Russian Journal of PhysiologyRussian Journal of PhysiologyРоссийский физиологический журнал им. И.М. Сеченова0869-81392658-655XThe Russian Academy of Sciences65157010.31857/S0869813923050096XRFVGCEXPERIMENTAL ARTICLESЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ СТАТЬИInfluence of the Infant Feeding on the Taxonomy of the Gut Microbiome and the Trefoil Factors Level in Children and AdolescentsВлияние вида вскармливания на таксономический состав кишечного микробиома и уровни трефоиловых факторов у детей и подростковShestopalovA. V.ШестопаловА. В.ir.max.kolesnikova@gmail.comKolesnikovaI. M.КолесниковаИ. М.ir.max.kolesnikova@gmail.comSavchukD. V.СавчукД. В.ir.max.kolesnikova@gmail.comTeplyakovaE. D.ТепляковаЕ. Д.ir.max.kolesnikova@gmail.comShinV. A.ШинВ. А.ir.max.kolesnikova@gmail.comGrigoryevaT. V.ГригорьеваТ. В.ir.max.kolesnikova@gmail.comNabokaYu. L.НабокаЮ. Л.ir.max.kolesnikova@gmail.comGaponovA. M.ГапоновА. М.ir.max.kolesnikova@gmail.comRoumiantsevS. A.РумянцевС. А.ir.max.kolesnikova@gmail.comPirogov Russian National Research Medical UniversityРоссийский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. ПироговаCenter for Molecular HealthООО “Центр молекулярного здоровья”Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and ImmunologyНациональный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия РогачеваRostov State Medical UniversityРостовский государственный медицинский университетChildren’s City Hospital № 1 in Rostov-on-DonДетская городская больница № 1Kazan (Volga Region) Federal UniversityКазанский (Приволжский) федеральный университетNegovsky Research Institute of General Reanimatology, Federal Research and Clinical Center of Intensive Care Medicine and RehabilitologyНИИ общей реаниматологии им. В.А. Неговского01052023109565667201022025Copyright ©; 2023, А.В. Шестопалов, И.М. Колесникова, Д.В. Савчук, Е.Д. Теплякова, В.А. Шин, Т.В. Григорьева, Ю.Л. Набока, А.М. Гапонов, С.А. РумянцевCopyright ©; 2023, А.В. Шестопалов, И.М. Колесникова, Д.В. Савчук, Е.Д. Теплякова, В.А. Шин, Т.В. Григорьева, Ю.Л. Набока, А.М. Гапонов, С.А. Румянцев2023А.В. Шестопалов, И.М. Колесникова, Д.В. Савчук, Е.Д. Теплякова, В.А. Шин, Т.В. Григорьева, Ю.Л. Набока, А.М. Гапонов, С.А. РумянцевА.В. Шестопалов, И.М. Колесникова, Д.В. Савчук, Е.Д. Теплякова, В.А. Шин, Т.В. Григорьева, Ю.Л. Набока, А.М. Гапонов, С.А. Румянцевhttps://journals.eco-vector.com/0869-8139/article/view/651570

Changes in the gut microbiome are recognized as an important component of obesity in both adults and children. One factor in the gut microbiome formation is the infant feeding type, which may also have a prolonged effect on the microbial community. Breast milk contributes to the formation of mucosal tolerance to the intestinal microbiota. In turn, trefoil factors (TFF2 and TFF3) are important components of the mucosal barrier. The aim was to study the composition of the gut microbiota and the trefoil factors level in the blood of children and adolescents with obesity, depending on the infant feeding type. The study included 93 non-obese children (Group 1) and 92 obese children (Group 2). Serum TFF2 and TFF3 levels were determined by enzyme immunoassay in each study participant. The taxonomic composition of the fecal microbiome was determined by metagenomic sequencing of the 16S rRNA gene. In general, the taxonomic composition of the gut microbiota in Groups 1 and 2 was similar. However, Group 2 had less by [Prevotella], Epulopiscium and Haemophilus and more by Clostridium and Catenibacterium. Neither obesity nor the infant feeding type of influenced the serum concentration of TFF2 and TFF3. However, the infant feeding has a prolonged effect on the gut microbiota, and in Group 2 this effect was less pronounced. In Group 1, breastfeeding led to the formation of a complete mucosal tolerance to the microbiome, which did not occur with mixed and bottle feeding. In Group 2, most of the “TFFs–gut microbiome” associations were positive, indicating an unfavorable interaction between intestinal wall and microbiome in obese children and adolescents. Thus, infant feeding type seems to be a weak but significant factor in the gut microbiome formation in children and adolescents, which also affects the formation of mucosal tolerance to the intestinal microbiota.

