Toxicological ReviewToxicological ReviewТоксикологический вестник0869-7922Federal Scientific Center of Hygiene named after F.F. Erisman64139510.47470/0869-7922-2022-30-1-21-28Original articlesОригинальные статьиMorphological changes in the liver of experimental animals in the early stages after correction of exposure to high doses of paracetamolМорфологические изменения в печени экспериментальных животных на ранних сроках после коррекции воздействия высоких доз парацетамолаTimashevaG. V.ТимашеваГульнара Вильевна
Russian Federation

Candidate of Biological Sciences, Leading Researcher of the Department of Toxicology and Genetics with an experimental clinic of laboratory animals Ufa Research Institute of Occupational Health and Human Ecology, 450106, Ufa, Russian Federation.

e-mail: gulnara-vt60@yandex.ru 

Кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник отдела токсикологии и генетики с экспериментальной клиникой лабораторных животных ФБУН «Уфимский НИИ медицины труда и экологии человека», 450106, Уфа, Российская Федерация.

e-mail: gulnara-vt60@yandex.ru

gulnara-vt60@yandex.ruBaygildinSamat SagadatovichБайгильдинСамат Сагадатович
Russian Federation

Младший научный сотрудник отдела токсикологии и генетики с экспериментальной клиникой лабораторных животных ФБУН «Уфимский НИИ медицины труда и экологии человека», 450106, Уфа.

e-mail: baigildin.samat@yandex.ru

baigildin.samat@yandex.ruBakirovAhat BarievichБакировАхат Бариевич
Russian Federation

Доктор медицинских наук, профессор, директор ФБУН «Уфимский НИИ медицины труда и экологии человека», 450106, Уфа, заведующий кафедрой терапии и профессиональных болезней с курсом ИДПО БГМУ, 450008, Уфа.

e-mail: bakirov@anrb.ru 

bakirov@anrb.ruRepinaElvira FaridovnaРепинаЭльвира Фаридовна
Russian Federation

Кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отдела токсикологии и генетики с экспериментальной клиникой лабораторных животных ФБУН «Уфимский НИИ медицины труда и экологии человека», 450106, Уфа.

e-mail: e.f.repina@bk.ru 

e.f.repina@bk.ruKarimovDenis OlegovichКаримовДенис Олегович
Russian Federation

Кандидат медицинских наук, заведующий отделом токсикологии и генетики с экспериментальной клиникой лабораторных животных ФБУН «Уфимский НИИ медицины труда и экологии человека», 450106, Уфа.

e-mail: karimovdo@gmail.com

karimovdo@gmail.comKhusnutdinovaNadezhda YurevnaХуснутдиноваНадежда Юрьевна
Russian Federation

Научный сотрудник отдела токсикологии и генетики с экспериментальной клиникой лабораторных животных ФБУН «Уфимский НИИ медицины труда и экологии человека», 450106, Уфа.

e-mail: h-n-yu@yandex.ru 

h-n-yu@yandex.ruMukhammadievaGuzel FanisovnaМухаммадиеваГузель Фанисовна
Russian Federation

Кандидат биологических наук, старший научный сотрудник отдела токсикологии и генетики с экспериментальной клиникой лабораторных животных ФБУН «Уфимский НИИ медицины труда и экологии человека», 450106, Уфа.

e-mail: ufniimt@mail.ru 

ufniimt@mail.ru«Ufa research institute of occupational health and human ecology»ФБУН «Уфимский научно-исследовательский институт медицины труда и экологии человека»Bashkirian State Medical University of the Russian Health MinistryФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации17022022301212804112024Copyright ©; 2022, Timasheva G.V., Baygildin S.S., Bakirov A.B., Repina E.F., Karimov D.O., Khusnutdinova N.Y., Mukhammadieva G.F.Copyright ©; 2022, Тимашева Г.В., Байгильдин С.С., Бакиров А.Б., Репина Э.Ф., Каримов Д.О., Хуснутдинова Н.Ю., Мухаммадиева Г.Ф.2022Timasheva G.V., Baygildin S.S., Bakirov A.B., Repina E.F., Karimov D.O., Khusnutdinova N.Y., Mukhammadieva G.F.Тимашева Г.В., Байгильдин С.С., Бакиров А.Б., Репина Э.Ф., Каримов Д.О., Хуснутдинова Н.Ю., Мухаммадиева Г.Ф.https://journals.eco-vector.com/0869-7922/article/view/641395

Introduction. Acetaminophen exhibits hepatotoxicity in overdose, which is the leading cause of drug-induced liver failure. The aim of the research was to study early morphological changes in the liver of experimental animals under the influence of high doses of paracetamol and after correction with hepatoprotectors.

