Russian Experience in Rational Thromboprophylaxis in Traumatology and Orthopaedics

Full Text

Развитие венозных тромбозов и тромбоэмболий в травматологии и ортопедии до сих пор остается огромной проблемой, даже несмотря на существующие стандарты и клинические рекомендации. Данные клинических исследований как отечественных, так и зарубежных авторов свидетельствуют о том, что первичная профилактика развития венозных тромбозов позволяет существенно снизить частоту тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) [1-3]. В Европе число летальных исходов после венозной тромбоэмболии достигает 600 000 случаев в год. Для сравнения: вследствие рака молочной железы погибает 86 831 человек, рака предстательной железы - 63 636, транспортных катастроф - 53 599, СПИДа - 5860 [4]. Операции эндопротезирования коленного и тазобедренного суставов относятся к вмешательствам высокого риска развития тромбозов и тромбоэмболий, частота развития которых без проведения антикоагулянтной терапии может достигать 57 и 85% соответственно [4-8]. Особенно тяжелым осложнением является тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), вероятность которой может достигать 28% [7, 8]. При использовании антикоагулянтов частота данных осложнений снижается в десятки раз. Кроме того, при наличии у пациента дополнительных факторов риска тромбозы глубоких вен могут осложнять послеоперационный период даже после малоинвазивных артроскопических вмешательствах [2, 9, 10]. В настоящее время на медицинском рынке представлен достаточно широкий спектр антикоагулянтных препаратов [1]. Однако травматологов-ортопедов до сих пор волнует вопрос оптимального баланса между эффективным предотвращением тромбоза глубоких вен и риском развития массивных кровотечений [10, 11]. Все представленные на рынке лекарственные препараты являются великолепными антикоагулянтами, однако у всех них имеются нежелательные эффекты, самый опасный из которых - это развитие кровотечений в послеоперационном периоде. Риск развития этих нежелательных явления, в частности, определяется особенностями пациента и фармакокинетикой препаратов. Данные многочисленных клинических исследований показывают, что эффективность и безопасность тромбопрофилактики достоверно не зависят от времени начала терапии [11, 12]. Сравнительные результаты оценки эффекта введения первой дозы антикоагулянта за 12 ч и за 2 ч до начала операции свидетельствуют о том, что введение за 2 ч до операции влияет только на величину интраоперационной кровопотери в сторону ее увеличения [7, 9, 13]. В связи с этим во многих ранних клинических рекомендациях предлагалось начинать курс антикоагулянтов только после операции, причем время начала зависело от конкретного препарата. Цель исследования: оценить безопасность и эффективность представленных на отечественном фармацевтическом рынке пероральных антикоагулянтов у пациентов после эндопротезирования крупных суставов. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ Проведен анализ историй болезни пациентов, которые в период с 2009 по 2014 г. находились на лечении в российских клиниках после тотального замещения тазобедренных и коленных суставов и которым проводилась тромбопрофилактика с применением пероральных антикоагулянтных препаратов. Число пациентов после тотального эндопротезирования коленного сустава (ТЭКС) составило 5025 человек, после тотального эндопротезирования тазобедренного сустава (ТЭТС) - 5216. Возраст пациентов составил 55,4 года (95% доверительный интервал (ДИ) 35-75). Все пациенты были разделены на группы в зависимости от использованного антикоагулянтного препарата. Дабигатрана этексилат назначали в дозе 220 мг 1 раз в сутки, ривароксабан - 10 мг 1 раз в сутки, апиксабан (начали использовать с 2013 г.) - 2,5 мг 2 раза в сутки (табл. 1). Терапия данными препаратами проводилась в течение 35 сут с момента оперативного вмешательства у пациентов после ТЭТС и в течение 6 нед -после ТЭКС. Согласно клинически рекомендациям, прием дабигатрана начинали через 4 ч после окончания операции, ривароксабана - через 10 ч, апиксабана - через 12 ч. Кроме того, всем пациентам проводилась дополнительная тромбопрофилактика посредством аппарата перемежающейся компрессии и