New trends in non-surgical treatment of osteoarthritis. Short review

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Не менее 240 млн человек во всём мире имеют симптоматический остеоартрит (ОА), и его распространённость растёт [1, 2]. Согласно проведённому ретроспективному обзору данных, с 2006 по 2015 г. количество первичного и ревизионного эндопротезирования увеличилось на 69,5 и 28,5% соответственно, при этом осложнения наблюдались в 27,32 и 39,46% случаев [3]. В России за 2019 г. было выполнено более 140 тысяч операций первичного и 7700 — ревизионного эндопротезирования тазобедренного и коленного суставов [4]. А.Н. Ткаченко и соавт. в 2021 г. провели оценку динамики качества жизни у пациентов, перенёсших эндопротезирование тазобедренного сустава [5]. Они выявили, что за 5 лет после операции у 15% пациентов можно ожидать удовлетворительное или неудовлетворительное качество жизни, у 85% — отличное и хорошее. Основными прогностическими факторами авторы считают возраст, пол, индекс массы тела (ИМТ), сопутствующую патологию. Остро стоит проблема развития и диагностики перипротезной инфекции после операции, которую подняли Е.Л. Матвеева и соавт. [6], что также может влиять на качество жизни пациентов.

Лечение пациентов с ОА коленного сустава в Соединённых Штатах Америки обходится от 5,7 до 15 миллиардов долларов США в год [7]. Точных данных по России нет.

Остеоартрит в модели профильной помощи «3ДТ» (основные направления: детские поражения, дегенеративные заболевания, деструктивные процессы, травма) относится к направлению Д2 (дегенеративные заболевания, инволютивные (возрастные) изменения костно-мышечной системы), являющемуся основным и наиболее распространённым, дающим наибольшую нагрузку на систему здравоохранения во всём мире [8].

Современные протоколы лечения весьма ограниченны. Пациенты могут управлять своим заболеванием, влияя на модифицируемые факторы риска развития ОА, такие как ожирение, питание, физическая активность. В последнее время появляется всё больше научных работ о роли питания при остеоартрите [9, 10]. Рассматривается влияние различных диет на симптоматику: так, рядом авторов показано, как средиземноморская диета, низкожировая диета, кетогенная диета и интервальное голодание могут положительно влиять на течение ОА [11–19]. Учитывая глобальную распространённость данного заболевания, необходима эффективная стратегия, модифицирующая болезнь, для облегчения симптомов и замедления прогрессирования.

МЕТОДОЛОГИЯ ПОИСКА ИСТОЧНИКОВ

Поиск литературы для обзора проводился при помощи электронных поисковых систем и научных библиотек PubMed, eLIBRARY.RU, КиберЛенинка. Для поиска научных публикаций на английском и русском языках использовались следующие ключевые слова: «osteoarthritis», «obesity», «gut microbiota», «dietary», «gut-joint axis», «inflammation», «остеоартрит», «ожирение», «кишечная микробиота», «ось «кишечник — сустав», «воспаление». Глубина обзора составляла преимущественно последние 5 лет, также использовались источники, на которые ссылались авторы отобранных публикаций. Критерии включения: оригинальная работа; оригинальное исследование; оригинальный метаанализ; соответствие теме обзора. Критерии исключения: работы, посвящённые исключительно системным артритам.

ОБСУЖДЕНИЕ

Современные подходы в нехирургическом лечении остеоартрита

Классически в консервативном медикаментозном лечении ОА используются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), глюкокортикостероиды, препараты группы SYSADOA (от англ. Symptomatic slow acting drugs for osteoarthritis — cимптоматические медленнодействующие препараты против остеоартрита), ортобиологические подходы — PRP (от англ. Platelet-rich plasma — плазма, обогащённая тромбоцитами), SVF (от англ. Stromal vascular fraction — стромально-васкулярная фракция), BMAC (от англ. Bone marrow aspirate concentrate — концентрат красного костного мозга) [20]. Все эти методы хорошо известны, демонстрируют свою эффективность и широко распространены в клинической практике.