Изменения в кишечном микробиоме признаются важным компонентом развития ожирения как у взрослых, так и у детей. Одним из значимых факторов формирования кишечной микробиоты в период новорожденности является вид вскармливания, который может оказывать и пролонгированный эффект на микробное сообщество. Кроме того, грудное молоко способствует формированию толерантности к микробиоте кишечника мукозального барьера, одним из компонентов которого являются трефоиловые факторы (TFF2 и TFF3). Целью работы стало изучение состава кишечной микробиоты и содержания трефоиловых факторов в крови у детей и подростков с ожирением в зависимости от типа вскармливания на первом году жизни. Обследовано 93 ребенка без ожирения (Группа 1) и 92 с ожирением (Группа 2). Проводилось исследование уровня TFF2 и TFF3 в сыворотке крови, а также определение таксономического состава микробиома кала методом метагеномного секвенирования гена 16S рРНК. В целом состав кишечной микробиоты у Группы 1 и 2 был схож. Однако для Группы 2 была характерна меньшая представленность [Prevotella], Epulopiscium и Haemophilus и большая – Clostridium и Catenibacterium. Ни ожирение, ни вид вскармливания на первом году жизни не оказали влияния на сывороточную концентрацию TFF2 и TFF3. При этом вид вскармливания оказывает пролонгированное влияние на кишечную микробиоту, причем у детей Группы 2 такое влияние было менее выражено. В Группе 1 естественный тип вскармливания на первом году жизни привел к формированию у детей полной толерантности мукозального барьера к микробиому, чего не происходило при смешанном и искусственном вскармливании. В Группе 2 большая часть ассоциаций “TFF–кишечный микробиом” носила положительный характер, что указывает на неблагоприятное взаимодействие кишечной стенки и микробиома. Таким образом, тип вскармливания представляется слабым, но значимым фактором формирования кишечного микробиома у детей и подростков, который также оказывает влияние на становление толерантности мукозального барьера к кишечной флоре.

childrenobesityinfant feedinggut microbiometrefoil factors TFF2 and TFF3детиожирениетип вскармливаниякишечный микробиомтрефоиловые факторы TFF2 и TFF3Lobstein T, Jackson-Leach R, Moodie ML, Hall KD, Gortmaker SL, Swinburn BA, James WPT, Wang Y, McPherson K (2015) Child and adolescent obesity: part of a bigger picture. Lancet (London, England) 385: 2510–2520. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(14)61746-3Singer-Englar T, Barlow G, Mathur R (2019) Obesity, diabetes, and the gut microbiome: an updated review. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 13: 3–15. https://doi.org/10.1080/17474124.2019.1543023Clarke G, Stilling RM, Kennedy PJ, Stanton C, Cryan JF, Dinan TG (2014) Minireview: Gut microbiota: the neglected endocrine organ. Mol Endocrinol 28: 1221–1238. https://doi.org/10.1210/me.2014-1108Шестопалов АВ, Шатова ОП, Комарова ЕФ, Румянцев СА (2020) Особенности метаболического сопряжения в системе “СУПЕРОРГАНИЗМА” (хозяин–микробиота). Крымск журн экспер клин мед 10: 95–103. [Shestopalov AV, Shatova OP, Komarova EF, Rumyantsev SA (2020) Features of metabolic coupling in the “SUPERORGANISM” system (host–microbiota) Krymsk J Exper Klin Med 10: 95–103. (In Russ)]. https://doi.org/10.37279/2224-6444-2020-10-2-95-103Шестопалов АВ, Дворников АС, Борисенко ОВ, Тутельян АВ (2019) Трефоиловые факторы – новые маркеры мукозального барьера желудочно-кишечного тракта. Инфекция и иммунитет 9: 39–46. [Shestopalov AV, Dvornikov AS, Borisenko OV, Tutelyan AV (2019) Trefoil factors – new markers of gastrointestinal mucosal barrier. Infekciya i immunitet 9: 39–46. (In Russ)]. https://doi.org/10.15789/2220-7619-2019-1-39-46Шестопалов АВ, Трофименко ОВ, Шестопалова МА (2012) Уровень трефоиловых пептидов (TFF-1 и TFF-2) у детей с хроническими гастродуоденитами. Фундамент исследов 10: 363–366. [Shestopalov AV, Trofimenko OV, Shestopalova MA (2012) Level trefoil peptides (TFF-1 and TFF-2) in children with chronic gastroduodenitis. Fundament Issledovan 10: 363–366. (In Russ)].