Genetic risk factors for musculoskeletal injuries and disorders in athletes of the national teams of the Russian Federation

Full Text

ОБОСНОВАНИЕ

Высокая интенсивность спортивных нагрузок сопряжена с риском получения травм, которые представляют серьёзную проблему для здоровья атлетов, приводя к пропуску тренировок и соревнований, а в долгосрочной перспективе — к развитию хронических заболеваний опорно-двигательного аппарата (ОДА) [1, 2].

Стандартом оценки частоты травм в спорте является количество травм на 1000 часов физической активности (тренировочно-соревновательной деятельности) [3]. Общая частота травм у профессиональных футболистов составляет 8,1 случая на 1000 часов спортивной активности. Травмы во время матчей (36 случаев на 1000 часов) происходят почти в 10 раз чаще, чем на тренировках (3,7 случая на 1000 часов) [4]. Частота травм у бегунов варьирует от 2,5 до 12,5 случая на 1000 часов бега, в зависимости от уровня подготовки и интенсивности тренировок [5]. В мужском хоккее на льду частота травм во время матчей составляет от 38 до 88,6 случая на 1000 часов игрового времени [6].

Травмы и заболевания ОДА являются ведущим фактором пропусков тренировок и соревнований, а также одним из лидирующих оснований для преждевременного завершения спортивной карьеры [7, 8].

Продолжительность восстановления и приобретение хронического заболевания ОДА после получения травм, возвращение к тренировочно-соревновательной деятельности зависят от многих факторов: типа и тяжести травмы, физического состояния до её наступления, качества оказания медицинской помощи и реабилитации [9, 10], а также от генетически детерминированных особенностей синтеза компонентов внеклеточного матрикса, структурных белков и механических свойств соединительной ткани, преобладания быстрых или медленных мышечных волокон [11, 12].

Накоплены данные о вариантах генов, которые ассоциированы с повышенным риском травматизации, заболеваниями ОДА и длительностью восстановления. Например, варианты гена COL5A1 (rs12722 C/T и rs10628678 AGGG/-) связаны с риском получения травм передней крестообразной связки (ПКС) [13]. Описано 100 уникальных и независимых ассоциаций вариантов 77 различных генов с остеоартритом на выборке из 826 690 человек [14].

В работах K.Y. de Almeida и соавт. (2022) и A. Maestro и соавт. (2022) продемонстрировано совокупное влияние некоторых вариантов генов AMPD1 (rs17602729), ACE (rs4646994), ACTN3 (rs1815739), CKM (rs8111989) и MLCK, MYLK (rs2849757, rs2700352) на предрасположенность к повреждению мышечных волокон в когорте профессиональных футболистов [15, 16]. Многочисленные работы по изучению вариантов гена MMP3 продемонстрировали связь между генотипом и предрасположенностью к травме ахиллова сухожилия: наличие аллелей AA + AG (rs679620) снижает риск разрыва, генотип 5A5A + 5A6A (rs3025058), напротив, увеличивает этот риск [17–20].

Также проводятся генетические исследования сиблингов, занимающихся спортом, которые, получив идентичные травмы в схожих условиях, демонстрируют различную скорость и степень восстановления, что указывает на возможное влияние генетических факторов на процессы регенерации [21, 22].

В настоящее время описано 63 варианта в 43 генах, ассоциированных с повышенным риском получения травм или заболеваний ОДА, а также с продолжительностью восстановления (табл. 1).

 

Таблица 1. Варианты в различных генах, ассоциированных с повышенным риском получения травм или заболеваний опорно-двигательного аппарата

Table 1. Variants in different genes associated with an increased risk of musculoskeletal injuries or disorders

