Демиелинизирующее заболевание у пациентки с церебральным венозным тромбозом на фоне манифестной новой коронавирусной инфекции

Полный текст

Новая коронавирусная инфекция, помимо респираторных симптомов, способствует развитию многочисленных неврологических расстройств [1]. В исследовании L. Mao и соавт. (2020) из 214 пациентов с диагнозом COVID-19 у 78 выявлены различные неврологические расстройства: со стороны центральной нервной системы — ишемический инсульт, кровоизлияние в мозг, острый геморрагический энцефалит, некротизирующая энцефалопатия, энцефалит, менингит, менингоэнцефалит, вентрикулит, миелит, демиелинизирующие и нейродегенеративные заболевания головного мозга; со стороны периферической нервной системы — синдром Гийена–Барре, синдром Миллера–Фишера, хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия, краниальные мононевропатии.

Вирус SARS-CoV-2 способствует повышенной продукции провоспалительных цитокинов, включая интерлейкины (IL) — IL-1β, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, — а также фактора некроза опухоли α и интерферона γ, которые могут проникать через гематоэнцефалический барьер, воздействуя на макрофаги, микроглию, астроциты, и индуцируют провоспалительное состояние [2]. IL-6 усугубляет клинические проявления, нейровоспаление и демиелинизацию, главным образом за счёт стимуляции образования патогенных Т-хелперов. Другое возможное объяснение может заключаться в выработке антител против миелина, вызванной вирусом SARS-CoV-2 [3].

В литературе в последнее время всё чаще упоминают случаи развития церебрального венозного тромбоза на фоне COVID-19 [4]. Так, метаанализ T. Baldini и соавт. (2021) показал, что у пациентов, госпитализированных с инфекцией, вызванной SARS-CoV-2, частота церебрального венозного тромбоза среди цереброваскулярных осложнений составила 4,2%.

В основе развития церебрального венозного тромбоза рассматривают триаду Р. Вирхова (1856): нарушение целостности сосудистой стенки, скорости кровотока, реологических свойств крови, а также дисбаланс между протромботическими и фибринолитическими процессами. Инфицирование SARS-CoV-2 способствует развитию эндотелиальной дисфункции, гипервоспалительной реакции и гиперкоагуляции путём активации комплемента, цитокинового шторма, дисфункции тромбоцитов и гипоксии, что приводит к замедлению кровотока. Следовательно, новая коронавирусная инфекция запускает каскад патофизиологических реакций, воздействуя на все компоненты триады Р. Вирхова [5].

E.M. Haacke и соавт. (2021) считают, что местное нарушение венозного кровотока приводит к ремоделированию медуллярных вен с последующим разрушением эндотелия и выходом моноцитов и цитокинов, что, в свою очередь, провоцирует аутоиммунный демиелинизирующий процесс, гибель и атрофию тканей. Аномальный кровоток вызывает гиперплазию эндотелиальных клеток с прогрессированием до окклюзионного воспаления сосудов и является предвестником как клеточной инфильтрации сосудов, так и демиелинизации.

О связи церебральной венозной системы и демиелинизирующих заболеваний головного мозга упоминали ещё в 1863 г., когда у пациента с рассеянным склерозом (РС) при аутопсии было выявлено перивенулярное расположение демиелинизирующих бляшек в юкстакортикальных, перивентрикулярных и инфратенториальных областях мозга, что в дальнейшем (более чем через 100 лет) было подтверждено с помощью высокопольной магнитно-резонансной томографии (МРТ) [6].

При РС в ранних патоморфологических исследованиях головного мозга был показан веноцентрический паттерн локальной воспалительной демиелинизации [7]. A. Kapadia и соавт. (2020) выдвинули гипотезу о том, что один из основных патогенетических механизмов РС — аутоиммунная васкулопатия. Патоморфологические исследования мозга пациентов с РС показали, что в стенках вен и венул, расположенных проксимальнее активных участков поражений, часто возникает воспалительная лимфоцитарная инфильтрация. При развитии ограниченных воспалительных изменений в венозной стенке их можно рассматривать как форму местного венозного васкулита или церебрального венулита [8]. По мере развития воспалительного процесса клеточный инфильтрат распространяется в периваскулярное пространство и вызывает демиелинизацию [9].

Подострое или хроническое воспалительное поражение церебральных вен может привести к васкулиту, очаговой гиперплазии интимы и утолщению коллагеновых волокон, что способствует повышению проницаемости стенки сосудов и развитию кровоизлияния. Кроме того, нарушение венозного кровотока приводит к увеличению венозного давления, хроническому отёку мозга, снижению перфузионного давления, повреждению гематоэнцефалического барьера с последующим развитием ишемического инфаркта и кровоизлияния [10].

