммунологическим методом на анализаторе «Acess-2» (Bekman-culter, США). До начала исследования все больные СД2 получали таблетированные сахароснижающие препараты - метформин или комбинацию метформина с препаратами сульфонилмочевины. Пациенты с АГ контролировали АД монотерапией ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента или их комбинацией с индапамидом, пациенты с ИБС ещё бисопролол, 10 из них использовали по потребности ингаляционные формы нитроглицерина, 34% больных принимали статины. Терапия не менялась в течение всего периода наблюдения. Методом простой рандомизации пациенты были разделены на две группы. Основную группу составили 50 больных, получавших таблетированные сахароснижающие препараты в комбинации с миметиком ГПП-1 (эксенатидом) в режиме двукратных подкожных инъекций в дозе 5 мкг 2 раза в сутки в течение 1 мес, затем 10 мкг 2 раза в сутки в течение 5 мес. В контрольную группу вошли 20 пациентов, получавших стандартную сахароснижающую терапию таблетированными препаратами без включения миметика ГПП-1. За время наблюдения предшествующая гипотензивная, гиполипидемическая терапия не менялась в обеих группах. До начала лечения статистически значимых различий исследуемых показателей у пациентов обеих групп выявлено не было, группы были сопоставимы по средним значениям показателей. Контроль клинического состояния, уровня гликемии осуществляли 1 раз в 2 нед, показатели HbA1c, липидного обмена, уровня вч-СРБ, ФНОα, антропометрические данные определяли в начале и через 6 мес исследования. В течение всего периода наблюдения с пациентами обеих групп проводили беседы о необходимости соблюдения принципов питания с исключением легкоусвояемых углеводов, ограничением жиров, а также о необходимости увеличения физической активности, осуществляли мониторинг дневников самоконтроля 1 раз в месяц, при необходимости корригировали сахароснижающую терапию. Исследование завершили 70 пациентов, 4 пациента выбыли из исследования из-за наличия побочных эффектов - тошноты и рвоты. Статистическую обработку полученных данных осуществляли с помощью электронных таблиц «Microsoft Excel 2013» и пакета прикладных программ Statistika 6 (StatSoft Inc., США), а также выполняли статистические расчёты с помощью языка статистического программирования R версии v3.2.0. Распределение пациентов по величинам показателей проводили с помощью критерия Шапиро-Уилка (W). Для количественных признаков, если распределение признавалось нормальным, рассчитывали среднее и стандартное отклонение. Если распределение отличалось от нормального, рассчитывали медиану и 25-75% квартили. Для сравнения больных между группами использовали критерий Манна-Уитни, для сравнения больных по средним показателям между временными интервалами использовали критерий Вилкоксона. Результаты Практически у всех (88%) пациентов с СД2 выявлены множественные факторы риска: более чем у 90% - нарушение жирового обмена в виде повышенной массы тела (17%), ожирения I степени (43%) и ожирения II степени (40%). С высокой частотой регистрировались АГ (89%) и ИБС (67%), почти 50% пациентов имели атерогенную дислипидемию, курили в течение многих лет 28% больных. Необходимо отметить, что у 66% больных уровень гликированного гемоглобина не соответствовал целевым показателям (табл. 1). Как видно из представленных в табл. 2 данных, в группах пациентов с различным уровнем HbA1c наблюдались достоверные различия только в параметрах, характеризующих жировой обмен: МТ и ИМТ у пациентов с повышенным уровнем HbA1c были достоверно увеличены. Степень компенсации СД не оказывала существенного влияния на липидный обмен, уровень вч-СРБ и ФНОα. Несмотря на то что средние значения показателя вч-СРБ достоверно не различались в группах наблюдения, но, как было указано нами ранее [10], у большинства (72,8%) обследованных пациентов уровень вч-СРБ превышал 3,0 мг/л, что определяло высокий риск развития ССЗ, менее четверти (22,8%) пациентов имели уровень вч-СРБ 1,0-2,9 мг/л (средний риск ССЗ) и только у 4,2% пациентов значения вч-СРБ составили менее 1,0 мг/л, что свидетельствовало о низком риске ССЗ. Исследование коэффициента корреляции по Спирмену выявило положительную корреляцию средней силы между ИМТ и уровнем вч-СРБ (r = 0,28). При анализе основных клинико-лабораторных показателей у больных СД2 через 6 мес лечения отмечена положительная динамика ряда метаболических параметров в обеих группах, но