Ген	Продукт гена	Уникальные идентификаторы вариантов ДНК человека (reference SNP ID, rsID)	Генотип	Предполагаемый эффект
Ген	Продукт гена	Уникальные идентификаторы вариантов ДНК человека (reference SNP ID, rsID)	Генотип	Предполагаемый эффект
ACTN3	Альфа-актинин-3	rs1815739	XX	Повышенный риск разрыва мышц и повреждений связочного аппарата (особенно у силовых спортсменов); более длительный период восстановления после травмы
			RR	Повышенный риск стресс-переломов
AMPD1	Аденозинмонофосфат-дезаминаза 1	rs17602729	TT	Повышенный риск разрыва мышц, быстрая мышечная утомляемость
ADAMTS-5	Дезинтегрин и металлопротеиназа с мотивами тромбоспондина 5	rs151058	TT	Повышенный риск остеоартрита
BGN	Бигликан	rs1126499	СС	Повышенный риск разрыва связок коленного сустава, особенно ПКС
BMP4	Белок морфогенеза кости 4	rs2761884	AA	Повышенный риск стресс-переломов, более длительный период восстановления после травмы
CASP8	Каспаза-8	rs3834129, rs1045485	del-G гаплотип, СС	Предрасположенность к хроническому воспалению — тендиниту и более длительному периоду восстановления после травмы
CATSPER2	Катионный канал CATSPER2	rs144399798	TT	Описан у близнецов с неконтактным разрывом ПКС
CCL2	Хемокин лиганд 2	rs2857656	CC	Повышенный риск остеоартрита, более выраженный болевой синдром после тренировок и более длительное восстановление после травм
CKM	Креатинкиназа, мышечный тип	rs8111989	AA	Повышенный риск разрыва мышц, более длительное восстановление после травм
COL12A1	Коллаген типа XII, альфа-1 цепь	rs970547	CC	Повышенный риск разрыва связок коленного сустава, особенно ПКС, а также ахиллова сухожилия
COL1A1	Коллаген типа I, альфа-1 цепь	rs1800012, rs1107946	TT	Повышенный риск стресс-переломов
			AA	Более длительное восстановление после травм
COL22A1	Коллаген типа XXII, альфа-1 цепь	rs6577958, rs11784270	CC	Повышенный риск мышц и сухожилий
			AA	Повышенный риск травм нижних конечностей у легкоатлетов и футболистов
COL3A1	Коллаген типа III, альфа-1 цепь	rs1800255	CC, АА	Повышенный риск разрыва связок
COL5A1	Коллаген типа V, альфа-1 цепь	rs12722, rs3196378, rs13946	TT, СС	Повышенный риск разрыва связок коленного сустава, особенно ПКС, а также ахиллова сухожилия
COL11A1	Коллаген типа XI, альфа-1 цепь	rs1676486	AA	Повышенный риск разрыва связок
EMILIN1	Эластин-микрофибриллярный интерфейсный белок 1	rs2289360	CC	Повышенный риск тендинопатий
FCRL3	Fc-рецептор-подобный 3	rs7528684	GG	Предрасположенность к хроническому воспалению — тендиниту и более длительному периоду восстановления после травмы
FGF10	Фактор роста фибробластов 10	rs593307, rs1011814, rs900379, rs1448037	GG, TT, AA, CC	Повышенный риск остеоартрита, травм связок и сухожилий, более выраженный болевой синдром после тренировок и более длительное восстановление после травм
FGF3	Фактор роста фибробластов 3	rs4980700, rs4631909, rs12574452	GG, TT, AA	Повышенный риск остеоартрита, травм связок и сухожилий, более длительное восстановление после травм
FGFR1	Рецептор фактора роста фибробластов 1	rs13317	TT	Повышенный риск стресс-переломов
FOXP3	Фокс-регулятор P3	rs3761549	TT	Предрасположенность к хроническому воспалению и более длительному периоду восстановления после травмы
GDF5	Фактор роста дифференцировки 5	rs143383	AA	Повышенный риск остеоартрита
KDR	Рецептор VEGF 2 (также FLK1 или CD309)	rs2305948	CC	Быстрая мышечная утомляемость, более длительный период восстановления после травмы
IGF2	Инсулиноподобный фактор роста 2	rs4244808	GG
IL10	Интерлейкин-10	rs1800872	AA	Предрасположенность к хроническому воспалению и более длительному периоду восстановления после травмы
IL18RAP	Интерлейкин-18	rs1420100	AA
IL1B	Интерлейкин-1 бета	rs16944	GG, AA
IL6	Интерлейкин-6	rs1800795	GG
IGF-II	Инсулиноподобный фактор роста 2	rs3213221	CC
IL1A	Интерлейкин-1 альфа	rs1800587	GG
MIR608	МикроРНК-608 (не кодирует белок)	rs4919510	CC
MLCK	Миозин-связывающая киназа лёгкой цепи	rs2849757	TT, CC	Повышенный риск разрыва мышц
MYLK	Киназа лёгкой цепи миозина	rs2700352	GG	Повышенный риск разрыва мышц
MMP1	Матриксная металлопротеиназа 1	rs11225395, rs1144393	TT, GG	Повышенный риск остеоартрита
MMP12	Матриксная металлопротеиназа 12	rs2276109, rs652438	AA, TT	Предрасположенность к хроническому воспалению и более длительному периоду восстановления после травмы
MMP3	Матриксная металлопротеиназа 3	rs679620, rs591058, rs650108	AA, TT, GG	Протекторный эффект, снижает риск травм
MMP9	Матриксная металлопротеиназа 9	rs17576	GG	Повышенный риск остеоартрита и тендопатий
THBS2	Тромбоспондин 2	rs9406328	AA, СС	Более длительный период восстановления после травмы
TIMP2	Ингибитор металлопротеиназ тканей 2	rs4789932	СС	Повышенный риск разрыва мышц и повреждений связочного аппарата
TNC	Тенасцин C	rs13321, rs2104772 rs1330363	AA	Повышенный риск разрыва ПКС
SPTBN1	Белок бета-спектрин 1	rs4233949	GG	Повышенный риск стресс-переломов
VEGFA	Фактор роста эндотелия сосудов A	rs1870377, rs2071559, rs2010963, rs1570360, rs699947	AA	Более длительный период восстановления после травмы
			СС	Повышенный риск разрыва ПКС
WNT16	Белок Wnt16	rs2908007	GG	Повышенный риск стресс-переломов

Примечание. ПКС — передняя крестообразная связка.

 

Развитие технологий высокопроизводительного секвенирования позволяет одновременно анализировать множество молекулярно-генетических маркёров, ассоциированных с риском повышенного травматизма и заболеваниями ОДА, что способствует более точной оценке вклада наследственности в формирование предрасположенности к травмам и длительному восстановлению.

ЦЕЛЬ

Определить частоты и распределение вариантов генов, ассоциированных с риском травм и заболеваний ОДА, у обследованных спортсменов спортивных сборных команд России.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Проведено одномоментное ретроспективное исследование.

Условия проведения и продолжительность

Исследование проведено на базе Федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный центр спортивной медицины» Федерального медико-биологического агентства (ФГБУ НЦСМ ФМБА России, г. Москва) и Федерального государственного бюджетного учреждения «Центр стратегического планирования и управления медико-биологическими рисками здоровью» Федерального медико-биологического агентства (ФГБУ «ЦСП» ФМБА России, г. Москва).