Для обозначения связи между РС и венозными нарушениями Р. Zamboni и соавт. (2009) предложили гипотезу «хронической цереброспинальной венозной недостаточности», согласно которой развитию РС способствует нарушение венозного оттока, возникающее из-за многочисленных внутрипросветных стенозирующих мальформаций (аномальное формирование клапанов, перегородки, перемычки и сегментарная гипоплазия/агенезия), особенно во внутренних яремных венах и непарной вене. Затруднение венозного оттока на экстракраниальном уровне объясняли обструкцией обеих внутренних яремных вен [11–15], что приводило к повышению давления во внутричерепных венах [16, 17]. Однако на сегодняшний день данная концепция остаётся дискутабельной [18].

С целью диагностики демиелинизации при РС Т. Броман и соавт. (1964) использовали для окрашивания бляшек трипановый синий и обнаружили, что каждая бляшка имеет центральные вены и компоненты патологически изменённых вен: лимфоциты, интрамуральное отложение фибриноидов, утолщение коллагеновых волокон и перивенозное отложение железа. При этом окрашивание вен коррелировало со степенью демиелинизации.

Это было подтверждено и в работе T. Fog и соавт. (1964), где было показано, что очаги РС не только развиваются вокруг мелких вен, но и, что более интересно, ход и размер вен определяют форму, распространение и размер бляшек. Шунтирование крови из поражённых участков с плохой перфузией вызывает острое симптоматическое ухудшение РС, а восстановление кровотока, в свою очередь, может привести к быстрому клиническому улучшению. Данный гемодинамический механизм может объяснить появление и исчезновение очагов РС с течением времени, а также перманентность очагов при хроническом дисфункциональном течении [19]. W.A. Kamel и соавт. (2021) считают, что SARS-CoV-2 может индуцировать развитие РС аналогично вирусу Эпштейна–Барр.

Повреждение вен сопровождается отложением фибрина, которое является признаком активности процесса и может прогрессировать до развития окклюзионного венозного тромбоза и последующего кровоизлияния [20]. Данные M.D. Ginsberg и соавт. (1976) показали, что образование фибрина бывает предиктором развития клинических проявлений при аллергическом энцефаломиелите. Исследования J. Keith и соавт. (2017) также свидетельствуют о значительной роли венозной недостаточности и вазогенного отёка в прогрессировании поражения белого вещества, наблюдаемого при церебральной аутосомно-доминантной артериопатии с подкорковыми инфарктами и лейкоэнцефалопатией (ЦАДАСИЛ).

На рис. 1 подробно описаны механизмы развития церебрального венозного тромбоза и демиелинизации.

 

Рис. 1. Механизмы развития церебрального венозного тромбоза и демиелинизации

 

Приводим клиническое наблюдение.

Пациентка И. 57 лет поступила в неврологическое отделение клиники Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова 30 августа 2021 г. с жалобами на ежедневную головную боль интенсивностью от 6 до 10 баллов по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) диффузного характера, которая усиливается в положении лёжа, после физической нагрузки и рефрактерна к обычным обезболивающим.

Из анамнеза известно, что периодические головные боли отмечает с подросткового возраста (с 14–15 лет). При этом головная боль имела ноющий или жгучий характер, с локализацией в правой височной области, начиналась ночью или под утро, с периодическим распространением на лобную область до левого виска, интенсивностью от 5 до 8 баллов по ВАШ, сопровождалась фотофобией, фонофобией, тошнотой, головокружением, которые купировались приёмом агониста серотониновых 5-НТ1-рецепторов (таблетка суматриптана сукцината).

В октябре 2020 г. после контакта с больным новой коронавирусной инфекцией появились жалобы на фебрильную температуру, сохраняющуюся в течение недели, общую слабость, увеличение частоты и выраженности (до 10 баллов по ВАШ) головной боли, которая не купировалась приёмом анальгетиков, нестероидных противовоспалительных средств и суматриптана. Постепенно присоединились жалобы на снижение памяти и концентрации внимания. ПЦР-тест¹ на SARS-CoV-2 отрицательный. Анализ на антитела [иммуноглобулины класса G (IgG)] к антигенам вируса SARS-CoV-2 от декабря 2020 г.: увеличение титра антител.

В ноябре 2020 г. обратилась за медицинской помощью к неврологу по месту жительства. Было рекомендовано выполнение МРТ головного мозга.