эта динамика была более выраженной у пациентов, получающих миметик ГПП-1. Так, кроме достоверного уменьшения уровня HbA1c, в этой группе наблюдения отмечено статистически значимое снижение всех анализируемых показателей липидного обмена и уровней вч-СРБ и ФНОα (рис. 1). В то же время у больных группы контроля получена достоверная динамика кроме уровня HbA1c лишь показателей ХС ЛПНП и ФНОα. Остальные исследуемые показатели не имели статистически значимых различий (рис. 2). Таким образом, контролируемая сахароснижающая терапия у больных СД2 способствует не только компенсации углеводного обмена, но и улучшению липидного и жирового обмена, снижению процессов иммунокомплексного воспаления сосудистой стенки, при этом более выраженные изменения отмечены в группе пациентов, получающих миметик ГПП-1 эксенатида. Обсуждение Известно, что при СД2 такие метаболические нарушения, как гипергликемия, инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, повышают восприимчивость сосудов к развитию атеросклероза, изменяя функциональное состояние эндотелия, гладкомышечных клеток и тромбоцитов, что определяет в первую очередь необходимость контроля уровня гликемии. Как показали результаты проведённого нами исследования, несмотря на тщательное наблюдение более 1/3 пациентов не достигли целевого значения HbA1c. К сожалению, целевой уровень гликемии остается труднодостижимым не только в России, но и в других развитых странах мира. Так, по данным российских контрольно-эпидемиологических исследований 2006-2007 гг. средний уровень HbA1c составил 8,3 ± 0,04% [11], в то время как средний уровень HbA1 у обследованных нами пациентов оказался ниже и составил 7,75 (7,23; 8,57)%, не достигнув, однако, целевого значения. Этот факт в свою очередь определяет целый спектр патологических состояний, которые усугубляют нарушения метаболических и других процессов в организме. Так, не вызывает сомнений, что нарушение жирового обмена тесно связано с гипергликемией и по мере нарастания МТ риск СД и ССЗ возрастает [12, 13]. По данным эпидемиологических исследований около 90% больных СД2 имеют избыточную МТ или ожирение [14]. Такие же данные были получены и в нашей работе - 83% пациентов имели висцеральное ожирение, МТ в среднем составила 99 (92; 104,7) кг, ИМТ - 33,79 ± 3,62 кг/м2. На этом фоне у 90% больных определялась гиперхолестеринемия и у 55% - атерогенная дислипидемия. Степень компенсации углеводного обмена значимо влияла на антропометрические показатели: у больных с отсутствием компенсации углеводного обмена выявлено достоверное увеличение МТ на 8,5% и ИМТ на 4,5%. В результате приёма миметика ГПП-1 эксенатида произошла не только компенсация углеводного обмена, но и достоверно улучшились основные анализируемые показатели жирового обмена - МТ и ИМТ. Можно предположить, что положительная динамика этих параметров связана с отсутствием гипогликемических состояний на фоне приёма миметика ГПП-1, характерных для большинства сахароснижающих препаратов, которые являются секретагогами и приводят к гиперинсулинемии, что в свою очередь может вызывать развитие гипогликемических реакций, проявляющихся как клинически - чувством голода и нарушением пищевого поведения, так и протекающих бессимптомно, что в конечном итоге способствует увеличению МТ больного [15]. В настоящее время согласно всем прогностическим шкалам пациентов с СД и ССЗ следует рассматривать как группу очень высокого риска сердечно-сосудистых осложнений, но шкалы прогнозирования риска, разработанные для общей популяции, например шкала SCORE, не рекомендуют использовать у них прежде всего по причине отсутствия в этой шкале показателей, характеризующих специфические изменения стенки сосудов, связанные с гипергликемией [16-18]. По результатам ранее проведённых исследований у половины больных СД, перенёсших острые коронарные события, традиционные факторы риска ССЗ выявлялись с меньшей частотой по сравнению с пациентами без СД, поэтому в настоящее время большое значение уделяется определению маркёров неспецифического воспаления, которые дополняют традиционные факторы риска [19-21]. В последние годы с этой целью используется определение уровня вч-СРБ, так как этот показатель является центральным компонентом воспалительного процесса и признан независимым фактором риска ИБС при СД2 [22, 23]. Другим не менее важным маркёром иммунного воспаления считают ФНОα, повышение уровня которого у больных