Применение моноклональных человеческих антител к RANKL в терапии аневризмальных костных кист

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

Аневризмальная костная киста (АКК) — это редкое местно-деструктивное доброкачественное новообразование с преимущественной локализацией в костях. Однако, согласно данным мировой литературы, существуют единичные случаи поражения мягких тканей [1]. Статистически, по наблюдениям различных авторов, АКК составляют от 1 до 6% первичных костных опухолей, при этом 80% случаев данных поражений приходится на второе десятилетие жизни, а ретроспективные исследования демонстрируют небольшое превалирование частоты случаев АКК в женской популяции [2, 3].

Патологический очаг может располагаться в любой кости скелета, преимущественно локализуется в метафизах длинных костей — 67–70%, вертебральная локализация АКК регистрируется в 8–30%, кости таза поражаются в 9–10% случаев [2, 3]. Впервые аневризмальная костная киста была описана в 1942 году докторами Н.L. Jaffe и L. Liechtenstein, которые зафиксировали клиническое наблюдение за 19 пациентами с предположительно солитарными костными кистами, обнаружив в двух случаях «нетипичную, содержащую кровь кисту большого размера» [4]. Однако впоследствии термин «аневризмальная костная киста» оказался неточен, так как при данной патологии повреждения не являются ни аневризмальными, ни истинно кистозными, поскольку при гистологическом исследовании не выявляется эндотелиальной выстилки. Патологический очаг представляет собой полость, заполненную кровью в жидком и коагулированном состоянии, разделённую фиброзными перегородками (септами) из незрелой трабекулярной костной или остеоидной ткани без эндотелия. Строма состоит из фибробластов, веретенообразных клеток, многоядерных гигантских клеток [5, 6].

В настоящее время вопрос оптимального лечения АКК остаётся открытым. Существует множество способов лечения (хирургическое, склеротерапия, лучевая терапия, селективная эмболизация артерий и прочие), каждый из которых имеет свои показания, преимущества и недостатки. Несмотря на доброкачественный характер процесса, локальная агрессивность АКК, высокая частота рецидивов (до 19%) потребовали дальнейшего изучения патологического процесса, введения новых методов лечения. Исследования ключевых патогенетических основ процесса подразумевают внедрение таргетной терапии АКК [7]. Применение моноклональных человеческих антител к RANKL (receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand) в терапии аневризмальных костных кист является перспективным методом, требующим дальнейшего изучения.

Цель настоящего обзора заключалась в обобщении и систематизации литературных данных в отношении патогенетического лечения аневризмальных костных кист различной локализации с применением моноклональных человеческих антител к RANKL (деносумаба).

МЕТОДОЛОГИЯ ПОИСКА ИСТОЧНИКОВ

Поиск литературных источников был выполнен в базах данных Google Scholar, PubMed, Medline, eLibrary, Cochrane с использованием ключевых слов «аневризмальная костная киста», «деносумаб», «anti-RANKL therapy», «aneurysmal bone cysts», «denosumab», «bone cysts».

Ретроспективно были рассмотрены источники на английском и русском языках (полнотекстовые статьи и рефераты статей), содержащие информацию об эпидемиологии, клиническом течении и патогенезе АКК. Центральным звеном исследования являлись работы, посвящённые таргетному лечению АКК. Критерии включения в исследование: пациенты с диагнозом АКК, проспективные и ретроспективные наблюдения за пациентами с АКК, в терапии которых применялся деносумаб в качестве адъювантного либо основного лечения. Для каждого из рассмотренных исследований ретроспективно изучались следующие данные: авторы, год публикации, структура выборки исследования, клиническая эффективность, дозировка деносумаба, длительность наблюдения, исходы и побочные явления.

ОБСУЖДЕНИЕ

Классификация и стадийность аневризмальных костных кист

Выделяют два типа АКК: первичные (de novo), которые составляют две трети всех случаев (70%), и вторичные, составляющие почти треть случаев (30%), чаще всего связанные с широким спектром костных нарушений, таких как гигантоклеточная опухоль (ГКО), остеобластома, хондробластома, остеосаркома низкой степени злокачественности, хондромиксоидная фиброма, неоссифицирующаяся фиброма и фиброзная дисплазия [8, 9].

