Toxicological ReviewToxicological ReviewТоксикологический вестник0869-7922Federal Scientific Center of Hygiene named after F.F. Erisman64149310.47470/0869-7922-2023-31-5-288-296ojuymaOriginal articlesОригинальные статьиStudy of the anticonvulsant activity of the original valproic acid amino ester in various models of convulsive syndromeИзучение противосудорожной активности оригинального аминоэфира вальпроевой кислоты на различных моделях судорожного синдромаhttps://orcid.org/0000-0003-1803-3815MelekhovaAleksandra S.МелеховаАлександра Сергеевна
Russian Federation

https://www.scopus.com/authid/detail.uri?authorId=57140576000

Старший научный сотрудник лаборатории лекарственной токсикологии ФГБУ «Научно-клинический центр токсикологии имени академика С.Н. Голикова» ФМБА России, 192019, г. Санкт-Петербург, Российская Федерация.

e-mail: melehovaalexandra@gmail.com

https://www.scopus.com/authid/detail.uri?authorId=57140576000

melehovaalexandra@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-5895-688XShustovEvgeniy B.ШустовЕвгений Борисович
Russian Federation

https://www.scopus.com/authid/detail.uri?authorId=57224461637

Доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник научного информационно-аналитического отдела ФГБУ «Научно-клинический центр токсикологии имени академика С.Н. Голикова» ФМБА России, 192019, г. Санкт-Петербург, Российская Федерация.

e-mail: shustov-msk@mail.ru

https://www.scopus.com/authid/detail.uri?authorId=57224461637

shustov-msk@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9183-7663ZorinaVeronika N.ЗоринаВероника Николаевна
Russian Federation

Doctor of Biological Science, Leading Researcher of laboratory of applied toxicology and pharmacology of toxicology department of Golikov Research Center of Toxicology, 192019 St. Petersburg, Russian Federation.

e-mail: nilimmun@yandex.ru

https://www.scopus.com/authid/detail.uri?authorId=57075004700

Доктор биологических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории прикладной токсикологии и фармакологии отдела токсикологии ФГБУ «НКЦТ им. С.Н. Голикова» ФМБА России, 192019, г. Санкт-Петербург, Россия.

e-mail: nilimmun@yandex.ru

https://www.scopus.com/authid/detail.uri?authorId=57075004700

nilimmun@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8118-8396BespalovAleksandr Ya.БеспаловАлександр Яковлевич
Russian Federation

https://www.scopus.com/authid/detail.uri?authorId=26663551900

Кандидат химических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории синтеза лекарственных препаратов ФГБУ «Научно-клинический центр токсикологии имени академика С.Н. Голикова» ФМБА России, 192019, г. Санкт-Петербург, Российская Федерация.

e-mail: albesp2011@yandex.ru

https://www.scopus.com/authid/detail.uri?authorId=26663551900

albesp2011@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2996-5151Mel’NikovaMargarita V.МельниковаМаргарита Викторовна
Russian Federation

Научный сотрудник лаборатории лекарственной токсикологии ФГБУ «Научно-клинический центр токсикологии имени академика С.Н. Голикова» ФМБА России, 192019, г. Санкт-Петербург, Российская Федерация. 

e-mail: margarita10108@mail.ru

margarita10108@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9343-4144BelskayaAlisa V.БельскаяАлиса Владимировна
Russian Federation

Научный сотрудник лаборатории лекарственной токсикологии ФГБУ «Научно-клинический центр токсикологии имени академика С.Н. Голикова» ФМБА России, 192019, г. Санкт-Петербург, Российская Федерация.

e-mail: belskayaalisa@gmail.com

belskayaalisa@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-9754-1537BondarenkoAnastasiya A.БондаренкоАнастасия Александровна
Russian Federation

Научный сотрудник лаборатории лекарственной токсикологии ФГБУ «Научно-клинический центр токсикологии имени академика С.Н. Голикова» ФМБА России, 192019, г. Санкт-Петербург, Российская Федерация. 