Materials and methods. The corrective effect of various drugs — ademetionine, ethylmethylhydroxypyridine succinate and oxymethyluracil after exposure to high doses of acetaminophen was studied. Acetaminophen was administered to experimental rats once intragastrically at a dose of 1 g/kg, animals received hepatoprotectors twice (after 1 and 24 hours) or four times (after 1, 24, 48, 72 hours) after the toxicant. Morphological studies of the liver of experimental animals were carried out.

Results. Pathomorphological changes were revealed on rat liver preparations after exposure to paracetamol, the most pronounced after 72 hours of exposure. Oxymethyluracil has a protective effect on the structure of the liver during acute exposure to high doses of paracetamol, comparable to the well-known drugs “Heptor” and “Mexidol”. In addition, the protective effect of oxymethyluracil appears earlier.

Limitations. Morphological studies of the liver of 90 white male rats were carried out for studying the corrective action of hepatoprotectors after acute exposure to high doses of acetaminophen and after double (after 1 and 24 hours) or quadruple (after 1, 24, 48, 72 hours) administration of ademethionine, ethylmethylhydroxypyridine succinate and oxymethyluracil, which allowed to determine an effective means to reduce the toxic effect of paracetamol on the liver.

Conclusion. The data obtained may have a certain practical value in terms of the prospective use of oxymethyluracil as an additional effective agent for reducing the toxic effect of paracetamol.

Введение. Ацетаминофен проявляет гепатотоксичность при передозировке, что является ведущей причиной лекарственной печёночной недостаточности. 

Цель исследования — изучение ранних морфологических изменений в печени экспериментальных животных под воздействием высоких доз парацетамола и после коррекции гепатопротекторами. 

Материал и методы. Изучено корректирующее действие различных препаратов — адеметионина, этилметилгидроксипиридин сукцината и оксиметилурацила после воздействия высоких доз ацетаминофена. Ацетаминофен вводили опытным крысам однократно внутрижелудочно в дозе 1 г/кг, гепатопротекторы животные получали дважды (через 1 и 24 ч) или четырехкратно (через 1, 24, 48, 72 ч) после токсиканта. Проведены морфологические исследования печени экспериментальных животных.

Результаты. Были выявлены патоморфологические изменения на препаратах печени крыс после воздействия парацетамола, наиболее выраженные через 72 ч влияния. Оксиметилурацил оказывает защитное действие на структуру печени при остром воздействии высоких доз ацетаминофена, сопоставимое с известными препаратами адеметионином и этилметилгидроксипиридин сукцинатом. Кроме того, защитное действие оксиметилурацила проявляется на более ранних сроках. 

Ограничения исследования. При изучении корректирующего действия гепатопротекторов проведены морфологические исследования печени 90 аутбредных белых крыс-самцов после острого воздействия высоких доз ацетаминофена и после двукратного (через 1 и 24 ч) или четырехкратного (через 1, 24, 48, 72 ч) введения адеметионина, этилметилгидроксипиридин сукцината и оксиметилурацила, что позволило определить эффективное средство для снижения токсического действия парацетамола на печень.

Заключение. Полученные данные могут иметь определённое практическое значение в плане перспективного использования оксиметилурацила в качестве дополнительного эффективного средства для снижения токсического действия парацетамола.