Набор участников, сбор биологических образцов и клинико-анамнестических данных осуществлялись в ФГБУ НЦСМ ФМБА России в рамках проведения плановых углублённых медицинских обследований (УМО) спортсменов сборных команд России. Молекулярно-генетические исследования (выделение ДНК, подготовка библиотек, полногеномное секвенирование) — в ФГБУ «ЦСП» ФМБА России.

Временные рамки исследования (период включения участников и ретроспективного сбора данных из электронных баз УМО) — с марта 2021 по ноябрь 2024 года. Отслеживание исходов не проводилось ввиду ретроспективного дизайна исследования, повторная оценка участников не выполнялась. Смещений запланированных временных точек в ходе исследования не произошло.

Критерии соответствия (отбора)

В исследование включались спортсмены мужского и женского пола в возрасте от 18 до 40 лет, входящие в состав сборных команд Российской Федерации. Также обязательными критериями включения являлись наличие подписанного информированного согласия на участие в исследовании и прохождение УМО в полном объёме согласно приказу № 178 от 08.09.2023 г. К критериям невключения были отнесены отсутствие подписанного информированного согласия, неполный комплект данных УМО, возраст младше 18 или старше 40 лет.

Подбор участников в группы

Формирование групп проводилось по признаку наличия хотя бы одного диагноза или травмы опорно-двигательного аппарата в анамнезе. Соотношение численности групп не фиксировалось заранее и отражало фактическую распространённость патологии ОДА среди обследованных спортсменов. Подбор пар (matching) не осуществлялся; стратификация по полу и возрасту использовалась на этапе статистического анализа.

Основной показатель исследования

Основной показатель определялся ретроспективно на основе анализа заключений УМО. Диагнозы травм и заболеваний ОДА верифицировались заключениями врачей-специалистов (травматолога-ортопеда, врача по спортивной медицине) с использованием данных инструментальных методов исследования (магнитно-резонансная томография, рентгенография, ультразвуковое исследование) согласно стандартизированным клиническим протоколам. В анализ были включены следующие диагнозы: артроз (M15–M19), вывих надколенника (S83.0), грыжа межпозвоночного диска (M51), два и более перелома в анамнезе (Z87.81), дорсопатия (M40–M54), импиджмент-синдром (M75.4), костный перелом или трещина (T14.2), лигаментит (M77.2), микроразрыв капсульно-связочного аппарата (T14.8), остеохондропатия (M93), разрыв акромиально-ключичного сочленения (S43.1), разрыв передней крестообразной связки (S83.5), разрыв связок коленного сустава (S83.6), разрыв связок локтевого сустава (S53.3), разрыв сухожилия (M66.9), растяжение капсульно-связочного аппарата (T14.8), растяжение связок голеностопного сустава (S93.4), растяжение связок лучезапястного сустава (S63.5), растяжение связок плечевого сустава (S43.5), спондилёз (M47), тендинит (M76–M77), травма ахиллова сухожилия (S86.0), травма мениска (S83.2), хондромаляция (M22.4).

Методы регистрации исходов

Выделение геномной ДНК из образцов цельной крови проводили с помощью набора QIAamp DNA Mini Kit (Qiagen, Германия) в соответствии с протоколом производителя. Пробоподготовку полногеномных библиотек выполняли с применением набора реагентов Illumina DNA Prep согласно рекомендациям производителя (Document # 1000000025416 v10, Illumina, США) и набора индексов IDT-ILMN Nextera DNA UD Indexes Set A и Set B с дальнейшим контролем качества. Полногеномное секвенирование проводили на приборе Illumina NovaSeq 6000, используя набор реагентов S4 на 300 циклов (Illumina, США) для парно-концевых прочтений 2 × 150 п.о.

Риды выравнивали по референсным геномам (GRCh38) на платформе Illumina Dragen Bio-IT (Illumina, США). Для контроля качества секвенирования использовалась программа Illumina Sequencing Analysis Viewer v2.4.7¹, для контроля качества прочтений (формат FASTQ.GZ) — биоинформатический инструмент FastQC v0.11.9².

Всем спортсменам был выполнен диагностический поиск генетических вариантов, ассоциированных с риском повышенного травматизма и заболеваниями ОДА. Гены, включённые в клиническую интерпретацию и rsID, перечислены в табл. 1.

Этическая экспертиза

Во время прохождения УМО от спортсменов сборных команд Российской Федерации было получено добровольное информированное согласие на проведение исследования и обработку данных. Одномоментное исследование было выполнено в соответствии с этическими принципами, изложенными в Хельсинкской декларации. Дизайн исследования был одобрен Этическим комитетом ФГБУ ФНКЦСМ ФМБА России (выписка № 5 от 20.01.25 г.) и ФГБУ «ЦСП» ФМБА России (выписка № 1 от 01.06.21 г.).