Течение АКК характеризуется стадийностью процесса, чётко прослеживаются три фазы заболевания: остеолиз, отграничение и восстановление [10]. В соответствии с системой стадирования доброкачественных новообразований опорно-двигательного аппарата по Enneking [11] выделяют:

• стадию 1 (латентную (неактивную)): АКК обычно обнаруживается случайно и протекает бессимптомно;
• стадию 2 (активную): характеризуется обширным поражением кости, её локальным вздутием и истончением кортикального слоя, у пациентов отмечается умеренный болевой синдром;
• стадию 3 (агрессивную): характеризуется высоким потенциалом к распространению, выраженным деструктивным процессом в зоне патологического очага с тенденцией к экзофитному росту, что иногда ошибочно интерпретируется как злокачественный опухолевый процесс. У пациентов наблюдается выраженный болевой синдром.

Также существует классификация Capanna с соавт. [12, 13], в которой выделяют пять морфологических типов аневризмальной костной кисты:

• тип 1: центрально расположенный патологический очаг в метафизарной части кости;
• тип 2: поражение целого сегмента кости со вздутием кости и истончением кортикальной пластинки;
• тип 3: эксцентрическое метафизарное поражение с отсутствием или минимальным поражением (вздутие и истончение) кортикальной пластинки;
• тип 4: субпериостальная реакция с отсутствием или минимальным разрушением кортикальной пластинки;
• тип 5: периостальная диспозиция вследствие разрушения кортикального слоя и расширения внутри губчатого вещества кости.

Патогенез аневризмальной костной кисты

Первоначально считалось, что АКК возникает вследствие сосудистой мальформации с последующим повышением венозного давления, что приводило к усилению внутрикостного давления и экстравазации клеточного и плазменного содержимого в кистозные полости внутри кости. В конечном итоге в полостях прогрессировал литический процесс, что приводило к локальному вздутию кости [6, 14].

В настоящее время активно изучается неопластическая природа аневризмальной костной кисты, доказанная ещё в 1999 году в работе Panoutsakopoulos с соавт. В ходе исследования была показана хромосомная транслокация t (16;17)(q22;p13) как цитогенетическая аномалия при первичной аневризмальной костной кисте с участием гена USP6, расположенного на хромосоме 17p13 [15, 16].

Впоследствии было выявлено, что данная транслокация перемещает промотор гена CDH11, обильно экспрессируемого в костях, в область перед геном USP6 (TRE2, TRE17) [17]. В последние годы выявлено множество различных транслокаций при аневризмальной костной кисте, причём все они были связаны с активацией гена USP6 в локусе 17p13 [18].

Специфические транслокации при аневризмальной костной кисте представлены в табл. 1 [16].

 

Таблица 1. Специфические генные транслокации при аневризмальной костной кисте

Table 1. Specific gene translocations in aneurysmal bone cysts

Транслокация	Вовлечённый ген
t(16;17)(q22;p13)	CDH11-USP6 (TRE2)
t(1;17)(р34.1е34.3;p13)	TRAP150-USP6
t(3;17)(q21;p13)	ZNF9-USP6
t(9;17)(q22;p13)	OMD-USP6
t(17;17)(q12;p13)	COL1A1-USP6

 

Таким образом, патогенез большинства первичных аневризмальных костных кист включает в себя усиление экспрессии гена USP6 при помощи более активного промотора [19]. Продукт гена USP6 ответственен за ремоделирование актина [20], а также индуцирует экспрессию матриксных металлопротеаз [14], запускает сигнализацию костного морфогенетического белка (bone morphogenic protein, BMP) и при этом ингибирует дифференцировку преостеобластов. TRE17 индуцирует транскрипцию MMP- 9 путём активации NF-κB (ядерного фактора «каппа-би») [21].

Патогенетической основой АКК является нарушение системы RANK/RANKL/OPG (система рецептора активатора ядерного транскрипционного фактора каппа B (RANK), его лиганда — RANKL и остеопротегерина), которая участвует в развитии ряда патологических процессов, связанных с моделированием костной ткани, а также онкологическими процессами [22]. Лиганд-рецепторная система RANK/RANKL/OPG — ключевое звено гомеостаза костной ткани, непосредственно регулирующее дифференцировку остеокластов и остеолиз [23].

С молекулярной точки зрения АКК включают остеокластоподобные многоядерные гигантские клетки, экспрессирующие высокие RANK, и неопластические стромальные клетки, экспрессирующие высокие уровни лиганда RANK (RANKL). Взаимодействие RANK–RANKL активирует сигнальный каскад, который способствует аномально повышенной резорбции костной ткани, остеолизу и деструкции [14].

Таким образом, можно говорить о дисбалансе регуляторной системы функционирования остеокластов RANK–RANKL–OPG, при которой повышаются взаимодействия RANK–RANKL, при низком уровне OPG, в норме выступающем ингибитором дифференцировки и созревания остео-кластов [24, 25]. OPG создаёт так называемую «ловушку» для RANKL, в результате чего он не соединяется со своим рецептором, то есть не происходит взаимодействие RANK–RANKL.

Деносумаб, подобно OPG, оказывает антирезорбтивное действие благодаря снижению дифференцировки, активности и жизнеспособности остеокластов, связывая RANKL и предотвращая его взаимодействие с рецептором RANK [24]. О деносумабе как антирезорбтивном препарате, обладающем дозозависимым эффектом, стало известно в 2004 году, когда были опубликованы первые результаты его применения у женщин с остеопорозом в постменопаузальном периоде [25]. Далее серия исследований показала эффективность деносумаба в терапии гигантоклеточной опухоли [26–32]. В 2013 году деносумаб был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов FDA (Food and Drug Administration) в качестве лечения неоперабельных гигантоклеточных опухолей. Учитывая гистопатологическое сходство между ГКО и АКК, описаны случаи применения деносумаба в терапии off-label при АКК сложной локализации, агрессивного, рецидивирующего течения [33–49].

Анализ серии случаев использования деносумаба в качестве основной и адъювантной терапии аневризмальной костной кисты

Все серии случаев зафиксированы в табл. 2. С 2012 по июль 2023 года описано и опубликовано 18 статей, посвящённых терапии АКК с применением моноклональных человеческих антител к RANKL (деносумаба) [33–48]. Суммарно данная терапия применялась при лечении 51 пациента, среди которых было 56,9% (n=29) лиц мужского пола и 43,1% (n=22) — женского. В отношении локализации патологического очага были получены следующие данные:

• позвоночник — 58,8% (n=30) случаев;
• кости таза — 15,7% (n=8);
• лучевая кость — 3,9% (n=2);
• бедренная кость — 3,9% (n=2);
• плечевая кость — 3,9% (n=2);
• локтевая кость — 1,9% (n=1);
• малоберцовая кость — 1,9% (n=1);
• большеберцовая кость — 1,9% (n=1);
• таранная кость — 1,9% (n=1);
• седьмой рёберно-позвоночный сустав — 1,9 % (n=1);
• кости черепа — 3,9% (n=2).

 

Таблица 2. Все серии случаев использования деносумаба в терапии аневризмальной костной кисты