e-mail: bondarenko-nastua@yandex.ru

bondarenko-nastua@yandex.ruThe Federal State-Financed Institution Golikov Research Clinical Center of Toxicology under the Federal Medical Biological AgencyФГБУ «Научно-клинический центр токсикологии имени академика С.Н. Голикова» Федерального медико-биологического агентства1311202331528829604112024Copyright ©; 2023, Melekhova A.S., Shustov E.B., Zorina V.N., Bespalov A.Y., Mel’Nikova M.V., Belskaya A.V., Bondarenko A.A.Copyright ©; 2023, Мелехова А.С., Шустов Е.Б., Зорина В.Н., Беспалов А.Я., Мельникова М.В., Бельская А.В., Бондаренко А.А.2023Melekhova A.S., Shustov E.B., Zorina V.N., Bespalov A.Y., Mel’Nikova M.V., Belskaya A.V., Bondarenko A.A.Мелехова А.С., Шустов Е.Б., Зорина В.Н., Беспалов А.Я., Мельникова М.В., Бельская А.В., Бондаренко А.А.https://journals.eco-vector.com/0869-7922/article/view/641493

Introduction. Despite a significant number of antidotes (atropine, pyridoxine) and anti-seizure drugs in clinical practice (benzodiazepines, barbiturates, valproates, anesthetics), the development of new antidotes for the relief of refractory seizures and recurrence of convulsive syndrome is actual problem.

The aim of the work was to study the specific pharmacological activity of a new original derivative of valproic acid in an experiment on models of convulsive syndrome with different mechanisms of action.

Material and methods. A comparative study of the effectiveness of the original substance ((1-methylpiperidin-4-yl)-2-propylpentanoate hydrochloride, VAA) was carried out on electroshock, GABA-lytic, catecholamine-dependent seizure models in rats and mice.

Results. A significant decrease in seizure activity was revealed in the group with prophylactic administration of VAA in the dose range of 11, 27 and 65 mg/kg in comparison with the control group received only phenylcarbamate. In an intergroup comparison, a low dose (11 mg/kg) more than others had an effect on the latent period of the onset of phenylcarbamate seizures, an average dose (27 mg/kg) reduced the duration of the seizure period, a high dose (65 mg/kg) affected the severity of convulsions, while the integral indicator (convulsive activity) did not differ between the medium and high dose subgroups. There was no significant decrease in seizure activity in models with the use of corazol, camphor, and the model of maximum electric shock.

Limitations. Testing of new pharmaceutical substances (study of efficacy and safety) should be carried out on laboratory animals before confirmation of efficacy in humans. The quantity of animals was limited by the need to comply with bioethical principles and sufficient number for statistically significant results and amounted 6 individuals in each group.

Conclusion. The release of valproic acid during the metabolism of VAA is slow and its concentration is insufficient to realize the universal anticonvulsant activity of VAA. It is necessary to further study the effect on cognitive functions and neuroprotective properties. Since antidote efficacy superior to atropine has been previously demonstrated, VAA is recommended for development as an antidote for organophosphorus poisoning.

Compliance with ethical standards. The experiment with animals was approved by the bioethical commission of the Golikov Research Center of Toxicology.

Author contributions:Melekhova A.S. — conducting scientific research (experiments on animals), material processing, text writing;Melnikova M.V., Belskaya A.V., Bondarenko A.A. — conducting scientific research (experiments on animals);Bespalov A.Ya. — development and synthesis of vlproic acid amino ester for experiments;Zorina V.N. — material processing, text writing;Shustov E.B. — scientific guidance during research, text editing.All co-authors — approval of the final version of the article, responsibility for the integrity of all parts of the article.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.

Funding. The work was carried out according to the research plan within the framework of a state assignment.

Received: June 22, 2023 / Accepted: October 19, 2023 / Published: October 30, 2023

Введение. Несмотря на значительное количество антидотов (атропин, пиридоксин) и средств купирования судорожного синдрома в клинической практике (бензодиазепины, барбитураты, вальпроаты, анестетики), существует потребность разработки новых антидотов для купирования рефрактерных судорог и рецидивирования судорожного синдрома.

