Diagnosing low-grade central osteosarcoma using a neural network mathematical model: a case report and review

Full Text

ОБОСНОВАНИЕ

Центральная остеосаркома низкой степени злокачественности (синоним — «хорошо дифференцированная остеосаркома») — это злокачественное остеопродуцирующее новообразование, которое возникает в интрамедуллярной полости и характеризуется наличием остеобластоподобных опухолевых клеток с низкой степенью ядерной атипии, малочисленными фигурами патологических митозов и хорошо сформированными неопластическими костными трабекулами [1]. Диагностика этой остеосаркомы представляет серьёзную проблему, так как, по данным методов лучевой диагностики и гистологии, она имеет значительное сходство с различными доброкачественными процессами, при этом наиболее часто ошибочно диагностируется фиброзная дисплазия [2–8]. Ошибки на диагностическом этапе могут приводить к выбору неадекватного объёма хирургического вмешательства и, как следствие, к рецидивам и прогрессированию заболевания. Кюретаж и краевое иссечение центральной остеосаркомы низкой степени злокачественности всегда приводят к развитию рецидива, при этом в 15% случаев рецидивирующая опухоль дедифференцируется и превращается в остеосаркому высокой степени злокачественности [5].

В последние годы в патоморфологии активно исследуется возможность применения методов искусственного интеллекта, в частности глубинного обучения, для повышения точности и воспроизводимости диагностики опухолей [9–11]. Математические модели на основе свёрточных нейронных сетей успешно применяются для автоматизированного анализа цифровых гистологических изображений, включая классификацию опухолей, сегментацию областей интереса и идентификацию морфологических признаков злокачественности. К наиболее перспективным направлениям относится автоматическое выявление митозов — одного из ключевых показателей пролиферативной активности опухоли, имеющего важное диагностическое и прогностическое значение [9, 12–15]. Патологоанатомы обычно ищут митозы в гистологическом препарате при большом увеличении микроскопа, что является в значительной степени субъективной, трудоёмкой и утомительной работой из-за значительной вариабельности внешнего вида клеток с фигурами митозов, что далеко не всегда позволяет патологоанатомам прийти к консенсусу относительно митотической активности исследуемой опухоли [13, 15]. Как показано в ряде исследований, нейросети не только ускоряют работу патологоанатома, но и способны выявлять атипичные митозы, которые являются одним из наиболее объективных критериев отличия доброкачественных процессов и злокачественных опухолей [16] и которые легко пропустить при визуальной оценке [17–18].

Целью настоящей работы является демонстрация сложностей клинико-морфологической диагностики центральной остеосаркомы низкой степени злокачественности и оценка возможности использования методов искусственного интеллекта для поддержки принятия решения врачом-патологоанатомом в дифференциальной диагностике доброкачественных опухолей и остеосарком низкой степени злокачественности.

Для анализа использовалась математическая модель на основе свёрточной нейронной сети, разработанная и ранее апробированная авторами статьи [19], для автоматической детекции атипичных митозов в цифровых гистологических препаратах различных злокачественных опухолей опорно-двигательного аппарата [20]. Методика включала подготовку данных, аннотирование атипичных митозов, обучение математической модели, созданной на базе нейронной сети RESNET со 101 слоем, проведение её оптимизации и пред-/постобработку результатов. В рассматриваемом клиническом случае гистологические препараты пациентки были отсканированы на микроскопе Leica Aperio CS2 с разрешением ×400, преобразованы в формат jpeg и проанализированы обученной моделью.

Результаты автоматического анализа были сопоставлены с заключением двух опытных патологоанатомов, имеющих стаж работы в онкоортопедической диагностике 26 и 37 лет, на предмет соответствия выявленного объекта патологическому митозу.

ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО СЛУЧАЯ

Пациентка, 33 года, поступила в клинику с жалобами на увеличение объёма левого бедра, болевой синдром.

Из анамнеза известно, что в 27-летнем возрасте при падении c высоты собственного роста больная получила перелом диафиза левой бедренной кости в средней трети. На рентгенограммах в зоне перелома выявлен литический очаг и перелом расценён как патологический. Проводились скелетное вытяжение, затем фиксация гипсовой повязкой. По месту жительства проведена биопсия, при пересмотре биопсийного материала в многопрофильном онкологическом учреждении в препарате выявлены элементы костной мозоли. По результатам данных методов лучевой диагностики и морфологического исследования заболевание расценено как фиброзная дисплазия. Пациентке выполнен интрамедуллярный остеосинтез, в последующем перелом сросся, фиксатор не удалялся (рис. 1).

 

Рис. 1. Рентгенограмма бедренной кости, состояние после остеосинтеза бедра по поводу патологического перелома. Определяется сросшийся патологический перелом диафиза левой бедренной кости, структура изменена, видны отдельные участки разрежения и груботрабекулярной перестройки структуры кости.