Table 2. All case series of denosumab in the treatment of aneurysmal bone cyst

Год	Авторы	N	Локализация, n	Предшествующее лечение	Дополнительная терапия	Длительность наблюдения, мес	Осложнения, n
2013	Lange T. с соавт. [33]	2	Позвоночник (2)	Хирургическое	Ca, витамин D	2–4 (с начала терапии)	Гипокальциемия
2014	Pauli C. с соавт. [34]	1	Лучевая кость	Хирургическое, деносумаб	–	19 (с начала терапии)	Рецидив
2014	Pelle D.W. с соавт. [35]	1	Крестец	Хирургическое (пункция)	–	12 (с начала терапии)	–
2015	Skubitz K.M. с соавт. [36]	1	Крестец	Хирургическое (пункция)	Ca, витамин D	12 (с начала терапии)	–
2016	Dubory A. с соавт. [37]	1	Позвоночник	Хирургическое (в том числе САЭ)	Ca, витамин D	12 (с начала терапии)	Неврологические
2016	Ghermandi R. с соавт. [38]	2	Позвоночник	САЭ	–	33–35 (с постановки диагноза)	–
2017	Ntalos D с соавт. [39]	1	Позвоночник	Хирургическое (в том числе САЭ), деносумаб	–	15 (после терапии)	Рецидив
2018	Asi K.W. с соавт. [40]	1	Череп	Хирургическое	–	18 (с начала терапии)	–
2018	Fontenot P.B. с соавт. [41]	1	Малоберцовая кость	Хирургическое	Ca, витамин D	36 (после терапии)	–
2018	Kurucu N. с соавт. [42]	9	Позвоночник (3), кости таза (4), нижняя челюсть (1), плечевая кость (1)	Хирургическое, медикаментозное	Ca, витамин D	24–33 (с начала терапии) и 10–24 (после терапии)	Эндокринологические (2), гиперкальциемия (2), рецидив (3), повышение дезоксипиридинолина в моче (2), ЖКТ (1), миалгии (1)
2018	Patel R.S. с соавт. [43]	1	Позвоночник	Консервативное	Ca, витамин D	12 (после терапии)	–
2018	Palmerini E. с соавт. [44]	9	Позвоночник (3), кости таза (3), локтевая кость (1), большеберцовая кость (1), плечевая кость (1)	Хирургическое	Ca, витамин D	3–55 (после терапии)	ЖКТ (1)
2019	Kulkarni A.G. с соавт. [45]	1	Позвоночник	Хирургическое	–	24 (после терапии)	–
2019	Raux S. с соавт. [46]	5	Позвоночник (4), бедренная кость (1)	Хирургическое, деносумаб	Ca, витамин D	0–28 (после терапии)	Гипокальциемия (1), гиперкальциемия (2), эндокринологические (1), рецидив (1)
2019	Dürr H.R. с соавт. [47]	6	Крестец (2), лучевая кость (1), бедренная кость (1), таранная кость (1), кости таза (1)	Хирургическое	Ca, витамин D	12–36 (после терапии)	Гиперкальциемия (1), рецидив (2), рецидив глиомы (1)
2019	Upfill-Brown A с соавт. [48]	1	Кости таза	Хирургическое	Ca, витамин D	13 (после терапии)	Гипокальциемия, гипофосфатемия, гиперкальциемия
2021	Del Sindaco G. с соавт. [49]	1	Позвоночник	–	Петлевые диуретики, золедроновая кислота, блокаторы кальциевых каналов	46 (с начала терапии)	Гиперкальциемия, гипертонический криз, вальгусная деформация нижних конечностей, ЖКТ
2023	Vanderniet J.A. с соавт. [50]	7	Позвоночник	Хирургическое, склеротерапия, САЭ	Ca, витамин D, золедроновая кислота, ризедронат натрия	Значения варьируют: в среднем 38,4 с начала терапии, 17,6 после терапии	Бессимптомная гипокальциемия (5), рецидивирующая гипокальциемия (2), гиперкальциемия (3)

Примечание. N — количество наблюдений, Ca — кальций, САЭ — селективная артериальная эмболизация, ЖКТ — желудочно-кишечный тракт.

Note. N — number of observations, Ca — calcium, САЭ — selective arterial embolization, ЖКТ — gastrointestinal tract.

 

Более 80% пациентов, получающих терапию деносумабом, составляли дети в возрасте от 0 до 19 лет. При этом, согласно табл. 3, превалировали пациенты возрастной группы 10–19 лет (58,8%), что уже является общепризнанным эпидемиологическим фактом в отношении АКК.

 

Таблица 3. Распределение пациентов по возрасту

Table 3. Age distribution of patients

Возрастной диапазон, лет	Количество пациентов	Процентное соотношение с группой
0–9	11	21,5
10–19	30	58,8
20–29	4	7,8
30–39	3	5,8
40–49	2	3,9
Всего	51	100

 

Многие пациенты имели длительный анамнез заболевания, предшествующее лечение включало как однократное хирургическое вмешательство, так и серию повторных операций, с периодическим рецидивированием процесса. Среди используемого лечения были описаны следующие тактики, предшествующие терапии деносумабом: гемиламинэктомия, ламинэктомия, вертебрэктомия, кюретаж и пластика дефекта, кюретаж и обработка фенолом, кюретаж и заполнение гелем, инъекции полидоканола 3%, метилпреднизолона и кальцитонина, введение интерферона альфа, краевая резекция опухоли с пластикой дефекта, транспедикулярная фиксация позвоночного столба, радикальная резекция, селективная артериальная эмболизация (САЭ), частичная эндоскопическая резекция опухоли, химиотерапия (адриамицином, ифосфамидом).

Выбор данного консервативного метода лечения обосновывался авторами различными причинами: сложной локализацией патологического очага, неоправданным травматизмом хирургического лечения, рецидивированием после применения кюретажа, костной пластики, инъекции полидоканола и эмболизации, агрессивным течением АКК, невозможностью проведения САЭ.

В публикациях наблюдалось несколько схем дозирования препарата. В отношении детей с массой тела более 38 кг применялась взрослая схема — ежемесячная подкожная инъекция 120 мг деносумаба, также некоторые авторы в первый месяц использовали интенсивную терапию — вводили так называемые «нагрузочные дозы» препарата в 1, 8, 15, 29-й дни. Длительность терапии варьировала от 3 до 57 месяцев, количество инъекций препарата — от 3 до 61.