МРТ головного мозга с внутривенным контрастированием от 23.03.2021. Субкортикально и паравентрикулярно в белом веществе головного мозга в височных, лобных и теменных долях (от 4 до 8 мм), в левой лобной доле (16×14 мм), в правой височной доле (до 20×13 мм), в области базальных ядер (до 3 мм) визуализируются множественные очаги глиоза с нечёткими контурами, склонные к слиянию, характеризующиеся гиперинтенсивным сигналом на Т2-взвешенных изображениях (ВИ), изоинтенсивным на Т1-ВИ, без перифокального отёка и масс-эффекта. Очаги не имеют признаков ограничения и магнитно-резонансной (МР) диффузии, не накапливают контрастное вещество (рис. 2).

 

Рис. 2. Очаги гиперинтенсивного магнитно-резоненсного сигнала на Т2-взвешенном изображении и импульсная последовательность FLAIR в правой височной доле (Б); в белом веществе лобных долей

 

Заключение. МР-картина множественных очаговых изменений головного мозга дистрофического и дисциркуляторного характера, без признаков ограничения МР-диффузии и накопления контрастного вещества. Умеренная наружная заместительная гидроцефалия. Учитывая относительно молодой возраст пациентки и выраженные изменения белого вещества головного мозга, помимо ранних морфологических проявлений дисциркуляторной энцефалопатии, необходимо исключить наличие генетически детерминированной артериолопатии по типу ЦАДАСИЛ (поражение височных долей, ранний клинический признак — мигрень, снижение памяти). Демиелинизирующий процесс вне стадии активности — наименее вероятен (очаги в области мозолистого тела отсутствуют).

Курение, употребление наркотических веществ, алкоголя отрицает, страдает хроническим гастритом, вне обострения. Наследственный анамнез отягощён по материнской линии (мать страдала лейкозом, мигренью и острым нарушением мозгового кровообращения в 76 лет).

При поступлении в клинику в неврологическом статусе обращали на себя внимание девиация языка влево, положительные рефлексы орального автоматизма. Глубокие рефлексы: с рук — сгибательно- и разгибательно-локтевой D=S, средней живости, карпорадиальный — D >S, средней живости; с ног — коленные S >D, средней живости, ахилловы D=S, низкие. Патологические рефлексы: (+) Бабинского справа, (±) Чаддока с двух сторон. Пальценосовая и пяточно-коленная пробы — с лёгкой атаксией с двух сторон. В позе Ромберга пошатывается без чёткой латерализации.

Выполненные лабораторно-инструментальные исследования на амбулаторном этапе.

Результаты генодиагностики (на наличие генетически детерминированной артериопатии по типу ЦАДАСИЛ) от 05.08.2021. Патогенных вариантов в экзонах 2–6 и 11 гена NOTCH3 не обнаружено. Мутацим в экзонах 2–6 гена NOTCH3 не выявлены.

Лабораторные исследования настоящей госпитализации. В клиническом анализе крови обращало на себя внимание повышение скорости оседания эритроцитов до 29 мм/ч (референсные значения 2–15 мм/ч). Уровень лактата в сыворотке крови составил 1,1 ммоль/л (референсные значения 0,5–2,2 ммоль/л). Серодиагностика аутоиммунных и воспалительных заболеваний: активность ангиотензин-превращающего фермента, диагностика саркоидоза — 46,50 ЕД (референсные значения 20–70 ЕД); антитела к β₂-гликопротеину I класса IgG, A, M — 6,17 RU/мл (референсные значения <20 RU/мл). Общеклинический анализ ликвора: незначительное повышение содержания белка — 0,392 г/л. Иммунохимический анализ крови: D-димер — 0,096 нг/мл (референсные значения 0–0,44 нг/мл).

С целью определения состояния церебральных вен и синусов пациентке была проведена МР-веносинусография.

МР-веносинусография головного мозга от 07.09.2021 (рис. 3, 4).

 

Рис. 3. Магнитно-резонансная венографическая картина: отсутствие сигнала от кровотока по значительной части левого поперечного синуса (А), что не позволяет исключить тромбирование, либо замедление кровотока (Б), с учётом Cor N1 взвешенного изображения

 

Рис. 4. Магнитно-резонансные венографические признаки, подозрительные на единичный тромб в правом поперечном синусе (А). Однако, с учётом сырых данных (Б) и нативного Т2-взвешенного изображения, эти изменения являются арахноидальными грануляциями, врастающими в синус (В)

 

Генетический анализ факторов риска тромбоза. Исследование полиморфизма –455 G>A в гене FGB, кодирующего фибриноген-А/А, выявлен, ассоциирован с повышением риска развития венозных тромбозов, ишемического инсульта и патологии беременности (невынашивание, фетоплацентарная недостаточность).