Fig. 1. X-ray of the femur after osteosynthesis for a pathologic fracture. A healed pathologic fracture of the left femoral diaphysis is visualized; bone structure is altered, with focal areas of rarefaction and coarse trabecular remodeling.

 

Через 3 года после операции при обследовании по месту жительства на компьютерных томограммах выявлен сросшийся патологический перелом с образованием костной мозоли, корковый слой частично разволокнён, определяются кистовидные изменения в средней трети диафиза левой бедренной кости, однако в связи с предполагаемым доброкачественным характером заболевания и стабильностью металлоконструкции хирургическое лечение не предлагалось.

При плановом обследовании по месту жительства через 5 лет после операции на рентгенограммах и компьютерных томограммах отмечена отрицательная динамика. Выявлены вздутие коркового слоя и литическая деструкция бедренной кости. Корковый слой разрушен по передненаружной поверхности, в проекции мягких тканей значительных размеров мягкотканный компонент опухоли без чётких контуров — признаки инфильтративного роста, в связи с чем рекомендовано хирургическое лечение в специализированном стационаре (рис. 2).

 

Рис. 2. Динамика изменений костной структуры бедренной кости через 5 лет. На мультиспиральной компьютерной томографии в аксиальной проекции (a) и при реформатировании в сагиттальной проекции (b) определяется увеличение очага деструкции литического поражения с разрушением кортикального слоя по передненаружной поверхности, массивный мягкотканный компонент опухоли без чётких контуров, признаки инфильтративного роста новообразования.

Fig. 2. Changes in femoral bone structure 5 years later. Multislice computed tomography in the axial plane (a) and in the sagittal plane obtained by reconstruction (b) demonstrates an enlarged lytic destruction focus with cortical layer disruption along the anterolateral surface, a massive soft-tissue tumor component with indistinct margins, and signs of infiltrative growth.

 

Ввиду значительного увеличения размеров опухолевидного образования бедра и выраженного болевого синдрома пациентка обратилась в НМИЦ ТО им. Н.Н. Приорова (ЦИТО). При комплексном обследовании признаков диссеминации опухоли на этот момент не диагностировано.

При пересмотре гистологических препаратов первоначального биопсийного материала в патологоанатомическом отделении нашего института выявлена картина центральной остеосаркомы низкой степени злокачественности G1 фибробластического типа. При этом были обнаружены разнонаправленные пучки коллагеновых волокон различной степени зрелости, рыхло расположенных фибробласто- и остеобластоподобных клеток со слабовыраженной атипией ядер веретеновидной формы, единичные клетки с фигурами атипичных (патологических) митозов, единичные фокусы атипичного остеогенеза (рис. 3).

 

Рис. 3. a — среди фибробластоподобных клеток со слабовыраженной атипией ядер определяется патологический митоз (стрелка), окраска гематоксилином и эозином, ×1000; b — участок формирования атипичного остеогенеза (звёздочки), окраска гематоксилином и эозином, ×100.

Fig. 3. a, among fibroblast-like cells with mild nuclear atypia, a pathologic mitosis is seen (arrow); hematoxylin-eosin stain, ×1000 b, area of atypical osteogenesis (asterisks); hematoxylin-eosin stain, ×100.

 

Пациентке при поступлении в ЦИТО (через 6 лет после перелома диафиза бедренной кости) была выполнена повторная биопсия. По результатам цитологического исследования проводился дифференциальный диагноз между фибросаркомой и остеосаркомой с выраженным фибробластическим компонентом. При гистологическом исследовании выявлены разнонаправленные пучки коллагеновых волокон и относительно плотно расположенных фибробласто- и остеобластоподобных клеток с выраженной атипией, наличие патологических митозов, очагов атипичного остеогенеза в виде формирования масс атипичного остеоида со слабовыраженными или отсутствующими признаками обызвествления. С учётом анамнеза, данных методов лучевой диагностики диагностирована центральная остеосаркома низкой степени злокачественности с признаками дедифференцировки и формированием остеосаркомы G2 фибробластического типа высокой степени злокачественности (рис. 4).

 

Рис. 4. a — разнонаправленные пучки фибробласто- и остеобластоподобных клеток с выраженной атипией (звёздочки), фигуры патологических митозов (стрелки), окраска гематоксилином и эозином, ×200; b — формирование пласта атипичного остеоида без выраженных признаков обызвествления (звёздочки); окраска гематоксилином и эозином, ×100.

Fig. 4. a, bundles of fibroblast- and osteoblast-like cells arranged in various directions, with marked atypia (asterisks) and pathologic mitosis (arrows); hematoxylin-eosin stain, ×200; b, formation of a layer of atypical osteoid lacking clear signs of calcification (asterisks); hematoxylin-eosin stain, ×100.