Шестопалов АВ, Мирошниченко ЮА, Рымашевский АН (2013) Содержание муцинов (MUC 5 AC, MUC 6) и трефоилового пептида-3 (TFF-3) в эндометрии и цервико-вагинальном секрете у женщин с физиологической беременностью. Фундамент исследов 12: 104–106. [Shestopalov AV, Miroshnichenko YA, Rymashevskiy AN (2013) The concentration of mucin (MUC 5 ac, MUC 6) and trefoil peptide-3 (TFF-3) in the endometrium and cervico-vaginal secretions of women with physiological pregnancy. Fundament Issledovan 12: 104–106. (In Russ)].Шестопалов АВ, Румянцев СА, Шестопалова МА, Сапрыкина ЕА, Шумилов ПВ (2014) Влияние H. pylori на уровень трефоиловых факторов и адипокинов у детей с гастродуоденитами. Педиатрия. Журн им ГН Сперанского 93: 6–10. [Shestopalov AV, Rumyantsev SA, Shestopalova MA, Saprykina EA, Shumilov PV (2014) Effect of H. pylori on the level of trefoil factors and adipokines in children with gastroduodenitis. Pediatriya. Zhurn im GN Speranskogo 93: 6–10. (In Russ)].Ford SL, Lohmann P, Preidis GA, Gordon PS, O’Donnell A, Hagan J, Venkatachalam A, Balderas M, Luna RA, Hair AB (2019) Improved feeding tolerance and growth are linked to increased gut microbial community diversity in very-low-birth-weight infants fed mother’s own milk compared with donor breast milk. Am J Clin Nutr 109: 1088–1097. https://doi.org/10.1093/ajcn/nqz006Le Doare K, Holder B, Bassett A, Pannaraj PS (2018) Mother’s Milk: A Purposeful Contribution to the Development of the Infant Microbiota and Immunity. Front Immunol 9: 361. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.00361Donald K, Petersen C, Turvey SE, Finlay BB, Azad MB (2022) Secretory IgA: Linking microbes, maternal health, and infant health through human milk. Cell Host Microbe 30: 650–659. https://doi.org/10.1016/j.chom.2022.02.005Eshriqui I, Viljakainen HT, Ferreira SRG, Raju SC, Weiderpass E, Figueiredo RAO (2020) Breastfeeding may have a long-term effect on oral microbiota: results from the Fin-HIT cohort. Int Breastfeed J 15: 42. https://doi.org/10.1186/s13006-020-00285-wPeterkova VA, Bezlepkina OB, Bolotova NV, Bogova EA, Vasyukova OV, Girsh YV, Kiyaev AV, Kostrova IB, Malievskiy OA, Mikhailova EG, Okorokov PL, Petryaykina EE, Taranushenko TE, Khramova EB (2021) Clinical guidelines “Obesity in children”. Probl Endocrinol 67: 67–83. https://doi.org/https://doi.org/10.14341/probl12802Chen X, Sun H, Jiang F, Shen Y, Li X, Hu X, Shen X, Wei P (2020) Alteration of the gut microbiota associated with childhood obesity by 16S rRNA gene sequencing. Peer J 8: e8317. https://doi.org/10.7717/peerj.8317Zeng Q, Li D, He Y, Li Y, Yang Z, Zhao X, Liu Y, Wang Y, Sun J, Feng X, Wang F, Chen J, Zheng Y, Yang Y, Sun X, Xu X, Wang D, Kenney T, Jiang Y, Gu H, Li Y, Zhou K, Li S, Dai W (2019) Discrepant gut microbiota markers for the classification of obesity-related metabolic abnormalities. Sci Rep 9: 13424. https://doi.org/10.1038/s41598-019-49462-wГапонов АМ, Волкова НИ, Ганенко ЛА, Набока ЮЛ, Маркелова МИ, Синягина МН, Харченко АМ, Хуснутдинова ДР, Румянцев СА, Тутельян АВ, Макаров ВВ, Юдин СМ, Шестопалов АВ (2021) Особенности микробиома толстой кишки у пациентов с ожирением при его различных фенотипах (оригинальная статья). Журн микробиол, эпидемиол и иммунобиол 98: 44–155. [Gaponov AM, Volkova NI, Ganenko LA, Naboka YL, Markelova MI, Sinyagina MN, Kharchenko AM, Khusnutdinova DR, Rumyantsev SA, Tutelyan AV, Makarov VV, Yudin SM, Shestopalov AV (2021) Features of the colon microbiome in obese patients with its various phenotypes (original article). Zhurn microbiol, epidemiol and immunobiol 98: 44–155. https://doi.org/10.36233/0372-9311-66Heuer F, Stürmer R, Heuer J, Kalinski T, Lemke A, Meyer F, Hoffmann W (2019) Different Forms of TFF2, A Lectin of the Human Gastric Mucus Barrier: In Vitro Binding Studies. Int J Mol Sci 20(23): 5871. https://doi.org/10.3390/ijms20235871Hoffmann W (2015) TFF2, a MUC6-binding lectin stabilizing the gastric mucus barrier and more (Review). Int J Oncol 47: 806–816. https://doi.org/10.3892/ijo.2015.3090Hoffmann W (2020) Trefoil Factor Family (TFF) Peptides and Their Diverse Molecular Functions in Mucus Barrier Protection and More: Changing the Paradigm. Int J Mol Sci 21(12): 4535. https://doi.org/10.3390/ijms21124535Yang Y, Lin Z, Lin Q, Bei W, Guo J (2022) Pathological and therapeutic roles of bioactive peptide trefoil factor 3 in diverse diseases: recent progress and perspective. Cell Death Dis 13: 62. https://doi.org/10.1038/s41419-022-04504-6Roa JB, Tortolero GS, Gonzalez E (2013) Trefoil factor 3 (TFF3) expression is regulated by insulin and glucose. J Heal Sci 3: 1–12. https://doi.org/10.17532/jhsci.2013.26De Giorgio MR, Yoshioka M, Riedl I, Moreault O, Cherizol R-G, Shah AA, Blin N, Richard D, St-Amand J (2013) Trefoil factor family member 2 (Tff2) KO mice are protected from high-fat diet-induced obesity. Obesity (Silver Spring) 21: 1389–1395. https://doi.org/10.1002/oby.20165Paone P, Cani PD (2020) Mucus barrier, mucins and gut microbiota: the expected slimy partners? Gut 69: 2232–2243. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2020-322260Heitkemper MM, Cain KC, Shulman RJ, Burr RL, Ko C, Hollister EB, Callen N, Zia J, Han CJ, Jarrett ME (2018) Stool and urine trefoil factor 3 levels: associations with symptoms, intestinal permeability, and microbial diversity in irritable bowel syndrome. Benef Microbes 9: 345–355. https://doi.org/10.3920/BM2017.0059Kaakoush NO (2015) Insights into the Role of Erysipelotrichaceae in the Human Host. Front Cell Infect Microbiol 5: 84. https://doi.org/10.3389/fcimb.2015.00084Palmas V, Pisanu S, Madau V, Casula E, Deledda A, Cusano R, Uva P, Vascellari S, Loviselli A, Manzin A, Velluzzi F (2021) Gut microbiota markers associated with obesity and overweight in Italian adults. Sci Rep 11: 5532. https://doi.org/10.1038/s41598-021-84928-wScheiman J, Luber JM, Chavkin TA, MacDonald T, Tung A, Pham L-D, Wibowo MC, Wurth RC, Punthambaker S, Tierney BT, Yang Z, Hattab MW, Avila-Pacheco J, Clish CB, Lessard S, Church GM, Kostic AD (2019) Meta-omics analysis of elite athletes identifies a performance-enhancing microbe that functions via lactate metabolism. Nat Med 25: 1104–1109. https://doi.org/10.1038/s41591-019-0485-4Lee H, An J, Kim J, Choi D, Song Y, Lee C-K, Kong H, Kim SB, Kim K (2022) A Novel Bacterium, Butyricimonas virosa, Preventing HFD-Induced Diabetes and Metabolic Disorders in Mice via GLP-1 Receptor. Front Microbiol 13: 858192. https://doi.org/10.3389/fmicb.2022.858192Conway de Macario E, Macario AJL (2009) Methanogenic archaea in health and disease: a novel paradigm of microbial pathogenesis. Int J Med Microbiol 299: 99–108. https://doi.org/10.1016/j.ijmm.2008.06.011Yuan X, Zhang Y, Lin X, Yang X, Chen R (2023) Association of gut microbiota and glucose metabolism in children with disparate degrees of adiposity. Pediatr Obes 18(4): e13009. https://doi.org/10.1111/ijpo.13009Waters JL, Ley RE (2019) The human gut bacteria Christensenellaceae are widespread, heritable, and associated with health. BMC Biol 17: 83. https://doi.org/10.1186/s12915-019-0699-4Tavella T, Rampelli S, Guidarelli G, Bazzocchi A, Gasperini C, Pujos-Guillot E, Comte B, Barone M, Biagi E, Candela M, Nicoletti C, Kadi F, Battista G, Salvioli S, O’Toole PW, Franceschi C, Brigidi