Ликвородигностика и биомаркёры заболевания центральной нервной системы в ликворе. Олигоклональный IgG в ликворе и крови — определён патологический тип синтеза IgG: олигоклональный в ликворе (ОСВ+) и поликлональный в сыворотке крови (референсные значения — поликлональный IgG в ликворе и сыворотке крови); свободные λ-цепи иммуноглобулинов в жидкости >0,35 мкг/мл (референсные значения 0–0,1 мкг/мл), свободные κ-цепи иммуноглобулинов в жидкости >0,89 мкг/мл (референсные значения 0–0,5 мкг/мл).

Инструментальные исследования.

Электроэнцефалография от 01.09.2021. Умеренные диффузные изменения биоэлектрической активности с поверхности коры головного мозга. Признаки ирритации стволовых структур на мезо- и диэнцефальном уровнях. Косвенные признаки ликвородинамических нарушений. Специфической эпилептиформной активности не выявлено.

Консультация офтальмолога от 02.09.2021. Данных за застой диска зрительного нерва нет. Ангиопатия сетчатки. Пресбиопия.

На основании клинических, лабораторно-инструментальных данных и результатов методов лучевой диагностики был поставлен диагноз: «Церебральный венозный тромбоз — тромб в левом поперечном синусе (по данным МР-венографии) с цефалгическим синдромом. Демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы с двусторонней пирамидной недостаточностью, лёгкими статико-локомоторными нарушениями, декомпенсация».

В клинике проводили нейрометаболическую (цитофлавин), обезболивающую (габапентин, кеторолак), антикоагулянтную [эноксипарин натрия (клексан) → варфарин], венотоническую (L-лизина эсцинат) терапию.

На фоне проведённой терапии отмечена положительная динамика в виде снижения выраженности и частоты цефалгии, уменьшения статико-локомоторных нарушений.

При выявлении гиперинтенсивности белого вещества головного мозга при нейровизуализации дифференциальную диагностику проводили с рядом заболеваний (табл. 1).

 

Таблица 1. Дифференциальная диагностика

Выявленные изменения	Признаки, подтверждающие диагноз	Признаки, исключающие диагноз
1	2	3
РС	Наличие Т2-гиперинтенсивных очагов (субкортикально, паравентрикулярно) по данным МРТ головного мозга — диссеминация в пространстве. Олигоклональный IgG, повышение содержания κ- и λ-цепей иммуноглобулинов в ликворе	Типичная клиническая картина РС и диссеминация во времени. Нет новых Т2-гиперинтенсивных или накапливающих контраст очагов по сравнению с предыдущими МР-исследованиями. Нет одновременно накапливающего контраст очага и накапливающего очага гиперинтенсивности по Т2-ВИ, несоответствие возраста
Острый рассеянный энцефаломиелит	Данные анамнеза: предположительно перенесённая COVID-19 в октябре 2020 г., с общемозговыми, интоксикационными синдромами. Наличие Т2-гиперинтенсивности очагов в белом веществе головного мозга, перивентрикулярно, в базальных ганглиях. Отсутствие диссеминации патологического процесса во времени по данным нейровизуализации	Отсутствие обратной динамики клинических проявлений в течение года. Скудная неврологогическая сиптоматика. Клиническая МР-картина: 1) преимущественно «острые симптомные» очаги в белом веществе; 2) множественные большие, часто сливные очаги с положительным масс-эффектом; 3) располагаются супра- и/или инфратенториально
Оптикомиелит	Гиперинтенсивные очаги на Т2-ВИ при нейровизуализации головного мозга. Олигоклональный IgG, повышение содержания κ- и λ-цепей иммуноглобулинов в ликворе	Большие критерии: 1) оптический неврит с поражением одного или обоих глаз; 2) поперечный миелит с наличием подтверждённого МРТ очага поражения спинного мозга, который распространяется более чем на три позвоночных сегмента на Т2-ВИ и гипоинтенсивный на Т1-ВИ. Малые критерии: 1) очаги в каудальном отделе продолговатого мозга, гипоталамусе и/или стволе, «линейные» очаги, расположенные перивентрикулярно или в мозолистом теле, но не овоидной формы и не распространяющиеся в паренхиму гемисфер головного мозга; 2) положительный тест сыворотки крови или спинномозговой жидкости на NMO-IgG/антитела к аквопорину 4
ЦАДАСИЛ (церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией)	Относительно молодой возраст пациентки. Мигреноподобная головная боль. Жалобы на снижение концентрации внимания. Наследственный анамнез (у матери похожие головные боли). Наличие Т2-гиперинтенсивных очагов в белом веществе головного мозга, в височных и лобных долях, в области базальных ядер	Отрицательные результаты генодигностики (мутаций в экзонах 2-6 и 11 гена NOTCH3 обнаружено не было). NB! Однако известно более 200 мутаций в гене NOTCH3, связанных с развитием ЦАДАСИЛ; не следует забывать о синдроме ЦАДАСИЛ, связанном с мутациями гена HTRA1 и наследуемом по аутосомно-рецессивному типу
Саркоидоз	МР-картина: множественные Т2-гиперинтенсивные очаги в белом веществе головного мозга	При саркоидозе поражение нервной системы, как правило, сочетается с поражением лёгких и внутригрудных лимфатических узлов и редко доминирует клиническая картина. Серодиагностика от 03.09.2021: активность ангиотензин-превращающего фермента в пределах референсных значений
Антифосфолипидный синдром	Женский пол. Мигренеподобная головная боль. Наличие церебрального тромбоза	Отсутствуют типичные проявления — тромбоцитопения, ливедо, нефропатия, поражение клапанов сердца, хронические язвы ног. Данные за патологию беременности. Повышение уровня антител к β2-гликопротеину по данным иммунологического исследования крови
MELAS (митохондриальная энцефалопатия с инсультоподобными эпизодами и лактатацидозом)	Мигренеподобная головная боль с тошнотой и рвотой. Когнитивные расстройства. Кортикальные, субкортикальные очаги	Инсульты — «задняя» локализация, поражение симметричных участков мозга с интервалом 1-3 мес. Эпилептические припадки. Эпизоды нарушений сознания. Миоклонии. Плохая переносимость физических нагрузок (ухудшение самочувствия, миалгии), миопатический синдром (лицо миопата), кардиомиопатия. Нейросенсорная тугоухость. Эндокринопатии. Повышение уровня молочной кислоты в сыворотке крови и ликворе