Для детей с массой тела менее 38 кг использовали иные схемы лечения. Так, например, D.W. Pelle с соавт. [35] при лечении пятилетнего пациента с обширной АКК сакрального отдела позвоночника с полной облитерацией спинномозгового канала от L4 до S3 и тяжёлой неврологической симптоматикой начинали с дозы 1,2 мг/кг, увеличивая еженедельно в течение месяца дозировку до конечной дозы 1,6 мг/кг. Далее, после месяца терапии, вводили 1,6 мг/кг один раз в месяц в течение 12 месяцев (15 доз).

T. Lange с соавт. [33], которым принадлежит первая работа по применению деносумаба в терапии АКК, использовали следующие схемы: 70 мг/м² один раз в месяц в течение 4 месяцев (4 дозы) и 70 мг/м² один раз в неделю в течение 4 недель, далее — ежемесячно (7 доз). N. Kurucu с соавт. [42] и S. Raux с соавт. [46] также исходили из данного расчёта дозировки, но применяли большее количество инъекций (9–17 доз) на более обширной группе пациентов.

D. Ntalos с соавт. [39] при лечении пациентки 35 лет с АКК С5 позвонка придерживались тактики применения деносумаба в качестве адъювантной терапии в сочетании с САЭ: первый курс — 60 мг один раз в месяц в течение 12 месяцев, второй курс — 60 мг в месяц в течение 17 месяцев.

H.R. Dürr с соавт. [47] придерживались двух протоколов, а также тактики постепенного снижения и отмены деносумаба. Взрослый протокол: 120 мг в 1, 8, 15 и 29-й дни, один раз в месяц в течение 12 месяцев. Детский протокол: 60 мг каждые 4 недели с двумя дополнительными дозами в 8-й и 15-й дни. При снижении дозировки вводили по 120 мг каждые 2 месяца в течение 6 месяцев и по 120 мг каждые 3 месяца в течение ещё 6 месяцев.

В одной из последних публикаций J.A. Vanderniet с соавт. [50] пациенты получали деносумаб в дозе 70 мг/м² (или 120 мг, если масса тела >50 кг) еженедельно в течение 3 недель, затем один раз в месяц начиная с 29-го дня терапии, при этом дозировка корректировалась в зависимости от возникающих осложнений у пациентов в виде гипер- и гипокальциемии.

Ретроспективный обзор 4 пациентов, получавших деносумаб, с использованием стандартизированного протокола для CGCG в третичном педиатрическом отделении: деносумаб в дозе 70 мг/м² назначался 4 раза в неделю с последующим назначением 2 доз золедроната по 0,025 мг/кг с целью предотвращения рикошетной гиперкальциемии.

Дополнительная терапия в виде Ca, витамина D назначалась 86,3% пациентов (n=44) в 12 из перечисленных публикаций. Дозировка варьировала от 500 до 1000 мг кальция, от 400 до 1000 ЕД витамина D. Всем пациентам осуществлялся контроль биохимических показателей крови, в частности, авторы наблюдали за кальциевым обменом, включающим кроме уровня Са в крови (общий, ионизированный) уровень кальцитонина, паратиреоидного гормона (ПТГ) и витамина D₃, контроль уровня дезоксипиридинолина в моче.

Длительность наблюдения после окончания терапии деносумабом варьировала в широких пределах, где минимальное время наблюдения составило 4 месяца, а максимальное — 42 месяца.

В публикациях описаны следующие осложнения:

• гипокальциемия разной степени тяжести — 15,6% (n=8) [33, 46, 51];
• гиперкальциемия после отмены препарата — 17,6% (n=9) [42, 46–48, 51];
• рецидив — 20,9% (n=9) [34, 39, 42, 46, 47];
• стойкий неврологический дефицит C7 и T1 [37];
• повышение ПТГ — 7,8% (n=4) [39, 50];
• снижение ПТГ — 4,6% (n=2) [42];
• снижение P — 2,3% (n=1) [48];
• снижение D₃ — 4,6% (n=2) [39, 46, 50, 51];
• повышение дезоксипиридинолина в моче — 2,3% (n=1) [42];
• желудочно-кишечные симптомы (без уточнения) — 3,9% (n=2) [47, 50];
• лёгкая мышечная боль — 2,3% (n=1) [47];
• усталость — 2,3% (n=1) [47];
• однократная рвота — 2,3% (n=1) [47];
• рецидив+образование глиомы — 2,3% (n=1) [47].