 

Гистологические препараты двух биопсий были пересмотрены в нескольких федеральных онкологических учреждениях с проведением иммуногистохимического исследования, показавшего, что клетки опухоли позитивны к анти-SATB-2, тогда как с антителами CDK4, MDM2, СD34, EMA, S100 отмечена отрицательная реакция. При этом на основании просмотренных гистологических препаратов, иммунофенотипа опухоли в совокупности с клинико-рентгенологической картиной в этих учреждениях было сделано заключение, что опухолевого роста не обнаружено, процесс является доброкачественным (диагнозы — костная мозоль, реактивный остеогенез, десмопластическая фиброма бедренной кости).

В качестве вспомогательного метода диагностики сотрудниками патологоанатомического отделения НМИЦ ТО им. Н.Н. Приорова была использована ранее разработанная технология помощи в принятии решения, которая базировалась на математической модели нейронной сети, обученной на гистологических изображениях. С помощью данной технологии были обработаны отсканированные гистологические препараты и выявлены на них отдельные патологические митозы (рис. 5), что подтвердило наш диагноз — остеосаркома G2 фибробластического типа диафиза бедренной кости.

 

Рис. 5. a — модель нашла объект «патологический митоз» с вероятностью 99%, окраска гематоксилином и эозином, ×400; b — модель нашла объект «патологический митоз» с вероятностью 92%, окраска гематоксилином и эозином, ×400.

Fig. 5. a, the model identified a “pathologic mitosis” object with a probability of 99%; hematoxylin-eosin stain, ×400 b, the model identified a “pathologic mitosis” object with a probability of 92%; hematoxylin-eosin stain, ×400.

 

Общее число выявленных математической моделью объектов, распознанных как патологические митозы, не превысило 10, что при достаточно большом количестве фрагментов изображений (более 2 тысяч), сравнимых по величине с полем зрения микроскопа, свидетельствует о сложности данного метода верификации диагноза без использования вспомогательных инструментов, таких как математические модели нейронной сети.

В связи с ухудшением общего состояния больной, отрицательной динамикой данных методов лучевой диагностики и гистологического исследования пациентке проведено хирургическое вмешательство — экстирпация левой бедренной кости с замещением дефекта онкологическим эндопротезом. В послеоперационном периоде осложнений не отмечено, начато реабилитационно-восстановительное лечение.

Окончательный гистологический диагноз по операционному материалу: центральная остеосаркома низкой степени злокачественности с участками дедифференцировки и формированием остеосаркомы G2 высокой степени злокачественности.

После выписки рекомендовано проведение комбинированного лечения в многопрофильном онкологическом учреждении. В последующем, несмотря на лечение, произошло прогрессирование опухоли с развитием метастатического поражения лёгких и рецидивом.

ОБСУЖДЕНИЕ

Остеосаркомы составляют около 20% первичных злокачественных опухолей костей. Большинство остеосарком (75–85%) являются опухолями высокой степени злокачественности [21]. Однако некоторые редко встречающиеся остеосаркомы, такие как паростальная остеосаркома и центральная остеосаркома низкой степени злокачественности, относятся к злокачественным опухолям низкой степени злокачественности.

Центральная остеосаркома низкой степени злокачественности как нозологическая единица впервые была описана в 1977 году [2]. Данной остеосаркоме посвящено незначительное количество работ. Лишь в нескольких исследованиях приводится анализ отдельных, преимущественно небольших, групп больных с этим диагнозом [2, 5, 6, 8, 22–24], тогда как в большинстве работ рассматриваются единичные наблюдения [25–26].

Центральная остеосаркома низкой степени злокачественности встречается в различных возрастных группах — от 9 до 83 лет. Однако пик частоты заболеваемости, как и у пациентки в рассматриваемом случае, отмечается в третьем десятилетии жизни [5, 16, 27]. В исследовании С. Menna и соавт. [24] в группе из 15 пациентов средний возраст больных составлял 37 лет. То есть данный вид остеосаркомы встречается в более старшем возрасте, чем обычная центральная остеосаркома. У больных до 18-летнего возраста этот вид остеосаркомы встречается лишь в 7–21% случаев [5, 6, 23].

Мужчины и женщины поражаются с одинаковой частотой, в отличие от обычной центральной остеосаркомы, при которой чаще страдают мужчины.

Клинические проявления центральной остеосаркомы низкой степени злокачественности неспецифичны. Наиболее частым симптомом является болезненность, реже отмечается отёчность области поражения. Из 15 собственных больных клиники Мэйо болевой синдром был отмечен у 11 человек, отёчность поражённой конечности — у 2, медленно растущая безболезненная опухоль и бессимптомно протекающая опухоль, обнаруженная после перелома, — по 1 больному соответственно [5].

