Toxicological ReviewToxicological ReviewТоксикологический вестник0869-7922Federal Scientific Center of Hygiene named after F.F. Erisman64148510.47470/0869-7922-2023-31-1-37-46Original articlesОригинальные статьиCharacterization of a chloroacetanilide derivative in a chronic oral toxicology study in ratsХарактеристика пропизохлора в хроническом пероральном санитарно-токсикологическом исследовании на крысахhttps://orcid.org/0000-0002-8090-1962BeloedovaNatal’ya SergeevnaБелоедоваНаталья Сергеевна
Russian Federation

Кандидат биол. наук, старший научный сотрудник ФБУН «ФНЦГ им. Ф.Ф. Эрисмана» Роспотребнадзора, 141014, Мытищи, Российская Федерация.

e-mail: beloedovans@fferisman.ru

beloedovans@fferisman.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1344-3866SinitskayaTatiana AlekseevnaСиницкаяТатьяна Алексеевна
Russian Federation

Член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, зам. директора Института гигиены, токсикологии пестицидов и химической безопасности пестицидов ФНЦГ им. Ф.Ф. Эрисмана Роспотребнадзора 141014, Мытищи, Российская Федерация.

e-mail: sinitskaiata@fferisman.ru

sinitskaiata@fferisman.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9668-8361PoroshinMikhail AndreevichПорошинМихаил Андреевич
Russian Federation

Врач-ординатор, младший научный сотрудник ФБУН «ФНЦГ им. Ф.Ф. Эрисмана» Роспотребнадзора, 141014, Мытищи, Российская Федерация.

e-mail: poroshinma@fferisman.ru

poroshinma@fferisman.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7319-5337KhamidulinaKhalidya KhizbulayevnaХамидулинаХалидя Хизбулаевна
Russian Federation

Доктор медицинских наук, профессор, директор филиала «Российский регистр потенциально опасных химических и биологических веществ» ФБУН «Федеральный научный центр гигиены им. Ф.Ф. Эрисмана» Роспотребнадзора, 121087, Москва; заведующая кафедрой общей гигиены и медицины труда ФБУН «Федеральный научный центр гигиены им. Ф.Ф. Эрисмана» Роспотребнадзора, 141014, Мытищи, Российская Федерация.

e-mail: director@rpohv.ru

https://orcid.org/0000-0002-0073-1677SafandeevVitaly VasilyevichСафандеевВиталий Васильевич
Russian Federation

Head of the Department of Inhalation Toxicology of the F.F. Erisman Federal Scientific Center of Hygiene of Rospotrebnadzor, 140014, Mytishchi, Russian Federation.

e-mail: visa.doc@mail.ru

Зав. отд. ингаляционной токсикологии ФБУН «ФНЦГ им. Ф.Ф. Эрисмана» Роспотребнадзора, 140014, г. Мытищи, Российская Федерация.

e-mail: visa.doc@mail.ru

visa.doc@mail.ruFederal Budgetary Establishment of Science «F.F. Erisman Federal Scientific Center of Hygiene» of the Federal Service for Surveillance on Consumer Rights Protection and Human Well-beingФБУН «Федеральный научный центр гигиены имени Ф.Ф. Эрисмана» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человекаState Budgetary Educational Institution of Additional Professional Educations «Russian Medical Academy of Post-Graduate Education»ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации23022023311374604112024Copyright ©; 2023, Beloedova N.S., Sinitskaya T.A., Poroshin M.A., Khamidulina K.K., Safandeev V.V.Copyright ©; 2023, Белоедова Н.С., Синицкая Т.А., Порошин М.А., Хамидулина Х.Х., Сафандеев В.В.2023Beloedova N.S., Sinitskaya T.A., Poroshin M.A., Khamidulina K.K., Safandeev V.V.Белоедова Н.С., Синицкая Т.А., Порошин М.А., Хамидулина Х.Х., Сафандеев В.В.https://journals.eco-vector.com/0869-7922/article/view/641485

Introduction. For the treatment of agricultural crops, an original herbicide of selective action was created — propisochlor, a derivative of chloroacetanilide. Its characteristics in an acute toxicological experiment didn’t reveal the features of the pathogenesis of intoxication. The identification of regularities in the manifestation of the toxic properties of propisochlor in various regimens with the oral route of exposure is necessary at the stage of production design. Moreover, it is necessary to substantiate a number of hygienic regulations for safe production and its further application in agriculture, which lies in the plane of solving the leading state tasks aimed at protecting human health and its environment, and meets the requirements of international legislation. A special role in the development of such methods and methods belongs to the sanitary-toxicological study of new xenobiotics and generic molecules, as a result of which threshold and subthreshold doses of pesticide preparations and their active substances are determined.