Статистический анализ

Статистический анализ выполнен в среде R 4.4.2 (R Core Team, 2024). Переменная «заболевание» бинаризована: 1 — наличие хотя бы одного диагноза из перечисленных в разделе «Основной показатель исследования», 0 — полное их отсутствие. Для уменьшения размерности и отбора информативных маркёров использовалась логистическая регрессия с LASSO-регуляризацией (функция cv.glmnet, пакет glmnet 4.1-8); оптимальный коэффициент λ определяли по минимуму средней девианс-ошибки десятикратной стратифицированной кросс-валидации (lambda.min). Предикторы с ненулевыми коэффициентами переносили в итоговую многофакторную логистическую модель (glm, семейство binomial), в которой эффекты каждого SNP интерпретировались исключительно через отношения шансов (OR = e^β) и 95% доверительные интервалы. Для контроля мультиколлинеарности вычислялись коэффициенты инфляции дисперсии (VIF) с помощью пакета car 3.1-2; признаки с VIF > 5 и пары переменных с коэффициентом корреляции Пирсона > 0,75 исключались при предварительной фильтрации. Качество подгонки модели дополнительно характеризовалось информационными критериями AIC, AICc и BIC, логарифмической функцией потерь и коэффициентом детерминации Тьюра (Tjur’s R²), вычисляемыми с применением пакета modelsummary 1.6.0. Предобработка данных и формирование таблиц осуществлялись при помощи пакетов dplyr 1.1.4, tidyr 1.3.1, tibble 3.2.1 и flextable 0.9.5; графическая диагностика модели (диаграммы «residuals vs fitted», распределения стохастических остатков) выполнялась с помощью пакета ggplot2 3.5.1. В результате представлены только скорректированные отношения шансов для 29 отобранных SNP.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Объекты (участники) исследования

В исследовании приняли участие 152 спортсмена спортивных сборных команд Российской Федерации (61 мужчина и 91 женщина) в возрасте от 18 до 40 лет. Участники представляли различные виды спорта, включая баскетбол (n = 13), велоспорт (n = 11), волейбол (n = 11), греблю на байдарках и каноэ (n = 4), дзюдо (n = 3), джиу-джитсу (n = 4), конный спорт (n = 15), кёрлинг (n = 19), лыжное двоеборье (n = 1), плавание (n = 4), пулевую стрельбу (n = 3), санный спорт (n = 5), спортивную гимнастику (n = 9), спортивное ориентирование (n = 7), теннис (n = 5), фехтование (n = 3), футбол (n = 11), художественную гимнастику (n = 7), хоккей на льду (n = 2), хоккей на траве (n = 15). Данные о поле, наличии и типе травм и заболеваний ОДА были выгружены из сводных заключений УМО. Демографические характеристики исследуемой группы представлены в табл. 2. Распределение по типу травм, заболеваний ОДА, полу и видам спорта представлено на рис. 1.

 

Таблица 2. Распределение участников по полу и возрасту в зависимости от наличия заболевания или травмы опорно-двигательного аппарата

Table 2. Distribution of participants by sex and age, depending on the presence of musculoskeletal injuries or disorders

Показатель	Без заболевания (n = 58)	С заболеванием (n = 94)
Пол:
• женский, n (%)	36 (63)	55 (58)
• мужской, n (%)	22 (38)	39 (42)
Возраст, лет (медиана, IQR)	19 (18–22)	20 (18–28)

 

Рис. 1. Количество травм и заболеваний опорно-двигательного аппарата, распределённых по полу и виду спорта.

Fig. 1. Number of musculoskeletal injuries and disorders by sex and sport type.

 

Основные результаты исследования

Из 152 участников 94 спортсмена (61,8%) имели в анамнезе хотя бы одну травму или заболевание ОДА, в то время как 58 человек (38,2%) не имели зарегистрированных травм и заболеваний. Анализ сводных заключений УМО показал, что у женщин травмы встречались чаще (65 из 91; 71%), чем у мужчин (31 из 61; 51%) (рис. 2).

 

Рис. 2. Доля спортсменов с травмами и заболеваниями опорно-двигательного аппарата в анамнезе и без таковых. ОДА — опорно-двигательный аппарат.

Fig. 2. Prevalence of musculoskeletal injuries and disorders among athletes. MSS, musculoskeletal system.

 

Распределение травм и заболеваний ОДА по видам спорта было неравномерным. Наибольшее количество случаев наблюдается в игровых видах спорта, таких как футбол, баскетбол и хоккей на траве, где отмечаются высокие уровни травм мениска, разрывов связок и растяжений. Конный спорт оказался одним из наиболее травмоопасных видов: зарегистрировано 10 случаев переломов или трещин, что является максимальным показателем среди всех видов спорта в выборке. Такое распределение объясняется высоким риском падений и механических травм, характерных для верховой езды.

Анализ молекулярно-генетических маркёров выявил различия в распределении частот ряда аллельных вариантов между спортсменами с травмами и заболеваниями ОДА и без таковых. Для нескольких вариантов обнаружено значимое обогащение рисковых аллелей в группе спортсменов с травмами и заболеваниями ОДА и, напротив, повышенная частота протекторных вариантов у спортсменов без травм. Так, генотипы, содержащие аллель A гена GDF5 (rs143383), значительно чаще встречались у атлетов с травмами и заболеваниями ОДА: гомозиготный генотип A/A обнаружен примерно у 40% спортсменов с травмами и заболеваниями ОДА против ~ 5% у спортсменов без травм и заболеваний ОДА (p = 0,0017) (рис. 3). Аналогично, носительство аллели A гена IL18RAP (rs1420100) ассоциировано с повышенным травматизмом, заболеваниями ОДА (гомозигота A/A ~ 25% против 2%, p = 0,0026). Напротив, протекторные варианты чаще выявлялись в группе спортсменов без травм и заболеваний ОДА: гетерозиготный генотип G/C гена MIR608 (rs4919510) отмечен у 55% участников, в то время как у спортсменов с травмами и заболеваниями ОДА такое сочетание аллелей встречалось только в ~ 15% случаев (p = 0,0063). Носительство аллели A гена MMP3 (rs650108) зарегистрировано почти у 70–80% атлетов без заболеваний против ~ 30–40% спортсменов с травмами и патологическими состояниями ОДА (p = 0,0104).