ношения компрессионного трикотажа. Всем пациентам дважды выполняли ультразвуковое доплеровское исследование вен нижних конечностей: до операции и перед выпиской пациентов из стационара на 5-е сутки после операции. О безопасности антикоагулянтных препаратов судили по частоте кровотечений в послеоперационном периоде, об эффективности - по частоте развития клинически значимых тромбозов глубоких вен нижних конечностей. Статистический анализ данных проводили с использованием программного обеспечения EpiInfo (TM) 3.4.1 и SPSS 17.0 для Windows. Количественные данные представлены в виде средней арифметической. Номинальные данные представлены в виде относительных частот и их 95% ДИ. Достоверными считались результаты при p<0,05. РЕЗУЛЬТАТЫ Среди пациентов, перенесших ТЭКС, реже всего тромбоз глубоких вен нижних конечностей диагностировали в группе больных, получавших дабигатран - в 214 (9%) наблюдениях (табл. 2). Наибольшие показатели отмечены в группе апиксабана - 93 (15,2%) случая. Послеоперационные гематомы также реже всего выявляли в группе дабигатрана - у 2,1% больных, в группе ривароксабана данное нежелательное явление развилось у 5,8% прооперированных (p<0,05), в группе апиксабана - у 5,4% (p<0,05). Фатальная ТЭЛА имела место только в группе дабигатрана (3 (0,1%) случая), однако разница с остальными группами по этому показателю была статистически незначимой. Частота развития нефатальной ТЭЛА во всех трех группах исследования оказалась сопоставимой (см. табл. 2). Бессимптомный венозный тромбоз по данным УЗИ на 5-е сутки после операции в группах дабигатрана и ривароксабана констатировали примерно с одинаковой частотой - 11 и 11,8% соответственно, тогда как в группе апиксабана - почти в 2 раза чаще, хотя статистически значимых различий ввиду малого объема выборки выявлено не было (см. табл. 2). У пациентов, которым тромбопрофилактика проводилась после ТЭТС, в целом прослеживалась аналогичная тенденция (табл. 3). Так, тромбоз глубоких вен в группе дабигатрана диагностировали в 4,9% случаев, в группе ривароксабана - в 8,6% (p<0,05), в группе апиксабана - в 12,9%. Послеоперационные гематомы статистически значимо (p<0,01) реже формировались в группе больных, принимавших дабигатран - 4,9% против 8,6 и 11,2% в группах ривароксабана и апиксабана соответственно. Тромбоэмболия легочной артерии, повлекшая летальный исход, в группе дабигатрана констатирована в 2 (0,06%) наблюдениях (см. табл. 3). ОБСУЖДЕНИЕ Требования, предъявляемые к современным антикоагулянтным препаратам, заключаются в следующем: препарат должен обеспечивать высокую эффективность, иметь низкий риск кровотечений, быть простым в применении (пероральный прием, отсутствие необходимости в подборе дозы и специальном мониторинге), безопасным (возможность применения у пожилых пациентов, больных с почечной недостаточностью, печеночной недостаточностью) и удобным для применения в амбулаторной практике [14-17]. Дабигатран, ривароксабан и апиксабан - новые пероральные антикоагулянтные препараты, получившие широкое распространение в травматологии и ортопедии при ведении пациентов, перенесших операции эндопротезирования тазобедренного и коленного суставов [4-6]. Эти антикоагулянты позиционируются как эффективные, удобные и безопасные лекарственные средства. Они не требуют постоянного лабораторного контроля и титрования дозы, как, например, варфарин. Несомненным их достоинством является то, что при продолжительном приеме они не вызывают тромбоцитопении, в отличие от гепарина. Однако клинические исследования по оценке их безопасности и эффективности в травматологии и ортопедии продолжаются и в настоящее время [18]. M. Huisman и соавт. в 2010 г. [13] обобщили сведения по эффективности и безопасности дабигатрана и ривароксабана, полученные в ходе шести рандомизированных исследований III фазы, включивших 18 450 пациентов, перенесших эндопротезирование тазобедренного и коленного суставов. Об эффективности препаратов судили по частоте развития венозных тромбозов и общей смертности, о безопасности - по частоте развития кровотечений. Дабигатран оказался сопоставимым с эноксапарином по изучаемым параметрам, тогда как ривароксабан - менее безопасным. Так, риск больших кровотечений на