Efficacy of Zoledronic Acid in Patients with Systemic Osteoporosis and Problem of «Non Respondents» to the Treatment

Full Text

Введение. Азотсодержащие бисфосфонаты, как наиболее перспективные препараты для снижения резорбции, широко применяются в клинической практике для лечения системного остеопороза и профилактики переломов, осложняющих его течение [1]. В последнее время эти препараты все чаще используются травматологами-ортопедами у пациентов с системным остеопорозом в послеоперационном периоде при переломах шейки бедренной кости, при эндопротезировании тазобедренных и коленных суставов [2-5]. Наиболее широкое применение, как показывают исследования последних лет, нашли препараты золедроновой кислоты, высокая приверженность к лечению которыми определяется возможностью их введения 1 раз в год. Однако результаты лечения, оцениваемые по увеличению показателя минеральной плотности кости (МПК), оказались неоднозначными. Так, выделяют три возможных варианта изменения МПК в ответ на введение золедроновой кислоты: 1) прирост МПК, 2) отсутствие изменений МПК относительного базового уровня, 3) продолжающееся снижение МПК [6]. По данным некоторых исследователей, число пациентов, не ответивших на лечение золедроновой кислотой, колеблется от 5 до 28% [7, 8]. Высокая доля лиц, продолжающих терять массу кости на фоне лечения золедроновой кислотой, определяет актуальность прогнозирования «неответчиков» до начала лечения, тем более для препаратов, эффективность которых может быть оценена только спустя 1 год. В качестве возможных факторов, определяющих эффективность лечения, рассматривают исходную интенсивность ремоделирования, пол, возраст, генетические отклонения [9], однако в реальной клинической практике отсутствуют критерии неэффективности применения бисфосфонатов, в том числе и золедроновой кислоты. Целью настоящего исследования было оценить эффективности однократного введения золедроновой кислоты пациенткам с постменопаузальной и сенильной формами системного остеопороза и разработать прогностическую модель выявления «неответчиков» на введение препарата. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ В открытое проспективное исследование включены 108 пациенток (медиана возраста 64,1 года) с постменопаузальной и сенильной формами системного остеопороза, которым однократно внутривенно было введено 5 мг золедроновой кислоты. Основанием для диагноза системного остеопороза являлось снижение МПК, превышающее -2,5 SD по Т-критерию, или меньшая потеря в сочетании с переломом - маркером заболевания. Перед введением препарата и спустя 12 мес после введения всем больным выполняли денситометрию на аппарате Lunar Prodigy («General Electric (GE Healthcare)»), рентгенограммы позвоночника. Кроме того, оценивали показатели гомеостаза кальция (общий и ионизированный кальций крови, паратиреоидный гормон, кальций суточной мочи), маркеры костеобразования (щелочная фосфатаза и остеокальцин), маркер резорбции (ДПИД (дезоксипиридинолин) утренней мочи). Исследование уровня остеокальцина (иммунотурбометрия на анализаторе Architect c8000, реактив Abbot), 25(ОН)D3 и паратгормона (хемилюминисцентный иммуноанализ на микрочастицах на анализаторе Architect i2000), ДПИД (хемилюминесцентный иммуноанализ на аппарате IMMULITE 2000, реактивы фирмы «Siemens») проводили в лаборатории ИНВИТРО, щелочной фосфатазы, кальция, фосфора крови и кальция суточной мочи - в лаборатории ЦИТО. Основанием для назначения золедроновой кислоты было отсутствие выраженного нарушения функции почек (клиренс креатинина не менее 35 мл/мин) и высокие показатели интенсивности резорбции (ДПИД на верхней границе нормы или выше). Все пациенты в течение 12 мес получали 1000 мг карбоната кальция и активные метаболиты витамина D - альфакальцидол (альфа D3-Тева) в суточной дозе 0,75-1 мкг как обязательные препараты при назначении бисфосфонатов. Доза активного метаболита витамина D определялась исходным уровнем кальция в крови. Статистический анализ. При парных сравнениях средних величин использовали независимый t-критерий, в случае нормального распределения - критерий Колмогорова - Смирнова или U-критерий Манна - Уитни, при повторных измерениях - парный t-критерий (нормальное распределение) или критерий Уилкоксона. В случае множественных сравнений учитывали поправку Бонферрони. Критическое значение оценивали при уровне значимости 0,05 [10, 11]. Для оценки критериев прогнозирования эффективности золедроновой кислоты применен простой дискриминантный анализ. Качество полученной модели оценивали с помощью ROC-анализа (чувствительность и специфичность). РЕЗУЛЬТАТЫ По результатам изменения МПК в L1-L4 спустя 12 мес после введения золедроновой кислоты выделено 5 типов ответа на лечение (табл. 1). Анализ динамики МПК шейки