 

Рис. 3. Распределение частот генетических вариантов у спортсменов с травмами и заболеваниями опорно-двигательного аппарата и без таковых. ОДА — опорно-двигательный аппарат.

Fig. 3. Distribution of genetic variant frequencies among athletes with and without musculoskeletal injuries and disorders. MSS, musculoskeletal system.

 

Используя отношения шансов (англ. odds ratio, OR), были количественно оценены сила и направление ассоциаций между генетическими вариантами и исходами, что позволило выявить как рисковые, так и протекторные аллели. Отношения шансов представлены в табл. 3.

 

Таблица 3. Отношение шансов возникновения хотя бы одного патологического состояния

Table 3. Odds ratios for at least one pathological musculoskeletal condition

Ген / rsID / генотип	Отношение шансов	p	Интерпретация
GDF5 / rs143383 / A/A	20,36	0,0017	Шансы увеличиваются в 20,36 раза
MIR608 / rs4919510 / G/C	0,06	0,0060	Шансы уменьшаются в 16,39 раза
FGF3 / rs1893047 / G/A	10,73	0,0087	Шансы увеличиваются в 10,73 раза
MMP9 / rs17576 / G/A	5,70	0,0560	Шансы увеличиваются в 5,70 раза
IL18RAP / rs1420100 / A/A	31,81	0,0026	Шансы увеличиваются в 31,81 раза
FGF3 / rs12574452 / A/G	2,84	0,2560	Шансы увеличиваются в 2,84 раза
MMP3 / rs650108 / A/G	0,10	0,0104	Шансы уменьшаются в 10,42 раза
MMP9 / rs17576 / G/G	0,08	0,0458	Шансы уменьшаются в 11,90 раза
FGF10 / rs1448037 / C/T	57,16	0,0033	Шансы увеличиваются в 57,16 раза
IGF2 / rs4244808 / G/G	2,11	0,4050	Шансы увеличиваются в 2,11 раза
MMP1 / rs1144393 / C/T	0,31	0,1290	Шансы уменьшаются в 3,23 раза
VEGFA / rs1570360 / G/A	28,31	0,0025	Шансы увеличиваются в 28,31 раза
COL3A1 / rs1800255 / A/G	13,22	0,0069	Шансы увеличиваются в 13,22 раза
MYLK / rs2700352 / A/G	5,53	0,0343	Шансы увеличиваются в 5,53 раза
EMILIN1 / rs2289360 / C/C	0,16	0,0290	Шансы уменьшаются в 6,17 раза
IL1A / rs1800587 / A/G	0,14	0,0099	Шансы уменьшаются в 7,04 раза
CCL2 / rs2857656 / C/G	0,11	0,0150	Шансы уменьшаются в 9,43 раза
BGN / rs1126499 / T/C	0,45	0,3340	Шансы уменьшаются в 2,23 раза
SPTBN1 / rs4233949 / G/G	4,49	0,0810	Шансы увеличиваются в 4,49 раза
IL10 / rs1800872 / G/T	25,32	0,0037	Шансы увеличиваются в 25,32 раза
IGF-II / rs3213221 / G/C	1,85	0,4480	Шансы увеличиваются в 1,85 раза
FOXP3 / rs3761549 / A/A	13,92	0,0622	Шансы увеличиваются в 13,92 раза
ADAMTS-5 / rs151058 / C/T	0,91	0,9060	Шансы уменьшаются в 1,10 раза
COL11A1 / rs1676486 / G/A	1,65	0,5637	Шансы увеличиваются в 1,65 раза
WNT16 / rs2908007 / G/G	21,08	0,0216	Шансы увеличиваются в 21,08 раза

 

ОБСУЖДЕНИЕ

Резюме основного результата исследования

Выявленные в исследовании ассоциации ряда вариантов генов с наличием патологий опорно-двигательного аппарата у спортсменов являются статистически значимыми. Установлены как генотипы, повышающие риск травм и заболеваний ОДА, так и варианты, обладающие протекторным действием. Полученные результаты указывают на значение генов, вовлечённых в процессы ремоделирования внеклеточного матрикса, ангиогенеза и воспалительного ответа, в формировании наследственной предрасположенности к патологическим состояниям ОДА.

Интерпретация результатов исследования

Наследственная предрасположенность к травмам и заболеваниям ОДА имеет полигенный характер, формируясь под влиянием множества генетических факторов, каждый из которых вносит различный вклад в общий риск развития патологического состояния [4, 23].

Выявлены ассоциации между фенотипом патологических состояний с вариантами в генах, кодирующих компоненты соединительной ткани (например, GDF5, COL3A1, ACAN), ферменты ремоделирования внеклеточного матрикса (MMP3, MMP9, ADAMTS5), структурный белок мышечных волокон (ACTN3), а также цитокины и регуляторы воспалительного ответа (IL1A, IL18RAP, IL19/ IL10, CCL2, FOXP3).

Такой спектр задействованных генетических факторов соответствует сложному патогенезу травм и заболеваний ОДА, где прочностные свойства тканей, скорость их регенерации после микроповреждений определяются множеством биохимических и физиологических процессов. Гены, связанные с построением и обновлением соединительной ткани, показали влияние на повышенный риск травм и заболеваний ОДА. Например, rs143383 гена GDF5 (аллель A) ранее неоднократно связывали с повышенной склонностью к остеоартриту и снижением экспрессии фактора роста GDF5 в суставном хряще [24, 25]. С этим согласуются полученные результаты: носители аллели A гена GDF5 значительно чаще имели в анамнезе повреждения суставов (в том числе остеоартрит и хондромаляцию), что может быть обусловлено менее эффективным восстановлением хрящевой ткани и, как следствие, большей уязвимостью сустава к перегрузкам.