Длительность симптомов до постановки правильного диагноза составляет от нескольких месяцев до нескольких лет, то есть значительно больше, чем при конвенциональной остеосаркоме. В группе из 27 пациентов с диагнозом «центральная остеосаркома низкой степени злокачественности» длительность симптомов составляла менее 1 года у 11 человек, от 1 года до 5 лет — у 6, 5–10 лет — у 4 и более 20 лет — у 3 больных соответственно [2]. В представленном нами случае правильный диагноз был поставлен пациентке через 6 лет после перелома диафиза левой бедренной кости.

В большинстве случаев (около 80%) центральная остеосаркома низкой степени злокачественности локализуется в длинных трубчатых костях, при этом наиболее часто поражаются бедренная и большеберцовая кость [5, 16, 24, 28]. Опухоль обычно располагается в метафизарной части [1, 29] с тенденцией к распространению к суставным концам кости, что особенно характерно для бедренной и большеберцовой кости. Реже этот вид остеосаркомы встречается в костях туловища, черепно-лицевого скелета, плоских костях, в мелких костях кистей и стоп [16, 30]. В представленном случае центральная остеосаркома низкой степени злокачественности локализовалась в области диафиза, что встречается довольно редко. В работе А.М. Kurt и соавт. [5], представляющей группу из 80 пациентов (16 больных из клиники Мэйо и 64 консультативных больных), эта остеосаркома поражала диафиз бедренной кости лишь в 2,5% случаев.

Рентгенологическая картина центральной остеосаркомы низкой степени злокачественности отличается значительным разнообразием и в ряде случаев имеет сходство с доброкачественным процессом, в связи с чем может быть спутана с фиброзной дисплазией, гигантоклеточной опухолью, неоссифицирующей фибромой, остеобластомой и другими нозологическими формами [5, 28]. Наиболее исчерпывающе рентгенологическая картина этой остеосаркомы описана А.М. Kurt [5]. Им было установлено, что плохо выявляемые границы остеосаркомы, свидетельствующие об агрессивном течении опухоли, определялись в 50–68% случаев, в 41 (55%) случае отмечались чёткая деструкция кортикальной костной пластинки и прорастание опухоли в прилежащие мягкие ткани, в 38 (51%) случаях опухоль вызывала вздутие поражённой кости, в 16 (22%) случаях было обнаружено периостальное образование новой кости, в 23 случаях (31%) саркома выглядела на рентгенограммах как чисто литическое поражение. Все перечисленные рентгенологические признаки были обнаружены у пациентки в представленном случае, что давало основание заподозрить наличие остеосаркомы.

K.J. Andresen и соавт. [23] в период с 1919 по 2002 год проанализировали 99 пациентов из клиники Мэйо c диагнозом «центральная остеосаркома низкой степени злокачественности», при этом адекватная визуализация (наличие рентгеновских снимков, компьютерная или магнитно-резонансная томография) была возможна в 70 случаях, среди которых авторы выделили 4 варианта данной формы остеосаркомы: остеолитический — в 21 случае (30%), преимущественно остеолитический с небольшим количеством тонких трабекул — в 22 случаях (31%), остеосклеротический — в 17 случаях (25%) и смешанный — остеолитический и остеосклеротический — в 10 случаях (14%). Преимущественно литический вариант опухоли предполагает определённый морфологический подтип остеосаркомы — фибробластический (что мы и наблюдали у пациентки в рассматриваемом случае), мелкоклеточный, телеангиэктатический, но может быть и остеобластический, с отложением незрелого и ещё не кальцинированного остеоида [31].

При гистологическом исследовании центральная остеосаркома низкой степени злокачественности значительно отличается от конвенциональной остеосаркомы, так как фибробластический (мягкотканный) и костный компоненты хорошо дифференцированы и имеют в ряде случаев сходство с паростальной остеосаркомой [16, 27]. Как и при обычной остеосаркоме, наблюдается выраженная вариабельность гистологических проявлений. Однако общими признаками для остеосарком низкой степени злокачественности являются низкая клеточность, слабовыраженная клеточная атипия, низкая митотическая активность [5].

Этот вид остеосаркомы характеризуется наличием пучков веретеновидных переплетающихся между собой относительно мономорфных клеток со слабовыраженной или минимальной атипией, расположенных в фиброзированной строме. Митозы определяются нечасто, редко встречаются атипичные митозы [16]. По мнению К. Unni [2, 27], митотическая активность, которая помогает поставить диагноз при паростальной остеосаркоме, в данных опухолях не доказана. По данным А.М. Kurt [5], при гистологическом исследовании 80 остеосарком низкой степени злокачественности 82% опухолей имели 1–2 митоза на 10 полей зрения и 18% опухолей — 3–4 митоза. Не было отмечено опухолей, имеющих более 4 митозов на 10 полей зрения, атипичные митозы не выявлялись. Опухолевые веретеновидные клетки в виде пучков распространяются в костномозговом пространстве через гаверсовы и фолькмановские каналы, разрушая губчатую и компактную кость кортикальной пластинки, часто инфильтративно врастая в прилежащие мягкие ткани.