бедране проводили, так как у части пациенток этот сегмент не исследовался ввиду наличия перелома бедренной кости или эндопротеза тазобедренного сустава. В подгруппу 1 вошли пациентки, у которых снижение МПК продолжалась, в остальных подгруппах имел место прирост МПК в различных пределах. Для уточнения связи выраженности снижения резорбции с эффективностью лечения проведена оценка динамики ДПИД как в целом по группе, так и в каждой подгруппе (табл. 2). Выявлено, что в группе показатель спустя 12 мес от введения препарата снизился относительно исходной величины на 32,2% (р=0,04); в подгруппах 1 и 2 снижение было статистически незначимым (соответственно 17,2 и 26,7%, р>0,05), в подгруппах 3, 4 и 5, где прирост МПК превышал 3%, снижение показателя было достоверным и составило 29,2, 29,5 и 44,2% соответственно (р<0,05). Динамика маркера костеобразования (остеокальцина) оказалась схожей (см. табл. 2). В целом по группе уровень остеокальцина при исследовании в этот же срок был снижен относительно исходной величины на 26,9% (р=0,02). Что касается выделенных подгрупп, то в подгруппе 1 снижение (12,5%) было недостоверным, в подгруппе 2 - близким к достоверному (37,2%), в подгруппах 3, 4 и 5 показатель снизился соответственно на 50,5, 45,6 и 40,2% (р<0,01). Снижение уровня щелочной фосфатазы относительно исходного значения в общей группе составило 25,5%, по подгруппам - соответственно 9,5, 23,6, 32, 30,2 и 43,8%, но статистически значимым было только в 5-й группе (р=0,02) При сравнении в этом же временном интервале динамики уровня кальция крови и паратиреоидного гормона как в группе в целом, так и по выделенным подгруппам достоверных различий не отмечено. С целью создания модели, способной выявить «неответчиков» на введение золедроновой кислоты, больные в зависимости от динамики МПК в поясничном отделе позвоночника были разделены на две группы: В группу 0 вошли пациентки, у которых снижение МПК продолжалась либо ее прибавка составила менее 3%; в группу 1 были объединены пациентки с прибавкой МПК, превышающей 3%. Исследуемые факторы (возраст, все параметры биохимического исследования крови и мочи, а также данные денситометрии, в том числе и данные МПК шейки бедренной кости, полученные у части больных) были использованы в линейном дискриминантном анализе для разделения больных на группы ответивших и не ответивших на лечение. Вклад каждого фактора (нормирование канонической дискриминантной функцией) в правильную классификацию (табл. 3) был пропорционален соответствующему коэффициенту. Установлено, что в 81,5% исходно сгруппированных наблюдений были классифицированы правильно. Причем правильно классифицировать больных с отрицательным балансом МПК удалось по 7 исходным параметрам в 78,6% случаев (чувствительность метода), а лиц с приростом МПК - в 82,1% (специфичность метода). ОБСУЖДЕНИЕ Широкому внедрению в клиническую практику золедроновой кислоты способствует 100% комплаентность и данные о возможности препарата снижать риск переломов [12] за счет увеличения массы кости, которое сохраняется в течение нескольких лет [13]. Немаловажным фактором является и высокое сродство золедроновой кислоты к гидроксиаппатиту [14]. Однако у части (5-28%) пациентов [7, 8] лечение оказывается неэффективным. В нашем исследовании доля не ответивших на введение препарата составила 15,7%. Еще у 17% пациентов прирост МПК был в пределах ошибки метода измерения, что также можно расценивать как недостаточную или низкую эффективность лечения. Неэффективность лечения азотсодержащими бисфосфонатами некоторые исследователи объясняют гипокальциемией, которая может возникнуть на фоне их приема [15]. Связывая ионы двухвалентного металла, бисфосфонаты [16] вызывают снижение уровня сывороточного кальция даже при кратковременной циркуляции в кровяном русле. Гипокальциемия в свою очередь снижает эффективность лечения [17]. Именно поэтому неотъемлемой частью терапии бисфосфонатами является дополнительное назначение витамина D. Установлено [18], что у части пациентов, особенно старшей возрастной группы, гидроксилирование 25(ОН)D3 и превращение его в 1,25(ОН)2D3 (кальцитриол) по ряду причин может быть нарушено, поэтому в нашем исследовании в комбинации с золедроновой кислотой пациенты получали альфакальцидол. Преимущество альфакальцидола перед колекальциферолом при лечении остеопороза было показано ранее [19-21]. Сравнение уровня кальция крови и паратгормона в динамике как в целом по группе, так и в выделенных подгруппах подтвердило, что прием альфакальцидола и карбоната кальция в суточной дозе 1500 мг позволяет сохранить гомеостаз кальция, что исключает возможную связь неэффективности лечения с развитием гипокальциемии. Антирезорбтивные препараты, к коим относится и золедроновая кислота, показаны