Глюкокортикостероиды способны вызывать множество побочных эффектов, что затрудняет их длительное использование, а НПВП могут провоцировать проблемы с желудочно-кишечным трактом и гепатотоксичность [21]. Различные побочные эффекты при системном применении глюкокортикостероидов развиваются примерно в 50% случаев, при этом при различных вариантах дозирования и применения их частота может меняться [22]. Например, при местном применении частота развития септических осложнений суставов колеблется от 1 на 3000–100 000 [23]. Желудочно-кишечные осложнения, связанные с приёмом НПВП, развиваются примерно в 30% случаев, при этом, если в анамнезе имеются заболевания желудочно-кишечного тракта, риск увеличивается на 2,5–5% [24].

В последнее время появляется всё больше научных работ с интегративным подходом к лечению ОА, в рамках которого изменяется образ жизни пациента [25, 26]. Традиционно к факторам риска, помимо возраста, пола, генетической предрасположенности, травм, сопутствующих заболеваний и анатомических отклонений в структуре суставов, относят ожирение и недостаток физической активности пациентов, являющиеся модифицируемыми факторами, на которые можно повлиять [27].

Новым трендом в нехирургическом лечении ОА является модификация питания пациентов. На сегодняшний день уже имеются исследования, которые показывают, как питание может влиять на хроническое системное воспаление в организме, уменьшая или усиливая его [28]. Показано, что факторы риска, такие как старение, диета и ожирение, нарушают микробиоту кишечника, в то время как ограниченные данные подтверждают участие микробиоты кишечника в механизмах этих факторов риска [29].

Таким образом, мы выделили актуальные направления в нехирургическом лечении ОА:

• классические:

– медикаментозные;

– лечебная физкультура, ортопедический режим;

• новые:

– влияние на провоспалительные и противовоспалительные факторы путём моделирования питания;

– модификация микробиоты.

В 2020 г. в РФ был опубликован клинический консенсус, посвящённый синдрому повышенной эпителиальной проницаемости (СПЭП) [30]. Были рассмотрены причины СПЭП при ревматических заболеваниях (ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, системная красная волчанка). К таким причинам относят дисбиоз (нарушение микробиома), снижение неспецифической защиты слизистой оболочки, воздействие ксенобиотиков, курение и несбалансированную диету. Все эти факторы могут нарушить барьерную функцию эпителия, что приводит к повышенной проницаемости.

Авторы выделяют три патофизиологических механизма развития дисбиоза при СПЭП:

• нарушение регуляции адаптивного иммунитета. Нарушение иммунного ответа может способствовать изменению состава микробиоты, что, в свою очередь, способно повлиять на эпителиальную проницаемость;
• способность ряда условно-патогенных микроорганизмов изменять белки, превращая их в мишени для Т-клеток. Это приводит к активации иммунного ответа против собственных тканей организма, усиливая воспалительный процесс;
• мимикрия поверхностной белковой структуры с белками главного комплекса гистосовместимости человека. Это может приводить к ошибочной атаке иммунной системы на собственные ткани, вызывая аутоиммунные реакции.

Невзирая на детальное рассмотрение механизмов СПЭП в контексте различных ревматических заболеваний, авторы консенсуса не уделили должного внимания возможностям развития СПЭП при остеоартрите. Это оставляет вопрос о том, как именно СПЭП может влиять на данный тип суставного заболевания, открытым для дальнейших исследований.

Ожирение, питание и физическая активность при остеоартрите

Избыточная масса тела увеличивает нагрузку на суставы (преимущественно коленные), ограничивает физическую активность, ослабляет мышцы и снижает стабильность суставов, усугубляя их состояние [31]. У пациентов, страдающих ожирением, значительно повышается вероятность необходимости проведения эндопротезирования сустава, что обусловлено усиленной нагрузкой на суставы и сопутствующими осложнениями, связанными с избыточным весом [32]. Связь высокого ИМТ с остеоартритом верхних конечностей свидетельствует не только о биомеханической роли ожирения в развитии ОА [33]. Ожирение сопровождается слабовыраженным хроническим системным воспалением, при этом имеются повышенные показатели лептина, который связан с воспалением и деградацией хряща и может быть вовлечён в патофизиологию ОА на местном и системном уровнях [9].

Систематический обзор и метаанализ рандомизированных клинических исследований выявил значительное улучшение состояния пациентов, придерживающихся диеты и выполняющих физические упражнения при ОА коленного сустава, когда снижение массы тела превышало 5% [34]. Потеря веса оказывает значительное положительное влияние на физическую функцию, снижает уровень боли и уменьшает степень инвалидности у пациентов, страдающих ОА. Важна разработка стратегии по снижению веса для улучшения состояния здоровья и облегчения симптомов у этих пациентов, и рекомендуется проведение дальнейших исследований для уточнения оптимальных методов и степеней снижения веса.