The aim of this study was to characterize propisochlor in a chronic oral toxicology study in rats. To achieve the goal, it was necessary to solve the following tasks: to study the chronic oral effect of the chloroacetanilide derivative on the rat organism; establish a dose that does not have a visible undesirable effect (NOELch); set the lowest dose at which no adverse effects are observed (LOAELch); calculate the allowable daily intake, or allowable daily exposure (ADD, or ADI, or PDE) for a person.

Material and methods. The object of testing in this work was a herbicide from the class of chloroacetanilide, propisochlor. The test system in the chronic experiment was white male rats, on which the influence of the test compound was evaluated in dynamics after 1, 3, 6 and 12 months according to the state of integral indicators.

Results. The parameters of the oral toxicity of the test compound were determined and the changes in the studied integral indicators were evaluated at various stages of the experiment in a chronic experiment.

Conclusion. Based on the comparative characterization of a new herbicide propisochlor in a chronic oral toxicology study in rats, a non-acting dose (NOEL), the lowest effective dose (LOAEL), and an acceptable daily dose for humans (ADI, or PDE) are justified.

Compliance with ethical standards. the study was approved by the Commission on Bioethics of F.F. Erisman Federal Scientific Center of Hygiene of Rospotrebnadzor, carried out in accordance with the European Convention for the Protection of Vertebrate Animals used for Experimental or other Scientific Purposes (ETS No. 123), Directive of the European Parliament and the Council of the European Union 2010/63/EU of September 22, 2010 on the protection of animals used for scientific purposes.

Author contribution. All co-authors made an equal contribution to the research and preparation of the article for publication.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.

Funding. The study was not sponsored.

Received: June 08, 2022 / Accepted: January 2023 / Published: February 28, 2023

Введение. Для обработки агрокультур был создан оригинальный гербицид избирательного действия – пропизохлор, производное хлорацетанилида. Его характеристика в остром токсикологическом эксперименте не раскрывает особенностей патогенеза интоксикации. Выявление закономерностей проявления токсических свойств пропизохлора в различных режимах при пероральном пути воздействия необходимо еще на стадии проектирования производства. Более того, необходимо обоснование ряда гигиенических регламентов для безопасного производства и дальнейшего его применения в сельском хозяйстве, что лежит в плоскости решения ведущих государственных задач, направленных на защиту здоровья человека и среды его обитания, и соответствует требованиям межнационального законодательства. Особая роль в разработке таких способов и методов принадлежит санитарно-токсикологическому изучению новых ксенобиотиков и молекул-дженериков, в результате которых устанавливают величины пороговых и подпороговых доз пестицидных препаратов и их действующих веществ.

Цель исследования — характеристика пропизохлора в хроническом пероральном санитарно-токсикологическом исследовании на крысах. Для достижения цели необходимо было решить следующие задачи: изучить хроническое пероральное действие пропизохлора на организм крысы; установить дозу, не оказывающую видимого нежелательного эффекта (NOELch); установить самую низкую дозу, при которой не наблюдается неблагоприятное воздействие (LOАELch); рассчитать допустимую суточную дозу (или допустимое ежедневное воздействие) (ДСД, или ADI, или PDE) для человека.

Материал и методы. Объектом испытания в данной работе был выбран гербицид из класса хлорацетанилидов – пропизохлор. Тест-системой в хроническом эксперименте служили белые крысы-самцы, на которых оценивали влияние исследуемого соединения в динамике через 1, 3, 6 и 12 мес по состоянию интегральных показателей.

Результаты. Определены параметры пероральной токсичности исследуемого соединения и оценены изменения изучаемых интегральных показателей на различных этапах эксперимента в хроническом пероральном санитарно-токсикологическом исследовании. 

Ограничение исследования. Исследование ограничено изучением на лабораторных животных (крысы) только пероральной токсичности.

Заключение. На основании сравнительной характеристики пропизохлора в хроническом пероральном санитарно-токсикологическом исследовании на крысах определены недействующая доза (NOEL), самая низкая действующая доза (LOАEL), а также обоснована допустимая суточная доза для человека (ДСД, или ADI, или PDE).

Соблюдение этических стандартов. Исследование одобрено комиссией по биоэтике ФБУН «ФНЦГ им. Ф.Ф. Эрисмана» Роспотребнадзора, проведено в соответствии с Европейской конвенцией о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях (ETS № 123), директивой Европейского парламента и Совета Европейского Союза 2010/63/EC от 22.09.2010 г. о защите животных, использующихся для научных целей.