СД2, особенно при наличии ожирения, подтверждено многочисленными исследованиями [21, 24, 25]. По данным проведённого нами исследования отмечена тенденция (p = 0,08) к повышению уровня ФНОα у пациентов с худшей компенсацией углеводного обмена, что может быть обусловлено, как отмечают исследователи [26, 27], увеличением массы тела и высокими показателями гликемии натощак, что было отмечено также и в нашем наблюдении. Как видно из представленных нами данных, 95,6% больных СД2 независимо от степени компенсации углеводного обмена по уровню вч-СРБ были отнесены к среднему и высокому риску ССЗ, что соответствует результатам таких крупномасштабных исследований, как Multiple Risk Factor Intervention Study, Physicians Health Study and Womens Health Study [28, 29]. В результате 6-месячного приёма миметика ГПП-1 эксенатида в группе пациентов с СД2 наблюдались не только компенсация углеводного обмена, но и достоверные положительные изменения показателей жирового, липидного обмена, а также снижение уровня вч-СРБ и ФНОα. По результатам ранее проведённых исследований (AMIGO и др.) миметики ГПП-1 показали высокую эффективность в снижении уровня HbA1c, при этом у больных СД2 не было отмечено клинически выраженных гипогликемических состояний [30]. Результаты нашего исследования согласуются с этими данными: в группе пациентов, получающих миметик ГПП-1, снижение уровня HbA1c было на 7,7% больше по сравнению с группой контроля, в которой получено снижение уровня HbA1c лишь на 4,6%. Известно, что повышенный уровень вч-СРБ может быть связан с имеющимся воспалением в стенке сосудов, причиной которого является как гипергликемия, так и дислипидемия [23, 28], и положительные изменения углеводного и липидного обмена внесли свой вклад в снижение процессов иммунокомплексного воспаления, что проявилось достоверным уменьшением одного из маркёров этого процесса - вч-СРБ. Кроме того, препараты из группы миметиков ГПП-1 помимо сахароснижающих свойств продемонстрировали внепанкреатические эффекты, обусловленные тем, что рецепторы к инкретинам выявлены не только в бета-клетках поджелудочной железы, но и в сердце, эндотелиальных клетках, в гладкомышечных клетках сосудов и макрофагах [8, 9]. Результаты ряда исследований демонстрируют благоприятное воздействие этих препаратов на течение ССЗ уменьшением зоны инфаркта миокарда, снижением АД, положительными метаболическими эффектами [8, 9, 31, 32]. Таким образом, в результате проведённого комплексного исследования дана сравнительная оценка факторов риска ССЗ у пациентов с СД2 с различным уровнем гликемии. Установлено положительное влияние миметика ГПП-1 на метаболические показатели, уровень маркёров неспецифического воспаления, что позволяет оценить лечение больных СД2 препаратами этой группы как перспективное и рекомендовать миметики ГПП-1 к более широкому применению у больных СД2 в сочетании с сердечно-сосудистой патологией. Выводы 1. У больных сахарным диабетом 2-го типа выявляются множественные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений: у 83% - ожирение I-II степени, у 50% - гиперхолестеринемия и атерогенная дислипидемия, у 89% - артериальная гипертония и у 67% - различные клинические варианты ИБС, в том числе на фоне артериальной гипертонии. 2. У больных сахарным диабетом 2-го типа выявлено повышение уровня маркёров неспецифического воспаления: у 97% - вч-СРБ, определяя у большинства пациентов средний и высокий риск сердечно-сосудистых осложнений, и у 66% - ФНОα, уровень которых не зависит от показателей гликемии. 3. Комплексная сахароснижающая терапия, включающая миметик ГПП-1 эксенатид, у больных сахарным диабетом 2-го типа через 6 мес лечения приводит к компенсации углеводного обмена, уменьшению МТ и ИМТ, улучшению липидного обмена и снижению содержания маркёров неспецифического воспаления - вч-СРБ на 54,4% (p = 0,000), ФНОα на 3,6% (p = 0,012).

About the authors

R. I Stryuk

The A.I. Evdokimov Moscow state medical university of medicine and dentistry

Email: stryuk@list.ru
127473, Moscow, Russian Federation

M. I Sviridova

The medical rehabilitation center

121069, Moscow, Russian Federation

A. A Golikova

The A.I. Evdokimov Moscow state medical university of medicine and dentistry

127473, Moscow, Russian Federation

E. G Lobanova

The A.I. Evdokimov Moscow state medical university of medicine and dentistry

127473, Moscow, Russian Federation

References

Supplementary files