пациентам с повышенной интенсивностью резорбции, поэтому в настоящее исследование были включены только те больные, у которых значение маркера резорбции было на верхней границе нормы или превышало ее. Тем не менее гипотетически исходная интенсивность резорбции, которая в нашем исследовании определялась уровнем ДПИД, могла быть фактором, влияющим на эффективность лечения. Проведенный анализ показал, что различия исходных значений ДПИД в выделенных 5 подгруппах, несмотря на колебания показателя (от 8,5 до 13,3 нмоль/ммоль креатинина), были недостоверными (критерий Крускала - Уоллиса) и вряд ли могли влиять на эффективность. В то же время отмечена связь эффективности лечения с тем, насколько значимо оставалась сниженной интенсивность резорбции спустя 12 мес после введения препарата. Возможность сравнения исходных показателей маркеров резорбции и костеобразования с данными спустя 12 мес, без оценки промежуточных их изменений, основывалось на данных о том, что максимальное снижение (маркеров резорбции спустя 1 мес, маркеров костеобразования спустя 6 месяцев) мало изменяется (повышается) к 12-му месяцу [15]. В нашем исследовании выявлена статистически значимая связь прироста МПК с выраженностью снижения уровня ДПИД к 12-му месяцу от введения препарата. Так, в группах с приростом МПК до 5% и превышающим 10% содержание маркера резорбции спустя 12 мес после введения препарата оставалось сниженным относительно исходных значений на 29,2 и 44,2% (р<0,05), в то время как в группе, где прирост не превышал 3% или продолжалась потеря МПК снижение уровня ДПИД было недостоверным (р>0,05) и составило соответственно 26,7 и 17,2%. Схожими по подгруппам были и изменения маркера костеобразования. В подгруппах с большей прибавкой МПК (подгруппы 3, 4 и 5) к концу 12-го месяца уровень остеокальцина оставался достоверно сниженным относительно исходных значений, и, наоборот, при отсутствии эффекта лечения снижение показателя было недостоверным. Механизм действия азотсодержащих бисфосфонатов связан с блокированием биосинтеза ферментов мевалонатного пути (ингибирование фарнезилпирофосфатасинтазы), что нарушает созревание остеокластов или приводит к апоптозу зрелых клеток [22]. Отсутствие достоверного снижения содержания маркеров резорбции у не ответивших на введение золедроновой кислоты, по всей видимости, связано с нарушением этого механизма. К настоящему времени получены доказательства того, что нарушение ингибирования фарнезилпирофосфатсинтазы обусловлено генетическим полиморфизмом в интроне 1 гена фарнезилпирофосфатасинтазы (FDPS), являющегося молекулярной мишенью аминобисфосфонатов в остеокластах [9]. Использование отдельных генетических данных для предсказания исхода лечения, как с положительным, так и с отрицательным эффектом (фармакогенетика), активно обсуждается много лет [23], но в клинической практике идентификация генов-кандидатов, участвующих в ответе на проводимую терапию, пока не нашла применения. В этой связи создание прогностической модели ответа на введение бисфосфонатов с использованием доступных исходных результатов денситометрии и биохимических исследований крови и мочи остается актуальным. Проведенная оценка влияния ряда факторов (возраст, параметры биохимического исследования крови и мочи, а также данные денситометрии, включая и результаты оценки МПК шейки бедра у части больных) с помощью дискриминантного анализа показала, что 81,5% наблюдений были классифицированы правильно. Площадь под ROC-кривой (см. рисунок), построенной с помощью дискриминантной функции, оказалась равной 0,813 (в идеальном случае равна 1). Величина показателя свидетельствует о достаточно высокой прогностической ценности предлагаемой модели, так как позволила предсказать неэффективность лечения у 79% больных, «не ответивших» на лечение. В группе больных с прибавкой МПК эффективность была предсказана у 82% больных. Вместе с тем следует отметить, что скачкообразный характер ROC-кривой свидетельствует о некоторой неустойчивости предсказания эффективности золедроновой кислоты, что, возможно, связано с ограниченной выборкой. Не исключаем, что увеличение выборки может улучшить результаты прогнозирования, поэтому набор материала продолжается. До внедрения в клиническую практику фармакогенетики использование подобной прогностической модели может значительно повысить эффективность терапии золедроновой кислотой и оптимизировать экономические затраты на лечение пациентов с системным остеопорозом.

About the authors

S. S Rodionova

Central Institute of Traumatology and Orthopaedics named after N.N. Priorov, Moscow, Russia

Email: rod06@inbox.ru

Yu. V Buklemishev

Central Institute of Traumatology and Orthopaedics named after N.N. Priorov, Moscow, Russia

References

Supplementary files