Участие авторов. Все соавторы внесли равнозначный вклад в исследование и подготовку статьи к публикации.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Поступила в редакцию: 08 июня 2022 / Принята в печать: 2023 / Опубликована: 28 февраля 2023

pesticideschloroacetanilidechronic oral toxicityNOELLOAELADIPDEпестицидыпроизводное хлорацетанилидапропизохлорхроническая пероральная токсичностьNOELLOАELADIPDEThe State Program of the Russian Federation «Environmental Protection» for 2012–2020. Fundamentals of state policy in the field of environmental development of Russia for the period up to 2030. approved by the President of the Russian Federation on April 30, 2012. [Gosudarstvennaya programma Rossijskoj Federacii "Ohrana okruzhayushhej sredy" na 2012–2020 gody. Osnovy gosudarstvennoj politiki v oblasti ekologicheskogo razvitiya Rossii na period do 2030 goda. utv. Prezidentom RF ot 30 aprelya 2012 g. (in Russian)Государственная программа Российской Федерации «Охрана окружающей среды» на 2012–2020 годы. Основы государственной политики в области экологического развития России на период до 2030 года. утв. Президентом РФ от 30 апреля 2012 г.Decree of the President of the Russian Federation of June 6, 2019 No. 254 "On the Strategy for the Development of Healthcare in the Russian Federation for the period up to 2025" [Ukaz Prezidenta RF ot 6 iyunya 2019 g. No. 254 "O Strategii razvitiya zdravooxraneniya v Rossijskoj Federacii na period do 2025 goda"]. (in Russian)Указ Президента РФ от 6 июня 2019 г. № 254 «О Стратегии развития здравоохранения в Российской Федерации на период до 2025 года».Uniform sanitary-epidemiological and hygienic requirements for goods subject to sanitary-epidemiological supervision (control), approved. Decision of the Customs Union Commission dated May 28, 2010, No. 299. Chapter II, Sec. 15: Requirements for pesticides and agrochemicals. [Edinye sanitarno-epidemiologicheskie i gigienicheskie trebovaniya k tovaram, podlezhashhim sanitarno-epidemiologicheskomu nadzoru (kontrolyu), utv. Resheniem Komissii tamozhennogo soyuza ot 28 maya 2010 goda, No. 299. Glava II, razd. 15: Trebovaniya k pesticidam i agroximikatam]. (in Russian)Единые санитарно-эпидемиологические и гигиенические требования к товарам, подлежащим санитарно-эпидемиологическому надзору (контролю), утв. Решением Комиссии таможенного союза от 28 мая 2010 года, № 299. Глава II, разд. 15: Требования к пестицидам и агрохимикатам.National chemicals registers and inventories: benefits and approaches to development. Edited by: Mr Jonathan Krueger, Ms Szilvia Deim, Dr Irina Zastenskaya. World Health Organization, Regional Office for Europe: 2018; 96.Национальные регистры и перечни химических веществ: преимущества и подходы к созданию. под ред. Krueger J., Deim S., Zastenskaya I. Всемирная организация здравоохранения, Европейское региональное бюро: 2018; 96. ISBN 9789289053174Federal Law "On the sanitary and epidemiological well-being of the population" dated March 30, 1999 No. 52-FZ (last edition). Access from the legal system Guarantor. Text: electronic [Federal`ny`j zakon "O sanitarno-e`pidemiologicheskom blagopoluchii naseleniya" ot 30.03.1999 No. 52-FZ (poslednyaya redakciya). Dostup iz sprav.-pravovoj sistemy` Garant]. (in Russian)Федеральный закон «О санитарно-эпидемиологическом благополучии населения» от 30.03.1999 № 52-ФЗ (последняя редакция). Доступ из справ.-правовой системы Гарант. Текст: электронный.Pesticide toxicity. Evaluating safety and risk / Edited by Arlene Blessing, Purdue Pesticide Programs. Purdue university cooperative extension service. PPP-40. 2016. URL: https://www.extension.purdue.edu/extmedia/PPP/PPP-40.pdf (Accessed: 01/31/2022).Порошин М.А., Белоедова Н.С., Сафандеев В.В. Аэрозольная камерная установка по типу «голова-нос» tse systems для экспонирования лабораторных животных в эксперименте по нормированию производного дипиридилия. Медицина труда и экология человека. 2022; 2: 189–205.Poroshin M.A., Beloedova N.S., Safandeev V.V. TSE'S "Head/nose-only" aerosol exposure system for laboratory animals in an experiment on the regulation of a dipyridylium derivative. Medicina Truda I Ekologiya cheloveka. 