Цель работы — изучение специфической фармакологической активности нового оригинального производного вальпроевой кислоты в эксперименте на моделях судорожного синдрома с различными механизмами действия.

Материал и методы. Сравнительное изучение эффективности оригинального сложного эфира ((1-метилпиперидин-4-ил)-2-пропилпентаноата гидрохлорид, АВК) проводилось на электрошоковой, ГАМК-литической, катехоламин-зависимой моделях судорог у крыс и мышей.

Результаты. В группе с профилактическим введением АВК в диапазоне доз 11, 27 и 65 мг/кг выявлено достоверное снижение судорожной активности по сравнению с контрольной группой, получавшей только фенилкарбамат. При межгрупповом сравнении малая доза (11 мг/кг) в большей мере оказывала влияние на латентный период возникновения фенилкарбаматных судорог, средняя (27 мг/кг) снижала длительность судорожного периода, высокая (65 мг/кг) влияла на выраженность судорог, при этом интегральный показатель (судорожная активность) не различался в подгруппах со средней и высокой дозой. Не выявлено достоверного снижения судорожной активности на моделях с применением коразола, камфоры и модели максимального электрошока.

Ограничения исследования. Тестирование новых фармацевтических субстанций (изучение эффективности и безопасности) должно проводиться на лабораторных животных до подтверждения эффективности на человеке. Количество животных, использованных в исследовании, было ограничено необходимостью соответствия биоэтическим принципам, и составило по 6 особей в каждой группе.

Заключение. Высвобождение вальпроевой кислоты в процессе метаболизма АВК происходит медленно и её концентрации недостаточно для реализации универсальной противосудорожной активности АВК. Необходимо дополнительно изучить влияние на когнитивные функции и нейропротекторные свойства. Поскольку ранее продемонстрирована антидотная эффективность, превосходящая атропин, АВК рекомендован для разработки в качестве антидота при отравлении фосфорорганическими соединениями.

Соблюдение этических стандартов. Работа с животными одобрена биоэтической комиссией ФГБУ «Научно-клинический центр токсикологии имени академика С.Н. Голикова» ФМБА России.

Участие авторов:Мелехова А.С. — проведение научных исследований (эксперименты на животных), обработка материала, написание текста;Мельникова М.В., Бельская А.В., Бондаренко А.А. — проведение научных исследований (эксперименты на животных);Беспалов А.Я. — разработка и синтез аминоэфира вальпроевой кислоты для проведения экспериментов;Зорина В.Н. — обработка материала, написание текста;Шустов Е.Б. — научное руководство при проведении исследований, редактирование.Все соавторы — утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Поступила в редакцию: 22 июня 2023 / Принята к печати: 19 октября 2023 / Опубликована: 30 октября 2023