Наличие минорных аллелей в генах, кодирующих семейство коллагеновых белков, в частности COL3A1 (rs1800255, аллель A), ассоциировалось с травмами. Коллаген III типа является основным компонентом кожи, стенок артерий, матки и желудочно-кишечного тракта. Патогенные и вероятно патогенные варианты этого гена известны в контексте наследственных заболеваний соединительной ткани [26] (например, синдрома Элерса–Данлоса). Вероятно, более «мягкие» варианты гена COL3A1, не приводящие к развитию моногенных заболеваний, связаны с повышенной растяжимостью связок, что даёт преимущество в спортивных дисциплинах, где необходима гибкость, однако это уменьшает их прочность и увеличивает риск разрыва. В литературе описаны варианты генов COL1A1 (rs1800012) и COL5A1 (rs12722), минорные аллели которых ассоциированы с разрывами ПКС и повреждениями ахиллова сухожилия [27, 28].

Получены различия в распределении частот для генов, кодирующих матриксные металлопротеиназы. MMP3 (стромелизин-1) и MMP9 (желатиназа В) участвуют в деградации компонентов внеклеточного матрикса при ремоделировании тканей и воспалении. Для обоих этих ферментов минорные варианты генов оказались протекторными: аллель A гена MMP3 (rs650108) [29] и аллель G гена MMP9 (rs17576) реже встречались у травмированных спортсменов. Варианты промотора гена MMP3 известны влиянием на уровень экспрессии фермента. Можно предположить, что «защитные» аллели связаны с пониженной активностью MMP3/MMP9, что приводит к более медленному разрушению коллагена и межклеточного матрикса при нагрузках. Подобный механизм ранее обсуждался в исследованиях наследственной предрасположенности к тендиниту ахиллова сухожилия. Повышенная экспрессия MMP3 ассоциирована с повреждением сухожилия [30, 31]. Результаты исследования согласуются с ранее выдвинутой гипотезой о том, что баланс между синтезом и деградацией внеклеточного матрикса в значительной степени генетически детерминирован и влияет на устойчивость тканей к травме [32].

Гены, регулирующие иммунные и воспалительные процессы, также участвуют в формировании наследственной предрасположенности к повышенному риску травм и заболеваний ОДА. Аллель A гена рецептора интерлейкина-18 (IL18RAP, rs1420100), а также варианты в локусе IL10 (rs1800872) продемонстрировали ассоциации с травматизмом. IL18RAP участвует в передаче сигнала провоспалительного цитокина IL-18, а IL-10 и IL-19 — цитокины противовоспалительного спектра. Вероятно, генетические варианты, усиливающие воспалительный отклик (как аллель A гена IL18RAP), могут приводить к более выраженным повреждениям тканей при одинаковой нагрузке или к замедленному заживлению микротравм [33].

Важно отметить, что хотя влияние отдельных генетических факторов является достаточно значительным, их эффект проявляется во взаимодействии с факторами внешней среды. Наличие у спортсмена рискового генотипа, ассоциированного с травмами и заболеваниями ОДА, не означает их неизбежного развития, а лишь повышает вероятность их возникновения при прочих равных условиях. Например, спортсмен с генотипом A/A гена GDF5 (rs143383), но грамотно выстроенным тренировочным процессом и соблюдением режима восстановления может избежать травматизации. Напротив, отсутствие рисковых аллелей и наличие протекторных не гарантирует защиту от травм и заболеваний ОДА, если присутствуют другие факторы риска (перетренированность, технические ошибки в тренировках). Таким образом, генетическая предрасположенность реализуется во взаимосвязи с окружающей средой [34].

Тем не менее выявление этих предрасположенностей весьма ценно, так как позволяет ранжировать спортсменов по степени риска и разрабатывать персонализированные меры профилактики. Подход, учитывающий комбинацию множества аллельных вариантов, показал, что суммарный прогноз улучшается: даже если вклад единичного полиморфизма умеренный, совокупность их эффектов позволяет достичь высокой чувствительности и специфичности [35]. Это соответствует современной концепции полигенного риска возникновения многофакторных заболеваний.