Формирующаяся в опухоли кость варьирует по степени зрелости — от тонких незрелых остеоидных костных трабекул до относительно толстых костных образований, которые могут в процессе созревания приобретать пластинчатое строение. Количество продуцируемой опухолевыми клетками кости или остеоида также значительно варьирует. Чаще встречаются опухоли с обильной продукцией костных образований, имеющих сходство с паростальной остеосаркомой, или формирующие относительно тонкие трабекулы остеоида, имеющие сходство с фиброзной дисплазией [5, 6]. Реже определяются внутрикостные остеосаркомы низкой степени злокачественности с очень незначительной продукцией остеоида и преобладанием веретеноклеточного компонента (рентгенологически — остеолитические остеосаркомы), при этом гистологическая картина имеет значительное сходство с десмопластической фибромой или фибросаркомой низкой степени злокачественности [6], что мы и наблюдали у пациентки в описываемом в статье случае. По данным А.М. Kurt [5], 40% остеосарком низкой степени злокачественности при гистологическом исследовании имеют вид паростальной остеосаркомы с выраженным нерегулярным формированием остеоида, тогда как 33% схожи по своей структуре с десмопластической фибромой со скудным формированием остеоида, многочисленными коллагеновыми волокнами и тонкостенными сосудами. В 14% опухолей остеоид формирует классические трабекулы в виде свёрнутого чайного листа, характерные для фиброзной дисплазии.

В представленном нами случае в пересмотренном гистологическом материале первоначальной биопсии пациентки среди рыхло расположенных фибробластоподобных клеток со слабовыраженной атипией ядер были обнаружены малочисленные клетки с фигурами атипичных митозов, что является, по нашему мнению, одним из наиболее объективных признаков злокачественного процесса. Кроме того, среди полей фибробластоподобных клеток определялись редкие фокусы атипичного остеогенеза в виде незрелых остеоидных балочек, в связи с чем по совокупности гистологических и рентгенологических признаков было сделано заключение — центральная остеосаркома низкой степени злокачественности GI фибробластического типа.

При гистологическом исследовании центральную остеосаркому низкой степени злокачественности в первую очередь необходимо дифференцировать с фиброзной дисплазией, остеобластомой, десмопластической фибромой и фибросаркомой низкой степени злокачественности. Основной отличительный признак этой остеосаркомы от фиброзной дисплазии и остеобластомы — это проникающий инфильтративный рост опухоли по кортикальной пластинке и костномозговому каналу с обволакиванием и поглощением предсуществующих костных трабекул. Кроме того, для фиброзной дисплазии не характерно разрушение кортикальной пластинки и врастание в прилежащие мягкие ткани. Наличие даже минимальных признаков остеогенеза исключает десмопластическую фиброму и фибросаркому низкой степени злокачественности [6, 16, 32].

Благодаря слабовыраженной атипии клеточных элементов и остеоида эта остеосаркома довольно часто при гистологическом исследовании интерпретируется как доброкачественное поражение. Во многих случаях она диагностируется только после рецидивирования заболевания, которое ранее при гистологическом исследовании расценивали как фиброзную дисплазию, неоссифицирующую фиброму, аневризмальную кисту кости, остеобластому или десмопластическую фиброму. Особенно трудно установить злокачественную природу поражения при исследовании ограниченного количества биопсийного материала [6, 33, 34]. В исследовании К. Andresen [23] показано, что только у шести из 11 пациентов после первой биопсии удалось установить правильный диагноз — остеосаркома низкой степени злокачественности. У остальных пациентов потребовалось проведение нескольких биопсий с целью постановки корректного диагноза. Часто эта остеосаркома диагностируется только после рецидивирования заболевания. В группе из 18 пациентов почти в 40% случаев (7 из 18) у поступивших после лечения в специализированную клинику был поставлен неправильный диагноз с развитием у этих больных местного рецидива, а из 11 первично обратившихся пациентов первая биопсия была диагностической только в 6 (55%) случаях, тогда как в остальных случаях для постановки окончательного диагноза требовалось до трёх отдельных биопсий [8].

Иммуногистохимия — один из эффективных методов диагностики в онкологии, который помогает определить характер опухоли, её тип и другие важные особенности, что существенно влияет на выбор тактики лечения. В рассматриваемом случае пациентке в одной из клиник было проведено иммуногистохимическое исследование, в котором была выявлена отрицательная реакция с антителами MDM2, CDK4, что, по мнению исследователей, подтвердило отсутствие остеосаркомы. Однако остеосаркомы имеют широкий иммунопрофиль, которому не хватает диагностической специфичности [31]. В работе F. Dujardin и соавт. [35] исследовали иммуногистохимическую экспрессию MDM2-CDK4 в серии из 72 остеосарком низкой степени злокачественности. Результаты исследования показали, что иммунореактивность MDM2 и/или CDK4 присутствовала лишь в 89% образцов остеосаркомы низкой степени злокачественности. На сегодняшний день установлено, что отсутствие амплификации MDM2 не может исключить диагноз центральной остеосаркомы низкой степени злокачественности [1].

Применение разработанной нейросетевой модели для выявления патологических митозов при центральной остеосаркоме низкой степени злокачественности показало высокую перспективность в качестве вспомогательного инструмента в патоморфологической диагностике. Автоматизированный анализ улучшил воспроизводимость локализации и подсчёта митотических фигур по сравнению с традиционной ручной ревизией, что особенно важно при низкой плотности митозов, характерной для опухолей низкой степени злокачественности. Нейросеть выявляет тонкие морфологические признаки, которые сложно систематически фиксировать при визуальном осмотре, что снижает риск пропусков и повышает информативность исследования гистологического препарата.

Клинически это может повысить объективность и согласованность морфологической градации: автоматическая предмаркировка и ранжирование подозрительных митозов предоставляет патологоанатому ориентиры для верификации и даёт возможность сконцентрировать внимание на наиболее релевантных участках слайда. Такой рабочий процесс особенно важен там, где число митозов влияет на лечебные решения или прогностическую оценку. Кроме того, интеграция алгоритма в рутинную практику потенциально сокращает время обзора больших слайдов и уменьшает когнитивную нагрузку на специалистов, не заменяя экспертное заключение.

Тем не менее полученные результаты требуют осторожной интерпретации из-за ряда ограничений. В первую очередь выводы основаны на ограниченной выборке пациентов; для надёжной экстраполяции необходима валидация на более широкой многоцентровой когорте с вариациями протоколов окрашивания и типов сканеров. Модель также подвержена смещению домена (domain shift): изменения в окраске, артефакты подготовки препарата и различия в разрешении / контрасте могут снизить переносимость алгоритма. Важна тщательная оценка частоты ложноположительных срабатываний, обусловленных клеточными фрагментами, апоптотическими телами или дефектами приготовления препарата, а также анализ причин ложных отрицаний при слабовыраженных митозах.

Для практического внедрения требуются расширение обучающей выборки и независимая внешняя валидация. Рекомендуется применять методы нормализации окраски, domain-augmentation и дополнительные стратегии регуляризации, а также проводить тестирование на разнообразных многосайтовых наборах данных. Ключевым этапом должны стать сравнительная оценка производительности модели с выводами нескольких экспертов и проведение проспективных исследований, оценивающих влияние алгоритма на диагностические и терапевтические решения.

В направлении повышения устойчивости и точности полезны подходы, описанные в недавних работах: переформулировка задачи как сегментационной для захвата тонких морфологических деталей (FMDet) и использование каналово-ориентированных многомасштабных механизмов внимания для повышения выразительности признаков [36], архитектуры, специально оптимизированные для мелких объектов (SM-Detector) с применением дилатированных слоёв и продвинутых механизмов региональных предложений [37], а также улучшенные стратегии сегментации (улучшенные U-Net, автокодировщики) для надёжной предобработки и выделения кандидатов на митозы [38]. Интеграция трансформерных модулей в детекторы (например, YOLOv5 + трансформер) показала положительное влияние на точность и скорость распознавания в ряде задач [39]. Гибридные и ансамблевые подходы (много-CNN, комбинирование признаков из VGG16/ResNet50/DenseNet201 и последующая классификация) продемонстрировали существенное улучшение метрик при комбинированной обработке признаков [40]. Недавние продвинутые методы оптимизации архитектуры и гиперпараметров (DeepMitosisNet + TLBO и другие оптимизаторы) также способствуют повышению F-score и устойчивости детекции [41]. Эти наработки подтверждают, что сочетание архитектурных улучшений, адаптивной аугментации и оптимизационных техник способствует увеличению обобщающей способности моделей.

Практически целесообразно рассматривать наш алгоритм как инструмент поддержки принятия решений: он может предварительно маркировать и упорядочивать участки с подозрением на митотические фигуры, что экономит время и повышает эффективность обзора, но окончательное заключение должно оставаться за патоморфологом. Для повышения доверия клиницистов и объяснимости решений важно внедрять методы интерпретируемого искусственного интеллекта (attention-карты, Grad-CAM), которые визуализируют признаки, повлиявшие на решение модели.