2022; 2: 189–205. (in Russian)ГОСТ 33216–2014 «Руководство по содержанию и уходу за лабораторными животными. Правила содержания и ухода за лабораторными грызунами и кроликами». Введён в действие в качестве национального стандарта Российской Федерации с 1 июля 2016 г. приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 9 ноября 2015 г. № 1733-ст.GOST 33216–2014 "Guidelines for the maintenance and care of laboratory animals. Rules for the maintenance and care of laboratory rodents and rabbits". It was put into effect as a national standard of the Russian Federation from July 1, 2016 by Order of the Federal Agency for Technical Regulation and Metrology dated November 9, 2015 No. 1733-art. [GOST 33216–2014 "Rukovodstvo po soderzhaniyu i uhodu za laboratornymi zhivotnymi. Pravila soderzhaniya i uhoda za laboratornymi gryzunami i krolikami". Vvedyon v dejstvie v kachestve nacional'nogo standarta Rossijskoj Federacii s 1 iyulya 2016 g. prikazom Federal'nogo agentstva po tekhnicheskomu regulirovaniyu i metrologii ot 9 noyabrya 2015 g. № 1733-st.]. (in Russian)Сафандеев В.В. Лопатина М.В. Влияние ограниченного и неограниченного употребления корма на массу линейных и нелинейных животных. Ветеринария, зоотехния и биотехнология. 2019; 7: 71–5. https://doi.org/10.26155/vet.zoo.bio.201907011Safandeev V.V., Lopatina M.V. Influence of limited and unlimited use of feed on the mass of linear and nonlinear animals. Veterinariya, Zoonekhniyz i Biotekhnologiya. 2019; 7: 71–5. https://doi.org/10.26155/vet.zoo.bio.201907011 (in Russian)Приказ Министерства здравоохранения РФ № 199н «Правила надлежащей лабораторной практики» от 01.04.2016. Доступ из справ.-правовой системы Гарант. Текст: электронный.Order of the Ministry of Health of the Russian Federation No. 199n «Rules of good laboratory practice» dated 04/01/2016. Access from the legal system Guarantor. Text: electronic [Prikaz Ministerstva zdravooxraneniya RF No. 199n «Pravila nadlezhashhej laboratornoj praktiki» ot 01.04.2016. Dostup iz sprav.-pravovoj sistemy` Garant. Tekst: e`lektronny`j]. (in Russian)Directive 2010/63/EU of the european parliament and of the council on the protection of animals used for scientific purposes, of 22 September 2010. URL:Directive 2010/63/EU of the european parliament and of the council on the protection of animals used for scientific purposes, of 22 September 2010. URL: https://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ. do?uri=OJ:L:2010:276:0033:0079:en:PDF (accessed 01/30/2022). Text: electronic.https://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ. do?uri=OJ:L:2010:276:0033:0079:en:PDF (accessed 01/30/2022). Text: electronic.OECD series on principles of Good Laboratory Practice and compliance monitoring, Number 1, ENV/MC/CHEM (98)17. “Principles on Good Laboratory Practice”. URL: https://one.oecd.org/document/ENV/MC/CHEM(98)17/en/pdf (Accessed 30.01.2022). Text: electronic.Speransky S.V. Determination of the summation-threshold index (STP) for various forms of toxicological experiment. Guidelines [Opredelenie summacionno-porogovogo pokazatelya (SPP) pri razlichny`x formax toksikologicheskogo e`ksperimenta. Metodicheskie rekomendacii]. Novosibirsk, 1975. (in Russian)Сперанский С.В. Определение суммационно-порогового показателя (СПП) при различных формах токсикологического эксперимента. Методические рекомендации. Новосибирск; 1975.Prozorovsky V.B. Statistical processing of pharmacological research results. Psychopharmacologiya i biologicheskaya narcologiya. 2007; 7(3–4): 2090–120. (in Russian)Прозоровский В.Б. Статистическая обработка результатов фармакологических исследований. Психофармакология и биологическая наркология. 2007; 7(3–4): 2090–120.Notkin E.L. Statistics in hygienic research. Edited by prof. A.M. Merkov [Statistika v gigienicheskih issledovaniyah. Pod red. prof. A.M. Merkova]. Moscow: Medicine; 1965: 272. (in Russian)Ноткин Е.Л. Статистика в гигиенических исследованиях. Под ред. проф. А.М. Меркова. М.: Медицина: 1965; 272.