Во всех случаях рецидивов терапия деносумабом была продолжена с получением хороших результатов. Ни одно из осложнений не закончилось фатально. Авторы подчёркивают тяжесть осложнения в виде гиперкальциемии после терапии в среднем через 4–5 месяцев после лечения [42, 46–48, 51]. В литературе данное осложнение расценивается как «эффект рикошета», при котором отмена деносумаба запускает скачок активности остеокластов. Во всех случаях гиперкальциемии пациенты нуждались в госпитализации, и эти случаи были успешно купированы с применением бисфосфонатов.

Описанные в литературе осложнения в виде остеонекроза верхней челюсти, патологических переломов, замедления роста зубов, остеолизиса у данных пациентов не выявлены (табл. 2) [7].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Несмотря на биологическую доброкачественность, АКК имеют тенденцию к агрессивному течению, вызывая локальное разрушение кости и деструкцию близлежащих мягких тканей. Некоторые авторы относят АКК к остеокластным дисплазиям (osteoclast bone dysplasias), включая в эту группу заболевания, в основе патогенеза которых лежит нарушение функции остеокластов. К остеокластической патологии относят гигантоклеточную опухоль, херувизм и фиброзную дисплазию.

С 2013 года FDA одобрило применение деносумаба при лечении ГКО. Принимая во внимание морфологическое сходство между ГКО и АКК, некоторые врачи логически пришли к выводу о целесообразности применения деносумаба off-label в терапии АКК в исключительных случаях. В настоящее время существует ограниченное число исследований, посвящённых изучению роли деносумаба в ведении пациентов с АКК. С 2013 по июль 2023 года опубликовано 18 статей по данной тематике и описан 51 пациент. Анализируя источники, можно отметить, что в целом применение деносумаба имеет терапевтические преимущества с точки зрения клинических (купирование симптомов) и рентгенологических (уменьшение размеров опухоли и оссификация патологического очага) результатов у пациентов с АКК. Особенно актуален вопрос применения деносумаба при лечении пациентов с АКК сложной анатомической локализации, а также в случаях агрессивного рецидивирующего течения патологического процесса.

Проведение крупномасштабных рандомизированных контролируемых исследований направлено на то, чтобы сделать чёткие выводы об эффективности и безопасности деносумаба при ведении избранной когорты пациентов с АКК.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией). Наибольший вклад распределён следующим образом: Н.В. Абдиба — концепция и дизайн научной работы, сбор информации, обработка материала, написание базового текста, этапное и заключительное редактирование; А.П. Поздеев — концепция и дизайн научной работы, этапное и заключительное редактирование; Н.Г. Чигвария — концепция и дизайн научной работы, этапное и заключительное редактирование; Б.Х. Долгиев — этапное и заключительное редактирование.

Источник финансирования. Не указан.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

ADDITIONAL INFO

Author’s contribution. Thereby, all authors made a substantial contribution to the conception of the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work. N.V. Abdiba — concept and design of scientific work, collection of information, processing of material, writing the basic text, stage and final editing; A.P. Pozdeev — concept and design of scientific work, stage and final editing; N.G. Chigvaria — concept and design of scientific work, stage and final editing; B.Н. Dolgiev — stage and final editing.

Funding source. Not specified.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Об авторах

Нино Важаевна Абдиба

Национальный медицинский исследовательский центр травматологии и ортопедии им. Р.Р. Вредена

Автор, ответственный за переписку.
Email: ninoabdiba@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9152-5299
SPIN-код: 1109-8492
Россия, Санкт-Петербург

Александр Павлович Поздеев

Национальный медицинский исследовательский центр детской травматологии и ортопедии им. Г.И. Турнера

Email: prof.pozdeev@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5665-6111
SPIN-код: 3408-8570

д-р мед. наук, профессор

Россия, Санкт-Петербург

Николай Георгиевич Чигвария

Национальный медицинский исследовательский центр детской травматологии и ортопедии им. Г.И. Турнера

Email: chigvariya72@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4842-7639
SPIN-код: 4042-7092

канд. мед. наук

Россия, Санкт-Петербург

Багауддин Хавашевич Долгиев

Национальный медицинский исследовательский центр детской травматологии и ортопедии им. Г.И. Турнера

Email: dr-b@bk.ru
ORCID iD: 0000-0003-2184-5304
SPIN-код: 2348-4418
Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы