Toxicological ReviewToxicological ReviewТоксикологический вестник0869-7922Federal Scientific Center of Hygiene named after F.F. Erisman64141010.47470/0869-7922-2022-30-3-149-157Original articlesОригинальные статьиExperimental comparing of lipophilicity of opioid antagonistsЭкспериментальное сравнение липофильности антагонистов опиоидовhttps://orcid.org/0000-0002-6077-2534KrivorotovDenis ViktorovichКриворотовДенис Викторович
Russian Federation

PhD, head of the laboratory FSUE "Research Institute of Hygiene, Occupational Pathology and Human Ecology", FMBA of Russia, g.p. Kuzmolovskii, 188663, Leningrad region, Russian Federation.

e-mail: denis.krivorotov@bk.ru

Кандидат химических наук, заведующий лаборатории «Химического моделирования» ФГУП «НИИ ГПЭЧ» ФМБА России, 188663, г.п. Кузьмоловский, Ленинградская область. 

e-mail: denis.krivorotov@bk.ru

denis.krivorotov@bk.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5657-958XKochuraDmitrij MikhajlovichКочураДмитрий Михайлович
Russian Federation

Старший научный сотрудник лаборатории Химического моделирования ФГУП «НИИ ГПЭЧ» ФМБА России, 188663, г.п. Кузьмоловский, Ленинградская область, Российская Федерация.

e-mail: 79117050635@yandex.ru

79117050635@yandex.ruDulovSergej AnatolevichДуловСергей Анатольевич
Russian Federation

Кандидат мед. наук, доцент, заместитель директора по научной работе ФГУП «НИИ ГПЭЧ» ФМБА России, 188663, г.п. Кузьмоловский, Ленинградская область, Российская Федерация.

e-mail: dulov@gpech.ru

dulov@gpech.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6223-8589RadilovAndrej StanislavovichРадиловАндрей Станиславович
Russian Federation

Доктор мед. наук., профессор, и.о. директора ФГУП «НИИ ГПЭЧ» ФМБА России, 188663, г.п. Кузьмоловский, Ленинградская область, Российская Федерация.

e-mail: adilov@gpech.ru

adilov@gpech.ruResearch Institute of Hygiene, Occupational Pathology and Human Ecology, FMBAФГУП «НИИ гигиены, профпатологии и экологии человека» ФМБА России2006202230314915704112024Copyright ©; 2022, Krivorotov D.V., Kochura D.M., Dulov S.A., Radilov A.S.Copyright ©; 2022, Криворотов Д.В., Кочура Д.М., Дулов С.А., Радилов А.С.2022Krivorotov D.V., Kochura D.M., Dulov S.A., Radilov A.S.Криворотов Д.В., Кочура Д.М., Дулов С.А., Радилов А.С.https://journals.eco-vector.com/0869-7922/article/view/641410

Introduction. The high lipophilicity of synthetic opioids determines their abnormally high toxicity in comparison with natural opiates. The need to develop medical treatment of poisoning with such substances validates the task to study experimentally the logP partition coefficients of narcotic analgesics and their antagonists in standardized conditions close to the conditions of a living organism.

Material and methods. The lipophilicity of pharmacological agents was determined in accordance with the principles of GOST 32474-2013. “Methods of testing chemical products that pose a threat to the environment. The determination of the n-octanol/water partition coefficient by high-performance liquid chromatography”, using the selected calibration dependence of the lipophilicity values on the logarithm of the retention factor of the substances studied.

Results. The HPLC method has been proposed to determine the logP value of opioid antagonists using selected reference pharmacological agents. The method has revealed a linear dependence of the logP of CNS-active pharmacological agents on the logarithm of their retention factor in the chromatographic column, which allowed to determine the logP value of a number of opioid receptor antagonists and a model representative of synthetic opioids in one experiment.

Limitations. The calibration dependence of the lipophilicity value on the logarithm of the retention factor of the studied substances has been obtained using reference logP values of a limited number of reference substances.

Conclusion. When conducting pharmacological studies, using the HPLC method for the definition of logP provides high reproducibility of measurement conditions close to the conditions of a living organism and allows to compare the results obtained. Thus, the correlation of the logP values, found by the HPLC method, has showed a ten times lower lipophilicity of naloxone relative to fentanyl. The largest value of logP, among the studied opioid receptor antagonists used in clinical practice, was found for nalmefene.

Введение. Высокая липофильность синтетических опиоидов определяет их аномально высокую токсичность в сравнении с природными опиатами. Необходимость разработки средств лечения отравлений такими веществами обосновывает задачу экспериментального изучения коэффициентов распределения logP наркотических анальгетиков и их антагонистов в стандартизированных условиях, приближенных к условиям живого организма.

Материал и методы. Липофильность фармакологических средств определяли в соответствии с принципами ГОСТ 32474-2013. «Методы испытаний химической продукции, представляющей опасность для окружающей среды. Определение коэффициента распределения н-октанол/вода методом высокоэффективной жидкостной хроматографии», с применением подобранной калибровочной зависимости величин липофильности от логарифма коэффициента удерживания изучаемых веществ.

Результаты. Предложен метод ВЭЖХ для определения величины logP антагонистов опиоидов с применением подобранных референтных фармакологических средств. Метод показал линейную зависимость logP ЦНС-активных фармакологических средств от логарифма коэффициента их удерживания в хроматографической колонке, что позволило в одном эксперименте определить значение logP ряда антагонистов опиоидных рецепторов и модельного представителя синтетических опиоидов.

Ограничения исследования. Калибровочная зависимость величины липофильности от логарифма коэффициента удерживания изучаемых веществ получена с применением справочных величин logP ограниченного количества референтных веществ.

Заключение. При проведении фармакологических исследований метод ВЭЖХ в определении logP обеспечивает высокую воспроизводимость условий измерения, приближенных к условиям живого организма и позволяет сравнивать получаемые результаты. Так, соотнесение найденных методом ВЭЖХ величин logP показало на порядок меньшую липофильность налоксона относительно фентанила. Наибольшую величину logP, среди изученных антагонистов опиоидных рецепторов, применяемых в клинической практике, продемонстрировал налмефен.