Увеличение потребления жирных кислот омега-3 может уменьшить симптомы остеоартрита, в том числе болевой синдром [9]. Омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) играют важную роль в организме, так как они снижают уровень маркёров воспаления и тормозят процессы деградации хрящевой ткани [35]. Ненасыщенные жирные кислоты и омега-6-полиненасыщенные жирные кислоты обладают более выраженным провоспалительным эффектом, тогда как омега-3 ПНЖК обладают противовоспалительным действием [36]. В современной западной диете наблюдается значительный дисбаланс между жирными кислотами омега-6 и омега-3: их соотношение может достигать 16–20 : 1 [37]. Такая диспропорция способствует повышению уровня воспалительных процессов в организме, поскольку омега-6 ПНЖК, например арахидоновая кислота, активно участвуют в каскаде воспалительной реакции, увеличивая синтез провоспалительных простагландинов и лейкотриенов [21]. Несмотря на множество проведённых клинических исследований, механизмы, посредством которых омега-3-жирные кислоты оказывают свои противовоспалительные эффекты, до конца не изучены [38, 39]. В ряде исследований показано, что включение в рацион продуктов, богатых омега- 3-жирными кислотами, таких как рыбий жир, льняное семя, орехи и некоторые виды морепродуктов и овощей, может существенно уменьшить симптомы остеоартрита и улучшить общее состояние суставов [38].

В последнее время изучается концепция связи кишечника с развитием остеоартрита [40]. Гипотеза оси «кишечник — сустав» строится на возможных перекрёстных связях между суставом и кишечником. На сегодняшний день выделяют четыре гипотетических механизма, с помощью которых бактерии могут влиять на развитие артрита [41]:

• бактериальная транслокация;
• метаболиты и токсины бактериального происхождения;
• нарушение регуляции иммунитета слизистых оболочек;
• перекрёстно-реактивный эпитоп.

Гипотеза бактериальной транслокации

«Дырявый кишечник». При повышенной проницаемости кишечника микроорганизмы или их части могут попадать в системный кровоток, а затем — в дистальные ткани, например сустав, вызывая местное воспаление за счёт иммунного ответа [41]. Также предполагается, что микроорганизмы могут действовать как «троянский конь» [42, 43] путём фагоцитирования их клетками иммунной системы и доставки в другие органы, такие как сустав.

Гипотеза метаболитов и токсинов бактериального происхождения

Липополисахариды (ЛПС). Хорошо известно, что микробиота кишечника производит широкий спектр молекул, включая ферменты, короткоцепочечные жирные кислоты (КЖК) и метаболиты. В результате эти продуцируемые бактериями провоспалительные метаболиты, такие как липополисахарид, попадают из «дырявого кишечника» (согласно одной из гипотез) в системный кровоток и вызывают системное воспаление [29].

Липополисахарид — эндотоксин, связанный с наружной мембраной широкого спектра грамотрицательных патогенов, который является классическим активатором врождённой иммунной системы, вследствие чего активируются иммунные клетки, такие как макрофаги и нейтрофилы, путём связывания с Toll-подобными комплексами рецептора-4 (TLR4) [44]. ЛПС вызывает как воспаление, так и ожирение, а его клиренс изменяется с помощью различных механизмов при ожирении. ЛПС можно рассматривать как основной скрытый фактор риска ОА [45]. Таким образом, липополисахариды играют важную роль в терапии ОА. Основными направлениями для снижения ЛПС на сегодняшний день являются диета с высоким содержанием клетчатки, снижение веса, физические упражнения, антибиотики и, в некоторых случаях, трансплантация фекальной микробиоты.

Нарушение регуляции иммунитета и слизистых оболочек

Сама микробиота и её продукты могут приводить к нарушению иммунного ответа слизистой оболочки. При изменении популяции микроорганизмов, которую описывают при разных формах артрита, могут изменяться также популяция и функция иммунных клеток [41]. Микроорганизмы способны активировать нейтрофильные внеклеточные ловушки [46] на поверхности слизистой оболочки [47]. При этом процесс нетоза может обеспечить вытеснение продуктов микроорганизмов во внеклеточный матрикс, что запускает воспалительную реакцию [41].