neurotoxicantsanticonvulsantsvalproatesconvulsive syndromeantidotesнейротоксикантыпротивосудорожные средствавальпроатысудорожный синдромантидотыWu X., Kuruba R., Reddy D.S. Midazolam-Resistant Seizures and Brain Injury after Acute Intoxication of Diisopropylfluorophosphate, an Organophosphate Pesticide and Surrogate for Nerve Agents. J Pharmacol Exp Ther. 2018; 367(2): 302–21. https://doi.org/10.1124/jpet.117.247106Araujo Furtado M., Rossetti F., Chanda S., Yourick D. Exposure to nerveagents: from status epilepticus to neuroinflammation, brain damage, neurogenesis and epilepsy. Neurotoxicology. 2012; 33(6): 1476–90. https://doi.org/10.1016/j.neuro.2012.09.001Phillips H.N., Tormoehlen L. Toxin-Induced Seizures. NeurolClin. 2020; 38(4): 867–79. https://doi.org/10.1016/j.ncl.2020.07.004Alozi M., Rawas-Qalaji M. Treating organophosphates poisoning: management challenges and potential solutions. Crit Rev Toxicol. 2020; 50(9): 764–79. https://doi.org/10.1080/10408444.2020.1837069Myhrer T., Aas P. Choice of approaches in developing novel medical counter measures for nerve agent poisoning. Neurotoxicology. 2014; 44: 27–38. https://doi.org/10.1016/j.neuro.2014.04.011Reddy D.S. Mechanism-based novel antidotes for organophosphate neurotoxicity. Curr Opin Toxicol. 2019; 14: 35–45. https://doi.org/10.1016/j.cotox.2019.08.001Morgan J.E., Wilson S.C., Travis B.J., Bagri K.H., Pagarigan K.T., Belski H.M., et al. Refractory and Super-Refractory Status Epilepticus in Nerve Agent-Poisoned Rats Following Application of Standard Clinical Treatment Guidelines. Front Neurosci. 2021; 15: 732213. https://doi.org/10.3389/fnins.2021.732213Amengual-Gual M., Sánchez Fernández I., Wainwright M.S. Novel drugs and early polypharmacotherapy in status epilepticus. Seizure. 2019; 68: 79–88. https://doi.org/10.1016/j.seizure.2018.08.004Romoli M., Mazzocchetti P., D’Alonzo R., Siliquini S., Rinaldi V.E., Verrotti A., et al. Valproic Acid and Epilepsy: From Molecular Mechanisms to Clinical Evidences. Curr Neuropharmacol. 2019; 17(10): 926–46. https://doi.org/10.2174/1570159X17666181227165722Haines K.M., Matson L.M., Dunn E.N., Ardinger C.E., Stubbs R.L., Bibi D., et al. Comparative efficacy of valnoctamide and sec-butylpropylacetamide (SPD) in terminating nerve agent-induced seizures in pediatric rats. Epilepsia. 2019; 60(2): 315–21. https://doi.org/10.1111/epi.14630Niquet J., Lumley L., Baldwin R., Rossetti F., Suchomelova L., Naylor D., et. al. Rational polytherapy in the treatment of cholinergic seizures. Neurobiol Dis. 2020; 133: 104537. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2019.104537Egorova E.V., Dmitrenko D.V., Usoltseva A.A., Iptyshev A.M., Shnayder N.A., Nasyrova R.F. Modeling of chronic epilepsy in animals through chemical methods. Byulleten` sibirskoj mediciny`. 2019; 18(4): 185–96. https://doi.org/10.20538/1682-0363-2019-4-185-196 (in Russian)Егорова Е.В., Дмитренко Д.В., Усольцева А.А., Иптышев А.М., Шнайдер Н.А., Насырова Р.Ф. Моделирование хронической эпилепсии на животных с помощью химических методов. Бюллетень сибирской медицины. 2019; 18(4): 185–96. https://doi.org/10.20538/1682-0363-2019-4-185-196Lüttjohann A., Fabene P.F., van Luijtelaar G. A revised Racine’s scale for PTZ-induced seizures in rats. Physiol. Behav. 2009; 98 (5): 579–86. https://doi.org/10.1016/j.physbeh.2009.09.005Rubalchenko T.L., Shtrygol S.Y., Georgiyamts V.A. Definition of spectrum of the anticonvulsant activity for the new anticonvulsants – 1,2,3-triazole and 1,3,4-oxadiazole derivates. Nauchny`e vedomosti. Seriya Medicina, farmaciya. 2014; 26(1): 199–203. (in Russian)Рыбальченко Т.Л., Штрыголь С.Ю., Георгиянц В.А. Определение спектра противосудорожного действия новых антиконвульсантов – производных 1,2,3-триазола и 1,3,4-оксадиазола. Научные ведомости. Серия Медицина, фармация. 2014; 26(1): 199–203.Melekhova A.S., Petrov A.N., Bespalov A.Y., Melnikova M.V., Zatsepin E.P.? et al. Experimental pharmacotherapy of convulsive syndrome in the stimulation of severe carbamate poisoning. Rossijskij biomedicinskij zhurnal. 2019; 20(2): 294–306. (in Russian)Мелехова А.С., Петров А.Н., Беспалов А.Я., Мельникова М.В., Зацепин Э.П. и др. Экспериментальная фармакотерапия судорожного синдрома при моделировании тяжёлого отравления карбаматом. Medline.ru. Российский биомедицинский журнал. 2019; 20(2): 294- 306.