opioid receptor antagonistsnarcotic analgesicssynthetic opioidslipophilicitydistribution coefficientsHPLCfentanylnaloxonenaltrexonenalmefenediprenorphineантагонисты опиоидных рецепторовнаркотические анальгетикисинтетические опиоидылипофильностькоэффициенты распределенияВЭЖХфентанилналоксонналтрексонналмефендипренорфинBecker W.C., Fiellin D.A. When epidemics collide: Coronavirus disease. 2019 (covid-19) and the opioid crisis. Ann. Intern. Med. 2020; 173(1): 59–60. https://doi.org/ 10.7326/M20-1210Becker W.C., Fiellin D.A. When epidemics collide: Coronavirus disease. 2019 (covid-19) and the opioid crisis. Ann.Intern. Med. 2020; 173(1): 59-60. https://doi.org/10.7326/M20-1210Skolnick P. Treatment of overdose in the synthetic opioid era. Pharmacol. Ther.; 2021; https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2021.108019Burns S.M., Cunningham C.W., Mercer S.L. DARK Classics in Chemical Neuroscience: Fentanyl. ACS Chem. Neurosci.: Fentanyl; 2018; 9(10): 2428-37. https://doi.org/10.1021/acschemneuro.8b00174Ujváry I., Christie R., Evans-Brown M., Gallegos A., Jorge R., Morais J., et al. DARK Classics in Chemical Neuroscience: Etonitazene and Related Benzimidazoles. ACS Chem. Neurosci. 2021; 12(7): 1072-92. https://doi.org/10.1021/acschemneuro.1c00037Golovko A.I., Ivanov M.B., Rejnyuk V.L., Ivnickij Yu.Yu., Barinov V.A., Borodavko V.K. Toxicological characteristic of designer drugs from the group of synthetic opioids. Toksikologicheskij vestnik. 2019; 1(154): 3–11. (in Russian)Головко А.И., Иванов М.Б., Рейнюк В.Л., Ивницкий Ю.Ю., Баринов В.А., Бородавко В.К. Токсикологическая характеристика дизайнерских наркотиков из группы синтетических опиоидов. Токсикологический вестник; 2019; 1(154): 3-11Bachmutsky I., Wei X.P., Kish E., Yackle K. Opioids depress breathing through two small brainstem sites. Elife. 2020; 9: e52694. https://doi.org/10.7554Bachmutsky I., Wei X.P., Kish E., Yackle K.Opioids depress breathing through two small brainstem sites. Elife. 2020; 9: e52694. https://doi.org/10.7554Boyer E.W. Management of Opioid Analgesic Overdose. N. Engl. J. Med. 367(2): 146-55. https://doi.org/10.1056/NEJMra1202561Boyer E.W. Management of Opioid Analgesic Overdose. N. Engl. J. Med.; 367(2): 146-55. https://doi.org/10.1056/NEJMra1202561Armenian P., Vo K., Barr-Walker J., Lynch K. Fentanyl, fentanyl analogs and novel synthetic opioids: A comprehensive review. Neuropharmacology. 2018; 134(Pt A): 121-32. https://doi.org/10.1016Volpe D.A., et al. Uniform assessment and ranking of opioid Mu receptor binding constants for selected opioid drugs. Regul. Toxicol. Pharmacol. 2011; 59(3): 385-90. https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2010.12.007Volpe D.A. и др. Uniform assessment and ranking of opioid Mu receptor binding constants for selected opioid drugs. Regul. Toxicol. Pharmacol. 2011; 59(3): 385-90. https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2010.12.007Ujba V.V., Krivorotov D. V., Zabelin M.V., Radilov A.S., Rembovskij V.R., Dulov S.A., et al. Antagonists of opioid receptors. From the present to the future. Medicina ekstremal’nyh situacij. 2018; 20(3): 356–70. (in Russian)Уйба В.В., Криворотов Д.В., Забелин М.В., Радилов А.С., Рембовский В.Р., Дулов С.А. и др. Антагонисты опиоидных рецепторов. От настоящего к будущему. Медицина экстремальных ситуаций; 2018; 20(3): 356-70Waterhouse R.N. Determination of lipophilicity and its use as a predictor of blood-brain barrier penetration of molecular imaging agents. Mol. Imaging Biol. 2003; 5(6): 376-89. https//doi.org/10.1016/j.mibio.2003.09.014Kelly E., Sutcliffe K., Cavallo D., Ramos-Gonzalez N., Alhosan N., Henderson G. The anomalous pharmacology of fentanyl. Br. J. Pharmacol. 2021. https://doi.org/10.1111/bph.15573Suzuki J., El-Haddad S. A review: Fentanyl and non-pharmaceutical fentanyls. Drug Alcohol Depend. 2017; 171: 107-16. https://doi.org/10.1016/j.drugalcdep.2016.11.033Mather L.E. Clinical Pharmacokinetics of Fentanyl and its Newer Derivatives. Clin. Pharmacokinet. 1983; 8(5): 422-46. https://doi.org/10.2165/00003088-198308050-00004Hill R., Santhakumar R., Dewey W., Kelly E., Henderson G. Fentanyl depression of respiration: Comparison with heroin and morphine. Br. J. Pharmacol. 2020; 177(2): 254-66. https://doi.org/10.1111/bph.14860Rogers R.D., Willauer H.D., Griffin S.T., Huddleston J.G. Partitioning of small organic molecules in aqueous biphasic systems. J. Chromatogr. B. Biomed. Sci. Appl. 1998; 711(1-2): 255-63. https://doi.org/10.1016/s0378-4347(97)00661-0Andrés A., Rosés M., Ràfols C., Bosch E., Espinosa S., Segarra V. , et al. Setup and validation of shake-flask procedures for the determination of partition coefficients (logD) from low drug amounts. Eur. J. Pharm. Sci. 2015; 76: 181-91. https://doi.org/10.1016/j.ejps.2015.05.008Andrés A., Rosés M., Ràfols C., Bosch E., Espinosa S., Segarra V. et al. Setup and validation of shake-flask procedures for the determination of partition coefficients (log D) from low drug amounts. Eur. J. Pharm. Sci. 2015; 76: 181-91. https://doi.org/10.1016/j.ejps.2015.05.008Kaufmann J.J., Koski W.W., Benson D.N., Semo N.M. Narcotic and narcotic coefficients antagonist pKa’s and partition coefficients and their significance in clinical practice. Drug Alcohol Depend. 1975; 1(2): 103-14. https//doi.org/10.1016/0376-8716(75)90012-5Janicka M., Sztanke M., Sztanke K. Reversed-phase liquid chromatography with octadecylsilyl, immobilized artificial membrane and cholesterol columns in correlation studies with in silico biological descriptors of newly synthesized antiproliferative and analgesic active compounds. J. Chromatogr. A. 2013; 1318: 92-101. https://doi.org/10.1016/j.chroma.2013.09.060Haymerle A., Fahlman Å., Walzer C. Human exposures to immobilising agents: Results of an online survey. Vet. Rec. 2010; 167(9): 327-32. https://doi.org/10.1136/vr.c4191Database of chemical molecules and their activities against biological assays. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/ (accessed 05.02.2022).