Гипотеза перекрёстно-реактивного эпитопа

Согласно этой гипотезе, иммунная система организма может неверно распознавать собственные ткани из-за сходства их эпитопов (специфических частей антигенов) с эпитопами микробных антигенов. По причине сходства этих антигенов с антигенами собственных тканей, например суставов, иммунная система начинает ошибочно атаковать собственные ткани, вызывая хроническое воспаление. При артрите Лайма описаны перекрёстно-реактивные антигены: аполипопротеин В-100, матриксная металлопротеиназа-10 [48, 49]. Насколько мы знаем, для ревматоидного артрита такой перекрёстно-реактивный антиген всё ещё не определён, предполагается, что микробный антиген может вызывать ключевой для этого заболевания ответ аутоантител [41].

Эти гипотезы требуют дальнейших исследований и экспериментальных подтверждений. Понимание точных механизмов взаимодействия иммунной системы с тканями суставов может привести к более целенаправленным и эффективным методам лечения остеоартрита.

Бутират / масляная кислота

Клетчатка также может определять профиль метаболитов микробного происхождения в кишечнике [50]. Натрий бутират (масляная кислота), микробный метаболит, который производится в результате ферментации бактериями пищевых волокон [50, 51], является компонентом КЖК, обладает множественными биологическими активностями, включая ослабление воспаления и противоопухолевую активность при различных заболеваниях. Применение бутирата оказывает положительное влияние на процесс деградации хрящевой ткани при остеоартрите. Исследования показали, что этот метаболит способен замедлить разрушение хряща за счёт восстановления нарушенных механизмов аутофагии и аутофагических потоков, которые играют ключевую роль в очистке клеток и поддержании их нормального функционирования [52]. В этих исследованиях осуществлялись эксперименты, проведённые как на клеточных культурах (in vitro), так и на животных моделях (in vivo), которые подтвердили эти выводы. Полученные данные свидетельствуют о высоком терапевтическом потенциале натрия бутирата для лечения остеоартрита. Микробные метаболиты могут стать основой для разработки новых методов терапии ОА путём регулирования процессов аутофагии. Дальнейшие исследования в этом направлении способны привести к созданию эффективных лечебных направлений.

Пробиотики и пребиотики

В связи с развитием гипотезы оси «кишечник — сустав» появляется всё больше исследований, посвящённых модуляции кишечной микробиоты посредством использования пребиотиков и пробиотиков [53–57]. А. Bhardwaj и соавт. даже вводят концепцию остеомикробиологии, которая подчёркивает взаимосвязь между микроорганизмами и суставными тканями [54].

Различные клинические исследования (табл. 1), подтверждающие гипотезу оси «кишечник — сустав», демонстрируют значимый потенциал пробиотиков и модуляции кишечной микробиоты в лечении остеоартрита. Так, исследования на мышах показали, что использование Lactobacillus acidophilus способно снижать боль и уменьшать дезинтеграцию хрящевой ткани, что открывает перспективу использования пробиотиков для лечения ОА у людей [58]. Эксперименты на крысах с пероральным введением Lactobacillus rhamnosus также продемонстрировали уменьшение симптомов ОА и воспаления кишечника [59]. Имеются данные, которые подтверждают связь между состоянием кишечной микробиоты и суставами, указывая на то, что физические упражнения и изменение микробиоты могут быть полезны в лечении ОА [60]. Систематические обзоры показывают, что пробиотики могут быть эффективны при лечении не только остеоартрита, но и других форм воспалительного артрита (подагра, ревматоидный артрит), и требуются дальнейшие исследования для определения терапевтических дозировок [61]. Пробиотики могут использоваться как самостоятельно, так и в сочетании с традиционными методами лечения [62]. Необходимы крупномасштабные рандомизированные контролируемые исследования для точного определения эффективности и безопасности пробиотиков в лечении остеоартрита и других заболеваний опорно-двигательного аппарата. Важно также учитывать индивидуальные характеристики пациентов, чтобы создать персонализированные схемы лечения. Эти данные указывают на значительный потенциал пробиотиков в дополнение к существующим методам лечения заболеваний суставов, однако для их широкого клинического применения требуются дальнейшие исследования.