P, Turroni S, Santoro A (2021) Elevated gut microbiome abundance of Christensenellaceae, Porphyromonadaceae and Rikenellaceae is associated with reduced visceral adipose tissue and healthier metabolic profile in Italian elderly. Gut Microbes 13: 1–19. https://doi.org/10.1080/19490976.2021.1880221Xu Y, Wang N, Tan HY, Li S, Zhang C, Feng Y (2020) Function of Akkermansia muciniphila in Obesity: Interactions With Lipid Metabolism, Immune Response and Gut Systems. Front Microbiol 11: 1–12. https://doi.org/10.3389/fmicb.2020.00219Yan J, Liu L, Zhu Y, Huang G, Wang PP (2014) The association between breastfeeding and childhood obesity: a meta-analysis. BMC Public Health 14: 1267. https://doi.org/10.1186/1471-2458-14-1267Verduci E, Giannì ML, Vizzari G, Vizzuso S, Cerasani J, Mosca F, Zuccotti GV (2021) The Triad Mother-Breast Milk-Infant as Predictor of Future Health: A Narrative Review. Nutrients 13(2): 486. https://doi.org/10.3390/nu13020486Lv Y, Qin X, Jia H, Chen S, Sun W, Wang X (2019) The association between gut microbiota composition and BMI in Chinese male college students, as analysed by next-generation sequencing. Br J Nutr 122: 986–995. https://doi.org/10.1017/S0007114519001909Hiippala K, Kainulainen V, Kalliomäki M, Arkkila P, Satokari R (2016) Mucosal Prevalence and Interactions with the Epithelium Indicate Commensalism of Sutterella spp. Front Microbiol 7: 1706. https://doi.org/10.3389/fmicb.2016.01706Wang C, Zhang H, Liu H, Zhang H, Bao Y, Di J, Hu C (2020) The genus Sutterella is a potential contributor to glucose metabolism improvement after Roux-en-Y gastric bypass surgery in T2D. Diabetes Res Clin Pract 162: 108116. https://doi.org/10.1016/j.diabres.2020.108116Chatterton DEW, Nguyen DN, Bering SB, Sangild PT (2013) Anti-inflammatory mechanisms of bioactive milk proteins in the intestine of newborns. Int J Biochem Cell Biol 45: 1730–1747. https://doi.org/10.1016/j.biocel.2013.04.028Hiippala K, Barreto G, Burrello C, Diaz-Basabe A, Suutarinen M, Kainulainen V, Bowers JR, Lemmer D, Engelthaler DM, Eklund KK, Facciotti F, Satokari R (2020) Novel Odoribacter splanchnicus Strain and Its Outer Membrane Vesicles Exert Immunoregulatory Effects in vitro. Front Microbiol 11: 575455. https://doi.org/10.3389/fmicb.2020.575455Hoffmann W (2021) Trefoil Factor Family (TFF) Peptides and Their Links to Inflammation: A Re-evaluation and New Medical Perspectives. Int J Mol Sci 22(9): 4909. https://doi.org/10.3390/ijms22094909Lima SF, Gogokhia L, Viladomiu M, Chou L, Putzel G, Jin W-B, Pires S, Guo C-J, Gerardin Y, Crawford CV, Jacob V, Scherl E, Brown S-E, Hambor J, Longman RS (2022) Transferable Immunoglobulin A-Coated Odoribacter splanchnicus in Responders to Fecal Microbiota Transplantation for Ulcerative Colitis Limits Colonic Inflammation. Gastroenterology 162: 166–178. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2021.09.061Pereira FC, Wasmund K, Cobankovic I, Jehmlich N, Herbold CW, Lee KS, Sziranyi B, Vesely C, Decker T, Stocker R, Warth B, von Bergen M, Wagner M, Berry D (2020) Rational design of a microbial consortium of mucosal sugar utilizers reduces Clostridiodes difficile colonization. Nat Commun 11: 5104. https://doi.org/10.1038/s41467-020-18928-1Налетов АВ, Пушкарук ВВ (2022) Состояние кишечной микробиоты у детей с ожирением. Child Med North-West 10: 70–74. [Nalyotov AV, Pushkaruk VV (2022) The state of the intestinal microbiota in obese children. Child Med North-West 10: 70–74. (In Russ)].Dong TS, Luu K, Lagishetty V, Sedighian F, Woo S-L, Dreskin BW, Katzka W, Chang C, Zhou Y, Arias-Jayo N, Yang J, Ahdoot A, Li Z, Pisegna JR, Jacobs JP (2020) A High Protein Calorie Restriction Diet Alters the Gut Microbiome in Obesity. Nutrients 12(10): 3221. https://doi.org/10.3390/nu12103221