Следует также отметить технологические и организационные барьеры: ручная разметка большого числа аннотированных фрагментов (сотни — тысячи) остаётся узким местом, что ограничивает масштабируемость и распространение подобных алгоритмов в клинике. Возможные пути преодоления этой проблемы включают активное обучение, методы слабой разметки и коллективную валидацию аннотаций, а также использование синтетических аугментаций и перенос обучения с крупных общедоступных наборов.

Значение данной работы состоит в сочетании нескольких ключевых компонентов: разработки специализированных методов предобработки и нормализации окраски для повышения согласованности изображений, кастомизации архитектуры CNN, ориентированной на детекцию митозов, и применения функции потерь (focal loss) для смягчения сильной несбалансированности классов. Вместе эти элементы улучшили устойчивость и точность модели, однако требуют дальнейшей внешней проверки и оптимизации для клинического развёртывания.

Полученные результаты вселяют осторожный оптимизм относительно возможности использования методов искусственного интеллекта для повышения точности морфологической диагностики при саркомах низкой степени злокачественности. Для клинического применения необходимы дополнительные шаги: расширение и диверсификация наборов данных, многоцентровая валидация, стандартизация процедур и оценка влияния алгоритмов на клинические решения и исходы пациентов. Синергия с подходами и результатами работ [36–41] может ускорить развитие надёжных и переносимых систем детекции митозов.

Расширенная резекция опухоли или ампутация являются лечением выбора, использование радио- или химиотерапии спорно, так как не доказана их эффективность [5, 16, 29], и в настоящее время они не проводятся. Центральная остеосаркома низкой степени злокачественности обычно ведёт себя как локально агрессивная опухоль, с развитием множественных рецидивов после неадекватного хирургического вмешательства — проведения краевой резекции или кюретажа [5, 6]. В отличие от обычной остеосаркомы локальные рецидивы после неадекватного хирургического лечения развиваются в более отдалённые сроки, в среднем через 3 года, а в некоторых случаях — через 10–14 или даже 20 лет после операции [2, 5]. То есть благодаря медленному развитию остеосаркомы низкой степени злокачественности даже при неадекватном хирургическом лечении возможно длительное выживание больного без признаков заболевания. Опухоль метастазирует редко, однако при рецидивировании в ряде случаев подвержена дедифференцировке. У двоих больных с первичным диагнозом «фиброзная дисплазия» после неадекватного хирургического лечения и длительной истории рецидивирования заболевания через 15 и 20 лет после первично проведённого кюретажа опухоли развилась остеосаркома высокой степени злокачественности [5].

При корректном хирургическом лечении больные с диагнозом «центральная остеосаркома низкой степени злокачественности» имеют хороший прогноз с 5- и 10-летней выживаемостью — 90 и 85% соответственно [2, 5].

Согласно общепринятой практике и имеющимся клиническим рекомендациям, пациентам с остеосаркомами низкой степени злокачественности проводится хирургическое лечение, направленное на радикальное и абластичное удаление опухоли. При нерадикальном её удалении неизбежен продолженный рост, нередко отмечается отдалённое метастазирование. Преимущество отдаётся органосохраняющим вмешательствам с целью улучшения качества жизни пациента. При невозможности обеспечить радикальное удаление опухоли из-за значительного поражения костных структур, прилежащих мягких тканей, обширного вовлечения магистральных сосудистых и нервных структур, распада опухоли, а также по витальным показаниям выполняются калечащие операции — ампутации и экзартикуляции¹.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Центральная остеосаркома низкой степени злокачественности имеет широкий спектр клинических, рентгенологических и патоморфологических проявлений, что в комбинации с низкой распространённостью этой опухоли вызывает значительные трудности в диагностике (особенно при исследовании биопсийного материала), которая должна проводиться в специализированных центрах с тесным взаимодействием патологоанатомов, специалистов лучевой диагностики и ортопедов-онкологов.

Использование методов искусственного интеллекта в патоморфологической практике, в частности автоматизированной детекции митозов, демонстрирует значительный потенциал для повышения качества и информативности диагностики опухолей костно-суставной системы. В представленном клиническом случае нейросетевая модель помогла выявить патологические митозы, что способствовало подтверждению злокачественного характера процесса и уточнению диагноза центральной остеосаркомы низкой степени злокачественности.