acetaminophentoxic damagelivermorphological changescorrectionhepatoprotectorsацетаминофентоксическое поражение печениморфологические изменениякоррекциягепатопротекторыRumack B.H. Acetaminophen misconceptions. Hepatology. 2004; 40 (1): 10–5.Rumack B.H. Acetaminophen misconceptions. Hepatology. 2004; 40 (1): 10-5Ramenskaya G.V., Pilipovich A.A. Combined drug in the treatment of pain syndrome. Nevrologiya. 2017; 20(4): 1006-13. (in Russian)Раменская Г.В., Пилипович А.А. Комбинированный препарат в терапии болевого синдрома. Неврология. 2017; 20(4): 1006-13Marta J.-B., Jerzy Z. Nowak. Paracetamol: Mechanism of Action, Applications and Safety Concern. Environ. Sci. Pollut. 2018; 25(22): 21498-524.Hazai E., Monostory K., Bakos A., Zacher G., Vereczkey L. About Paracetamol Again. Orv. Hetil. 2001; 142(7): 345-90.Larson A.M. Acetaminophen hepatotoxicity. Clin. Liver Dis. 2007; 11: 525-48.Lee W.M. Acetaminophen and the U.S. Acute Liver Failure Study Group: lowering the risks of hepatic failure. Hepatology. 2004; 40(1): 6-9.Chen C., Hennig G.E., Manautou J.E. Hepatobiliary excretion of acetaminophen glutathione conjugate and its derivatives in transport-deficient (TR-) hyperbilirubinemic rats. Drug Metab. Dispos. 2003; 31(6): 798-804.Brune K., Renner B., Tiegs G. Acetaminophen/paracetamol: A History of Errors, Failures and False Decisions. Eur. J. Pain. 2015; 19(7): 953-65.Еремина Е.Ю. Лекарственные поражения печени. Практическая медицина. 2014; 77(1): 20-9.Bunchorntavakul С., Reddy K.R. Acetaminophen (APAP or N-Acetyl-p-Aminophenol) and Acute Liver Failure. Clin. Liver Dis. 2018; 22(2): 325-46.Bunchorntavaku C., Reddy K.R. Acetaminophen-related Hepatotoxicity. Clin. Liver Dis. 2013; 17(4): 587-607.Wang K. Molecular mechanisms of liver injury: apoptosis or necrosis. Exp. Toxicol. Pathol. 2014; 66(8): 351-6.Liu W.-X., Jia F.-L., He Y.-Y., Zhang B.-X. Protective effects of 5-methoxypsoralen against acetaminophen-induced hepatotoxicity in mice. World J. Gastroenterol. 2012; 18(18): 2197-202.Zhang J.Y., Song S.D., Pang Q., Zhang R.Y., Wan Y., Yuan D.W., Wu Q.F., Liu C. Hydrogen-rich water protects against acetaminophen-induced hepatotoxicity in mice. World J. Gastroenterol. 2015; 21(14): 4195-209.Li G., Chen J.-B., Wang Ch., Xu Zh., Nie H., Qin X.-Y., Chen X.-M., Gong Q. Curcumin protects against acetaminophen-induced apoptosis in hepatic injury. World J. Gastroenterol. 2013; 19(42): 7440-6.Wallace C.I., Dargan P.I., Jones A. L. Paracetamol overdose: an evidence based flowchart to guide management. Emerg. Med. J. 2002; 19(3): 202–5.Wallace C. I., Dargan P.I., Jones A. L. Paracetamol overdose: an evidence based flowchart to guide management. Emerg. Med. J. 2002; 19(3): 202-5.Singal A.K., Jampana S.C., Weinman S.A. Antioxidants as therapeutic agents for liver disease. Liver Int. 2011; 31(10): 1432–48.Singal A.K., Jampana S.C., Weinman S.A. Antioxidants as therapeutic agents for liver disease. Liver Int. 2011; 31(10): 1432-48.Katikova O.Yu. The effect of Mexidol on homeostasis and lipid peroxidation during paracetamol intoxication. Eksperimental’naya i klinicheskaya farmakologiya. 2002; 65(6): 53-6. (in Russian)Катикова О.Ю. Влияние мексидола на состояние гомеостаза и перекисное окисление липидов при интоксикации парацетамолом. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2002; 65(6): 53-6Xu X.-Y., Hu J.-N., Liu Z., Zhang R., He Y.-F., Hou W., Wang Z.-Q., Yang G., Li W. Saponins (Ginsenosides) From the Leaves of Panax Quinquefolius Ameliorated Acetaminophen-Induced Hepatotoxicity in Mice. Agric Food Chem. 2017; 12: 85-8.Sandeep B. Subramanya, Balaji Venkataraman, Mohamed Fizur Nagoor Meeran, Sameer N. Goyal, Chandragouda R. Patil, Shreesh Ojha. Therapeutic Potential of Plants and Plant Derived Phytochemicals Against Acetaminophen-Induced Liver Injury. Intern. J. Of Molecul. Science. 