 

Таблица 1. Клинические исследования пробиотиков и пребиотиков

Table 1. Clinical studies of probiotics and prebiotics

Год	Название	Исследование	Выводы
2022	Lactobacillus acidophilus уменьшает боль, связанную с остеоартритом, дезинтеграцию хряща и дисбиоз кишечной микробиоты в экспериментальной мышиной модели остеоартрита	Мыши с остеоартритом + Lactobacillus acidophilus перорально	Lactobacillus acidophilus уменьшает боль в суставах, помогает защитить целостность тканей суставов. Предполагают, что введение пробиотиков может применяться в клинической практике
2021	Пероральное введение Lactobacillus rhamnosus улучшает прогрессирование остеоартрита, подавляя боль в суставах и воспаление	Крысы с остеоартритом + Lactobacillus rhamnosus перорально	Терапевтическая эффективность при остеоартрите при введении L. rhamnosus не ясна. L. rhamnosus уменьшает тяжесть остеоартрита, уменьшает повреждение и воспаление кишечника.
2020	Ось «кишечник — сустав»: роль физических упражнений в модуляции микробиоты кишечника у пожилых людей с остеоартритом	Обзор исследований, в которых изучалась корреляция между физическими упражнениями и кишечной микробиотой	Несколько исследований подтвердили гипотезу оси «кишечник — сустав». Физические упражнения, модуляция микробиоты могут рассматриваться в клинической практике. Требует дальнейшего изучения
2022	Безопасность и эффективность пробиотических добавок при 8 типах воспалительного артрита: систематический обзор и метаанализ 34 рандомизированных контролируемых исследований	Анализ 37 записей, включающих 34 рандомизированных клинических исследования и 8 типов аутоиммунных заболеваний (гиперурикемия и подагра, артрит с воспалительным заболеванием кишечника, ювенильный идиопатический артрит, остеоартрит, остеопороз и остеопения, псориаз, ревматоидный артрит, спондилоартрит)	Пробиотические добавки могут улучшить состояние при разных типах артрита. Оптимальный дизайн дозирования пробиотиков требует дальнейшего изучения
2021	Взаимодействие микробиома с фармакологическими и нефармакологическими подходами к лечению возрастных заболеваний опорно-двигательного аппарата	Изучение влияния различных терапевтических средств на микробиоту при заболеваниях опорно-двигательного аппарата, а также обсуждение новых стратегий манипулирования микробиотой для улучшения течения заболеваний опорно-двигательного аппарата	Необходимы будущие исследования для изучения терапевтического использования пребиотических и пробиотических добавок в качестве монотерапии или дополнения к традиционным методам лечения заболеваний опорно-двигательного аппарата

 

Роль ожирения в проявлении ОА известна давно, однако она трактовалась сугубо с биомеханических позиций увеличения нагрузки на сустав [63]. Современный взгляд на проблему предполагает, что ожирение не только вызывает слабовыраженное системное воспаление, но и участвует в иммунном ответе, что также может влиять на развитие артрита в суставах [64]. На развитие и уменьшение воспаления в организме в целом влияют различные факторы, в том числе питание (рис. 1) [28]. Так, приверженность диете с различным содержанием омега-3 или омега-6 ПНЖК может по-разному влиять на системное воспаление, уменьшая или усиливая его [39]. Перспективным направлением в неоперативном лечении остеоартрита является влияние на микробиоту кишечника. Рассмотрены различные варианты того, как кишечная микробиота или её продукты могут вызывает воспаление в суставе [42]. Роль гипотезы оси «кишечник — сустав» в лечении пациентов с ОА, её влияние на физическую активность и вес на сегодняшний день вызывают большой интерес. Для модуляции кишечной микробиоты как лечения остеоартрита на сегодняшний день могут использоваться пробиотики и пребиотики, нутрицевтики, лечебная физкультура, трансплантация фекальной микробиоты [29]. Эти методы рассматриваются в том числе как потенциальные терапевтические подходы к лечению ОА, ассоциированного с ожирением [65, 66].

 

Рис. 1. Ожирение, малоподвижный образ жизни, повышенное потребление омега-6-полиненасыщенных жирных кислот, дисбиоз способствуют развитию остеоартрита. Изображение сгенерировано нейросетью.

Fig. 1. Obesity, sedentary lifestyle, increased consumption of omega-6 PUFAs, dysbiosis contribute to the development of osteoarthritis. The image was generated by a neural network.