Ограничения исследования

При проведении исследования имелся ряд ограничений. Во-первых, относительно небольшой объём выборки приводит к тому, что оценки эффекта некоторых редких аллелей имеют широкие доверительные интервалы. Например, для аллели G гена IL10 (rs1800872) точная оценка отношений шансов затруднительна из-за её низкой частоты: было показано очень высокое отношение шансов, равное 25, но с большим разбросом (грань статистической значимости). Ввиду этого количественные оценки, полученные в исследовании, следует интерпретировать с осторожностью — они скорее указывают направление эффекта (рисковый или протекторный генотип), нежели точную величину. Во-вторых, возможно, некоторые гены остались неучтёнными, а также нельзя исключить влияние ген-генных взаимодействий и эпигенетических факторов, не отражённых в исследовании. В-третьих, наши данные получены на спортсменах определённых видов спорта; их экстраполяция на другие спортивные дисциплины и этнические группы требует осторожности. Необходимо проведение более масштабных исследований и независимых выборок для подтверждения выявленных ассоциаций. Ещё одним ограничением является то, что был проведён анализ факта наличия травмы или заболевания ОДА в анамнезе (ретроспективно). Часть «нетравмированных» спортсменов могли просто ещё не получить травму или заболевание ОДА к моменту исследования, но имели бы их в будущем. Для окончательной оценки вклада генетических факторов в формирование риска повышенного травматизма и заболеваний ОДА требуется проспективное наблюдение, позволяющее проверить, действительно ли спортсмены с высоким генетическим «риск-скором» чаще получают травмы и заболевания ОДА со временем.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Различие в распределении частот отдельных генетических вариантов у спортсменов с травмами, заболеваниями ОДА и без таковых является статистически значимым. Выявлены аллели, которые чаще встречаются у спортсменов с травмами и заболеваниями ОДА (GDF5 rs143383A, IL18RAP rs1420100A), что позволяет классифицировать их как рисковые. Другие варианты (MIR608 rs4919510G, MMP3 rs650108A), напротив, чаще присутствуют у спортсменов без травм и заболеваний ОДА, выступая протекторными факторами, снижающими риск повреждений. Основным статистическим показателем для оценки влияния молекулярно-генетических маркёров на формирование фенотипа стало отношение шансов, которое позволяет количественно определить, во сколько раз наличие определённой аллели увеличивает или уменьшает вероятность патологии. Полученные значения согласуются с ожидаемым биологическим эффектом этих генов. Результаты исследования могут быть внедрены в систему медико-биологического обеспечения спортсменов для персонализированной профилактики при условии проверки результатов исследования на независимой выборке.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Жолинский А.В. — концепция и дизайн исследования, написание первоначального варианта текста, редактирование текста, окончательное одобрение рукописи, общая организация и координация работы; Кадыкова А.И., Гладышев Н.С., Копылов Е.Д. — сбор и анализ данных, интерпретация результатов, написание текста рукописи; А.А. Мамчур — интерпретация результатов; Терехов М.В. — интерпретация данных, редактирование текста рукописи; Ивашечкин А.А. — работа с биологическими образцами, проведение полногеномного секвенирования; Иванов М.В., Каштанова Д.А. — интерпретация данных, редактирование текста рукописи; Юдин В.С., Кескинов А.А., Юдин С.М. — общая организация и координация работы; Скворцова В.И. — общая организация и координация работы, окончательное одобрение рукописи; Деев Р.В. — организация исследования, концепция и дизайн, редактирование текста, окончательное одобрение рукописи. Все авторы одобрили финальную версию перед публикацией, а также согласились нести ответственность за все аспекты работы, гарантируя надлежащее рассмотрение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой её части.

Этическая экспертиза. Дизайн исследования был одобрен Этическим комитетом ФГБУ ФНКЦСМ ФМБА России (выписка № 5 от 20.01.25 г.) и ФГБУ «ЦСП» ФМБА России (выписка № 1 от 01.06.21 г.).

Согласие на публикацию. Во время прохождения УМО от спортсменов сборных команд Российской Федерации было получено добровольное информированное согласие на проведение исследования и обработку данных, использование медицинских данных в обезличенной форме в научных целях.

Источники финансирования. Научное исследование проведено на основании выполнения Государственного задания № 388-0098-25-04 «Разработка системы поддержки принятия врачебных решений с использованием геномных данных и алгоритмов машинного обучения для медико-биологического сопровождения спортсменов сборных команд Российской Федерации» (шифр: «СППВР-25-27»).

Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии финансовых, профессиональных или личных отношений с физическими и юридическими лицами, интересы которых могли бы быть затронуты содержанием настоящей статьи.

Заявление об оригинальности. Работа является оригинальной научной публикацией. Все данные, представленные в статье, были впервые собраны и проанализированы авторами в рамках этого исследования. Текст рукописи, таблицы, рисунки и результаты биоинформатического анализа не публиковались ранее и не находятся на рассмотрении в других изданиях. При подготовке рукописи использованы только открытые источники научной литературы, корректно оформленные в соответствующем разделе. Повторного использования ранее опубликованных собственных или чужих данных, иллюстраций, способного исказить новизну результатов, не производилось.

Доступ к данным. Авторы не предоставляют открытого доступа к исходным («сырым») данным исследования. Согласно Федеральному закону «О персональных данных» № 152-ФЗ, генетические характеристики могут рассматриваться как биометрические персональные данные, и их обработка требует письменного согласия субъекта и особой защиты. Кроме того, Федеральный закон № 242-ФЗ о государственной геномной регистрации содержит нормы хранения и использования геномной информации как персональной.

Генеративный искусственный интеллект. При создании настоящей статьи технологии генеративного искусственного интеллекта не использовали.

Рассмотрение и рецензирование. Настоящая работа подана в журнал в инициативном порядке и рассмотрена по обычной процедуре. В рецензировании участвовали два внешних рецензента, член редакционной коллегии и научный редактор издания.

ADDITIONAL INFO

Author contributions: A.V. Zholinsky: conceptualization, methodology, project administration, writing — original draft, writing — review & editing; A.I. Kadykova, N.S. Gladyshev, E.D. Kopylov: investigation, formal analysis, writing — original draft; A.A. Mamchur: formal analysis; M.V. Terekhov: formal analysis, writing — review & editing; A.A. Ivashechkin: investigation; M.V. Ivanov, D.A. Kashtanova: formal analysis, writing — review & editing; V.S. Yudin, A.A. Keskinov, S.M. Yudin: project administration; V.I. Skvortsova: project administration, writing — review & editing; R.V. Deev: conceptualization, methodology, project administration, writing — review & editing. All the authors approved the version of the manuscript to be published and agreed to be accountable for all aspects of the work, ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved.

Ethics approval: The study design was approved by the Ethics Committee of the Federal Research and Clinical Center of Sports Medicine, FMBA of Russia (Extract No. 5 of January 20, 2025) and by the Center for Sports Preparation, FMBA of Russia (Extract No. 1 of June 1, 2021).