Методы искусственного интеллекта функционируют как вспомогательный инструмент и не заменяют клинический опыт и аналитическое мышление врача, однако в сложных и редких случаях они могут существенно повысить точность интерпретации морфологических данных и ускорить принятие обоснованных клинических решений.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Берченко Г.Н. — определение концепции, работа с данными, написание и редактирование рукописи; Морозов А.К. — визуализация, работа с данными, редактирование рукописи; Карпенко В.Ю. — валидация, пересмотр и редактирование рукописи; Шугаева О.Б. — визуализация, работа с данными; Колондаев А.Ф. — работа с данными, редактирование рукописи; Федосова Н.В. — определение концепции, работа с данными, написание и редактирование рукописи. Все авторы одобрили финальную версию перед публикацией, а также согласились нести ответственность за все аспекты работы, гарантируя надлежащее рассмотрение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой её части.

Этическая экспертиза. Данная рукопись получила этическое одобрение на публикацию (заседание комитета по этике ФГБУ «НМИЦ ТО им. Н.Н. Приорова» Минздрава России № 4/25 от 22.08.2025 г.).

Информированное согласие на публикацию. От пациентки получено подписанное информированное добровольное согласие на использование обезличенной медицинской информации в научных и образовательных целях (08.06.2016 г.).

Источники финансирования. Работа выполнена в рамках реализации научно-исследовательской работы по государственному заданию, РК № 124040100041-5, «Разработка математической модели нейронной сети для системы поддержки принятия решения врачом-патологоанатомом в диагностике заболеваний опорно-двигательного аппарата».

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с проведённым исследованием и публикацией настоящей статьи.

Оригинальность. При создании настоящей работы авторы не использовали ранее опубликованные сведения (текст, данные).

Генеративный искусственный интеллект. При создании настоящей статьи технологии генеративного искусственного интеллекта не использовали.

Рассмотрение и рецензирование. Настоящая работа подана в журнал в инициативном порядке и рассмотрена по обычной процедуре. В рецензировании участвовали два внешних рецензента, член редакционной коллегии и научный редактор издания.

ADDITIONAL INFO

Author contributions: G.N. Berchenko: conceptualization, data curation, writing — original draft, writing — review & editing; A.K. Morozov: visualization, data curation, writing — review & editing; V.Yu. Karpenko: validation, writing — review & editing; O.B. Shugaeva: visualization, data curation; A.F. Kolondaev: data curation, writing — review & editing; N.V. Fedosova: conceptualization, data curation, writing — original draft, writing — review & editing. All the authors approved the version of the manuscript to be published and agreed to be accountable for all aspects of the work, ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved.

Ethics approval: This manuscript received ethical approval for publication (Ethics Committee of the N.N. Priorov National Medical Research Center of Traumatology and Orthopedics, Ministry of Health of the Russian Federation, Minutes No. 4/25 of August 22, 2025).

Consent for publication: Written informed consent was obtained from the patient for the use of anonymized medical information for research and educational purposes (June 8, 2016).

Funding sources: This study was conducted as part of the state-funded research project No. 124040100041-5, “Development of a neural network-based mathematical model for a decision support system for pathologists in the diagnosis of musculoskeletal diseases.”

Disclosure of interests: The authors have no relationships, activities, or interests for the last three years related to for-profit or not-for-profit third parties whose interests may be affected by the content of the article, or other relationships, activities, or interests for the last three years to report of.

Generative AI: No generative artificial intelligence technologies were used to prepare this article.

Provenance and peer-review: This paper was submitted unsolicited and reviewed following the standard procedure. The peer review process involved two external reviewers, a member of the Editorial Board, and the in-house scientific editor.

¹ Саркомы костей. Клинические рекомендации. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Москва, 2025. 74 с. Режим доступа: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/532_5.

About the authors

Gennadiy N. Berchenko

Priorov National Medical Research Center of Traumatology and Orthopedics

Author for correspondence.
Email: berchenko@cito-bone.ru
ORCID iD: 0000-0002-7920-0552
SPIN-code: 3367-2493

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

Russian Federation, Moscow

Alexander K. Morozov

Priorov National Medical Research Center of Traumatology and Orthopedics

Email: ak_morozov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9198-7917
SPIN-code: 4447-8306

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

Russian Federation, Moscow

Vadim Y. Karpenko

Priorov National Medical Research Center of Traumatology and Orthopedics

Email: Doctor-kv@cito-priorov.ru
ORCID iD: 0000-0002-8280-8163
SPIN-code: 1360-8298

MD, Dr. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Moscow

Olga B. Shugaeva

Priorov National Medical Research Center of Traumatology and Orthopedics

Email: Olga.Shugaeva2013@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0778-5109
Russian Federation, Moscow

Alexander F. Kolondaev

Priorov National Medical Research Center of Traumatology and Orthopedics

Email: klndff@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-4216-8800
SPIN-code: 5388-2606

MD, Cand. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Moscow

Nina V. Fedosova

Priorov National Medical Research Center of Traumatology and Orthopedics

Email: hard_sign@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0829-9188
SPIN-code: 5380-3194
Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files