 

Ввиду постоянно растущего числа пожилого населения количество случаев ОА также увеличивается [67, 68]. Г.П. Котельников и соавт. предполагают важную роль гиалинового хряща и субхондральной кости в развитии заболевания [69]. Сложность в понимании патогенеза не отрицает необходимость терапевтического лечения на любой стадии заболевания, что позволяет отдалить сроки или исключить необходимость эндопротезирования [70]. Однако М.А. Панин и соавт. придерживаются мнения, что на поздних стадиях ОА эндопротезирование сустава на сегодняшний день является безальтернативным методом лечения [71].

Комплексный подход к лечению ОА соответствует современной концепции 4П (персонализация, предикция, превентивность, партисипативность) медицины [72], где значительная роль в успехе терапии уделяется пациенту.

Роль питания и микробиоты в развитии ОА недооценена. Для подтверждения влияния питания на развитие остеоартрита требуется проведение дальнейших исследований. Необходим консенсус различных специалистов для решения данных задач.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, к новым трендам нехирургического лечения остеоартрита можно отнести влияние на провоспалительные и противовоспалительные факторы путём моделирования питания, модификации микробиоты.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Вклад авторов. А.С. Мулык — концептуализация, методология, написание — первоначальный вариант, визуализация; Д.Г. Алексеев — концептуализация, методология, написание —первоначальный вариант; А.А. Акулаев — написание — рецензирование и редактирование, контроль, управление проектом; А.В. Губин — написание — рецензирование и редактирование, контроль, управление проектом. Все авторы одобрили финальную версию перед публикацией, а также согласились нести ответственность за все аспекты работы, гарантируя надлежащее рассмотрение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой её части.

Источники финансирования. Отсутствуют.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с проведённым исследованием и публикацией настоящей статьи.

Оригинальность. При создании настоящей работы авторы не использовали ранее опубликованные сведения (текст, иллюстрации, данные).

Генеративный искусственный интеллект. При создании настоящей статьи технологии генеративного искусственного интеллекта использовали для создания рисунка 1.

Рассмотрение и рецензирование. Настоящая работа подана в журнал в инициативном порядке и рассмотрена по обычной процедуре. В рецензировании участвовали два внешних рецензента, член редакционной коллегии и научный редактор издания.

ADDITIONAL INFO

Author contribution. A.S. Mulyk — conceptualization, methodology, writing — original draft, visualization; D.G. Alekseev — conceptualization, methodology, writing — original draft; A.A. Akulaev — writing — reviewing and editing, supervision, project management; A.V. Gubin — writing — reviewing and editing, supervision, project management. All authors have approved the final version before publication and have also agreed to be responsible for all aspects of the work, ensuring that issues relating to the accuracy and integrity of any part of it are properly addressed and resolved.

Funding sources. No funding.

Disclosure of interests. The authors declare that they have no competing interests.

Statement of originality. In creating this work, authors did not use previously published information (text, illustrations, data).

Generative AI. Generative AI technologies were used to create Figure 1.

Provenance and peer-review. This paper was submitted to the journal on an initiative basis and reviewed according to the usual procedure. Two external reviewers, a member of the editorial board and the scientific editor of the publication participated in the review.

About the authors

Angela S. Mulyk

Pirogov Clinic of High Medical Technologies at Saint Petersburg State University

Author for correspondence.
Email: md.amulyk@mail.ru
ORCID iD: 0009-0007-5041-1915
SPIN-code: 6091-8422

MD

Russian Federation, 154 embankment of the Fontanka River, 190020 St. Petersburg

Dmitry G. Alekseev

University of educational medicine

Email: exappeal@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-0783-1176
SPIN-code: 5507-5060

Cand. Sci. (Biology), associate professor

Russian Federation, Moscow

Anton A. Akulaev

Pirogov Clinic of High Medical Technologies at Saint Petersburg State University

Email: antonakulaev@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0502-8120
SPIN-code: 6975-8820

MD, Cand. Sci. (Medicine)

Russian Federation, 154 embankment of the Fontanka River, 190020 St. Petersburg

Alexander V. Gubin

Pirogov Clinic of High Medical Technologies at Saint Petersburg State University

Email: shugu19@gubin.spb.ru
ORCID iD: 0000-0003-3234-8936
SPIN-code: 2014-6518

MD, Dr. Sci. (Medicine), professor

Russian Federation, 154 embankment of the Fontanka River, 190020 St. Petersburg

References

Supplementary files