Consent for publication: During the CMA, voluntary informed consent was obtained from athletes of the national teams of the Russian Federation for participation in the study, data processing, and the use of anonymized medical information for research purposes.

Funding sources: The study was conducted as part of the State Assignment No. 388-0098-25-04, “Development of a clinical decision support system using genomic data and machine learning algorithms for medical and biological support of national team athletes of the Russian Federation” (project code: “SPPVR-25-27”).

Disclosure of interests: The authors have no relationships, activities, or interests for the last three years related to for-profit or not-for-profit third parties whose interests may be affected by the content of the article.

Statement of originality: This work is an original scientific publication. All data presented in the article were collected and analyzed by the authors for the first time within this work. The manuscript text, tables, figures, and bioinformatic analysis results have not been previously published and are not under consideration elsewhere. Only publicly available scientific sources were used in preparing the manuscript, all properly cited in the corresponding section. No reuse of previously published data or illustrations — whether the authors’ own or others’ — that could compromise the originality of the results was undertaken.

Data availability statement: The authors do not provide open access to the original (raw) research data. In accordance with Federal Law No. 152-FZ “On Personal Data,” genetic characteristics may be considered biometric personal data, the processing of which requires the subject’s written consent and special protection measures. Furthermore, Federal Law No. 242-FZ on state genomic registration establishes specific regulations for the storage and use of genomic information as personal data.

Generative AI: No generative artificial intelligence technologies were used to prepare this article.

Provenance and peer-review: This paper was submitted unsolicited and reviewed following the standard procedure. The peer review process involved two external reviewers, a member of the Editorial Board, and the in-house scientific editor.

¹ Sequencing Analysis Viewer Support [Internet]. Available from: https://support.illumina.com/sequencing/sequencing_software/sequencing_analysis_viewer_sav.html.

² Babraham Bioinformatics — FastQC A Quality Control tool for High Throughput Sequence Data [Internet]. Available from: https://www.bioinformatics.babraham.ac.uk/projects/fastqc/.

About the authors

Andrey V. Zholinsky

National Center of Sports Medicine

Email: ZholinskiiAV@sportfmba.ru
ORCID iD: 0000-0002-0267-9761
SPIN-code: 8111-9694

MD, Cand. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Moscow

Anastasia I. Kadykova

National Center of Sports Medicine

Email: KadykovaAI@sportfmba.ru
ORCID iD: 0000-0003-2996-6194
SPIN-code: 8764-6577
Russian Federation, Moscow

Nikita S. Gladyshev

National Center of Sports Medicine

Email: GladyshevNS@sportfmba.ru
ORCID iD: 0000-0003-2732-5676
SPIN-code: 1852-6469
Russian Federation, Moscow

Evgeny D. Kopylov

National Center of Sports Medicine

Email: KopylovED@sportfmba.ru
ORCID iD: 0009-0008-9927-5608
SPIN-code: 1118-4358
Russian Federation, Moscow

Aleksandra A. Mamchur

Center for Strategic Planning and Management of Biomedical Health Risks

Email: AMamchur@cspfmba.ru
ORCID iD: 0000-0002-6025-7663
SPIN-code: 3183-5900
Russian Federation, Moscow

Mikhail V. Terekhov

Center for Strategic Planning and Management of Biomedical Health Risks

Email: MTerekhov@cspfmba.ru
ORCID iD: 0009-0006-4549-7470
SPIN-code: 5312-2786
Russian Federation, Moscow

Aleksey A. Ivashechkin

Center for Strategic Planning and Management of Biomedical Health Risks

Author for correspondence.
Email: Aivashechkin@cspfmba.ru
ORCID iD: 0000-0002-0148-1112
SPIN-code: 3887-1351
Russian Federation, Moscow

Mikhail V. Ivanov

Center for Strategic Planning and Management of Biomedical Health Risks

Email: MIvanov@cspfmba.ru
ORCID iD: 0009-0004-7070-5636
SPIN-code: 6556-2310
Russian Federation, Moscow

Daria A. Kashtanova

Center for Strategic Planning and Management of Biomedical Health Risks

Email: DKashtanova@cspfmba.ru
ORCID iD: 0000-0001-8977-4384
SPIN-code: 8513-0512

MD, Cand. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Moscow

Vladimir S. Yudin

Center for Strategic Planning and Management of Biomedical Health Risks

Email: VYudin@cspfmba.ru
ORCID iD: 0000-0002-9199-6258
SPIN-code: 7592-9020

Cand. Sci. (Biology)

Russian Federation, Moscow

Anton A. Keskinov

Center for Strategic Planning and Management of Biomedical Health Risks

Email: Keskinov@cspfmba.ru
ORCID iD: 0000-0001-7378-983X
SPIN-code: 7178-5020

MD, Cand. Sci. (Economics), Cand. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Moscow

Sergey M. Yudin

Center for Strategic Planning and Management of Biomedical Health Risks

Email: examlpe@address.ru
ORCID iD: 0000-0002-7942-8004
SPIN-code: 9706-5936

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

Russian Federation, Moscow

Veronika I. Skvortsova

Federal Medical and Biological Agency

Email: Skvortsova@cspfmba.ru
ORCID iD: 0000-0003-2815-280X
SPIN-code: 7825-2105

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

Russian Federation, Moscow

Roman V. Deev

National Center of Sports Medicine

Email: DeevRV@sportfmba.ru
ORCID iD: 0000-0001-8389-3841
SPIN-code: 2957-1687
Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files