ривароксабане увеличился на 21%, всех кровотечений - на 50% по сравнению со стандартной антикоагулянтной терапией. В 2012 г. N. Rosencher и соавт. [19] опубликовал данные международного наблюдательного клинического исследования, в котором 5292 пациентам, перенесшим эндопротезирование тазобедренного и коленного суставов, проводилась антикоагулянтная терапия дабигатраном в дозировке 220 мг в сутки. У 40% пациентов было более одного потенциального фактора риска развития кровотечений и/или венозной тромбоэмболии. Частота больших кровотечений составила 0,72% (95% ДИ, 0,51-0,98%), частота всех кровотечений - 3,82% (95% ДИ, 3,32-4,37%). Дабигатран в данном исследовании характеризовался низким риском развития кровотечений даже у пациентов с отягощенным анамнезом (хроническая сердечная недостаточность, венозные тромбоэмболические осложнения в анамнезе, длительный прием нестероидных противовоспалительных препаратов, активное курение, сопутствующий прием аспирина, ИБС). По результатам постмаркетингового открытого исследования XAMOS (17 701 пациент после ТЭТС или ТЭКС), данные которого были опубликованы в 2014 г., ривароксабан охарактеризован как высокоэффективный препарат в отношении любых тромбоэмболических событий [20]. Однако риск геморрагических осложнений в сравнении с дабигатраном и фондапаринуксом был повышен (табл. 4). Отдельно от дабигатрана и ривароксабана стоит новый пероральный антикоагулянтный препарат апиксабан, сравнительно недавно появившийся на российском рынке. Апиксабан является структурно новым нейтральным бициклическим пиразолом, который действует как селективный ингибитор фактора Xa [21]. В 2010 г. были опубликованы первые данные об этом препарате, полученные в ходе исследования ADVANCE-3, проведенного на 1949 пациентах. Апиксабан назначали пациентам, перенесшим тотальное замещение тазобедренного и коленного суставов. Развитие венозной тромбоэмболии констатировали у 1,4% (95% ДИ, 1,22-1,54) пациентов в группе апиксабана против 3,9% в группе эноксапарина. Частота тяжелых кровотечений составила 0,8% , тогда как в группе эноксапарина - 0,7% (см. рисунок). Фатальных кровотечений ни в одной группе не возникло [21]. В настоящем исследовании наибольшую эффективность в отношении предотвращения развития клинически значимого тромбоза глубоких вен нижних конечностей продемонстрировал дабигатрана этексилат как после ТЭКС (8% против 12 и 15%П в группах ривароксабана и апиксабана соответственно), так и после ТЭТС (4% против 8 и 14% соответственно). Частота развития послеоперационных гематом в группе дабигатрана также оказалась ниже, составив 2,1 и 4,9% после ТЭКС и ТЭТС соответственно. В группах апиксабана и ривароксабана данное осложнение диагностировали практически в 2 раза чаще, вне зависимости от вида операции. Сравнительные данные по ривароксабану и дабигатрану согласуются результатами клинических исследований, в которых указанные препараты сравнивали с эноксапарином (табл. 5). Таким образом, полученные в ходе настоящего исследования данные позволяют заключить, что современные пероральные антикоагулянтные препараты являются эффективным и безопасным средством профилактики тромбозов в травматологии и ортопедии. Однако прием данных лекарственных средств сопряжен с риском развития серьезных нежелательных явлений, одним из которых является кровотечение в послеоперационном периоде. Наш 6-летний опыт использования этих препаратовии данные международных исследований позволяют говорить о том, что наихудшие результаты в отношении кровотечений в послеоперационном периоде демонстрирует ривароксабан. Препаратом, характеризующимся наибольшей эффективностью и лучшим профилем безопасности, следует признать дабигатрана этексилат, показавший наилучшие показатели при использовании у больных после больших ортопедических операций эндопротезирования тазобедренного и коленного суставов.

About the authors

S. A Firsov

Yaroslavl’ Railway Clinical Hospital, Center of Traumatology and Orthopaedics, Yaroslavl’

Email: serg375@yandex.ru

A. G Levshin

Yaroslavl’ Railway Clinical Hospital, Center of Traumatology and Orthopaedics, Yaroslavl’

R. P Matveev

Northern State Medical University, Arkhangel’sk, Russia

References

Supplementary files