2018; 19(12): 3776.Sandeep B. Subramanya, Balaji Venkataraman, Mohamed Fizur Nagoor Meeran, Sameer N. Goyal, Chandragouda R. Patil, Shreesh Ojha. Therapeutic Potential of Plants and Plant Derived Phytochemicals Against Acetaminophen-Induced Liver Injury.Intern. J. Of Molecul. Science. 2018; 19(12): 3776.Myshkin V.A., Bakirov A.B. Oxymethyluracil. Ufa: DAR; 2001. (in Russian)Мышкин В.А., Бакиров А.Б. Оксиметилурацил. Уфа: ДАР; 2001.Myshkin V.A., Enikeev D.A., Trubilin D.A., Gimadieva A.R. Experimental evaluation of pyrimidine derivatives on models of liver toxicity: a review. Nauchnoe obozrenie. Medicinskie nauki. 2016; 03: 88-98. (in Russian)Мышкин В.А., Еникеев Д.А., Срубилин Д.А., Гимадиева А.Р. Экспериментальная оценка производных пиримидина на моделях токсического поражения печени: обзор. Научное обозрение. Медицинские науки. 2016; 03: 88-98.Repina E.F., Gimadieva A.R., Myshkin V.A., Bakirov A.B., Timasheva G.V., Husnutdinova N.Yu. et al. Antihypoxic activity of a new complex compound of oxymethyluracil with sodium succinate. Toksikologicheskij vestnik. 2017; 2: 40-42. (in Russian)Репина Э.Ф., Гимадиева А.Р., Мышкин В.А., Бакиров А.Б., Тимашева Г.В., Хуснутдинова Н.Ю. Антигипоксическая активность нового комплексного соединения оксиметилурацила с сукцинатом натрия. Токсикологический вестник. 2017; 2: 40-2.Repina E.F., Myshkin V.A., Karimov D.O., Timasheva G.V., Husnutdinova N.Yu., Smolyankin D.A. et al. Antihypoxic activity of the complex compound of oxymethyluracil with ascorbic acid. Toksikologicheskij vestnik. 2018; 4: 20-24. (in Russian)Репина Э.Ф., Мышкин В.А., Каримов Д.О., Тимашева Г.В., Хуснутдинова Н.Ю., Смолянкин Д.А. и др. Антигипоксическая активность комплексного соединения оксиметилурацила с аскорбиновой кислотой. Токсикологический вестник. 2018; 4: 20-4.Repina E.F., Karimov D.O., Timasheva G.V., Husnutdinova N.Yu., Gimadieva A.R., Musina L.A., Muhammadieva G.F., Bajgildin S.S. Experimental evaluation of the hepatoprotective activity of a new composition of oxymethyluracil with carboxylic acids. Gigiena i sanitariya. 2019; 9: 1004-1011. (in Russian)Репина Э.Ф., Каримов Д.О., Тимашева Г.В., Хуснутдинова Н.Ю., Гимадиева А.Р., Мусина Л.А., Мухаммадиева Г.Ф., Байгильдин С.С. Экспериментальная оценка гепатопротекторной активности новой композиции оксиметилурацила с карбоновыми кислотами. Гигиена и санитария. 2019; 9: 1004-11.Timasheva G.V., Karimov D.O., Repina E.F., Smolyankin D.A., Husnutdinova N.Yu., Muhammadieva G.F., Bajgildin S.S. Metabolic changes during acute exposure to paracetamol and assessment of the effectiveness of hepatoprotective drugs. Gigiena i sanitariya. 2020; 99 (9): 1016-1021. (in Russian)Тимашева Г.В., Каримов Д.О., Репина Э.Ф., Смолянкин Д.А., Хуснутдинова Н.Ю., Мухаммадиева Г.Ф., Байгильдин С.С. Метаболические изменения при остром воздействии парацетамолом и оценка эффективности гепатопротективных препаратов Гигиена и санитария. 2020; 99(9): 1009-14.Yakupova T.G., Muhammadieva G.F., Karimov D.O., Kutlina E.G., Bakirov A.B., Valova Yа.V., Bajgildin S.S., Ziatdinova M.M. Transcriptional activity of genes of the glutathione system in toxic hepatitis caused by paracetamol. Eksperimental’naya i klinicheskaya gastroenterologiya. 2020; 176(4): 121-127. (in Russian)Якупова Т.Г., Мухаммадиева Г.Ф., Каримов Д.О., Кутлина Е.Г., Бакиров А.Б., Валова Я.В., Байгильдин С.С., Зиатдинова М.М. Транскрипционная активность генов системы глутатионов при токсическом гепатите, вызванном парацетамолом. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2020; 176(4): 121-7.