 

Неординарность представленного случая заключается в сочетании развития демиелинизирующего процесса в головном мозге (поздний дебют РС?), возникновения церебрального венозного тромбоза на фоне перенесённой новой коронавирусной инфекции, что требует динамического наблюдения. Сложные патогенетические пути развития, обусловленные нарушением венозного кровотока (Houck A.L. et al., 2019) и приводящие к демиелинизации головного мозга посредством эндотелиальной дисфункции, экстравазации коллоидов, пептидов, цитокинов, лейкоцитов с диапедезом эритроцитов, а также возможная их индукция под влиянием SARS-CoV-2 определяют необходимость дальнейшего изучения в подтверждение концепции о роли венозной системы в процессах демиелинизации белого вещества головного мозга на фоне перенесённой COVID-19.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Клочева Е.Г. — проведение исследования, подготовка рукописи, одобрение и направление на публикацию; Олимова Ф.З. — проведение исследования, подготовка рукописи и направление на публикацию; Голдобин В.В. — проведение исследования, подготовка рукописи и одобрение на публикацию; Богатенкова Ю.Д. — проведение исследования и одобрение на публикацию.

Funding. This publication was not supported by any external sources of funding.

Conflict of interests. The authors declare no conflicts of interests.

Contribution of the authors. Ye.G. Klocheva — conducting research, preparing the manuscript, approval and sending for publication; F.Z. Olimova — conducting research, preparing the manuscript, approval and sending for publication; V.V. Gol-dobin — conducting research, preparing the manuscript, approval and sending for publication; Ju.D. Bogatenkova — conducting research, approval and sending for publication.

¹ПЦР — полимеразная цепная реакция.

Об авторах

Елена Георгиевна Клочева

Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова

Email: klocheva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6814-0454

докт. мед. наук, профессор

Россия, Санкт-Петербург

Фарахноз Зафаровна Олимова

Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова

Автор, ответственный за переписку.
Email: farahnoz.zafarovna1994@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-2239-0073
SPIN-код: 5339-9323

аспирант

Россия, Санкт-Петербург

Виталий Витальевич Голдобин

Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова

Email: Goldobin@szgmu.ru
ORCID iD: 0000-0001-9245-8067
SPIN-код: 4344-5782

докт. мед. наук, профессор

Россия, Санкт-Петербург

Юлия Дмитриевна Богатенкова

Городской консультативно-диагностический центр №1

Email: gkdc1@zdrav.spb.ru
ORCID iD: 0000-0002-0101-715X

канд. мед. наук, зав. отделением профилактики инсультов

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы