THE SPECIFICITY OF ORGANIZATION OF PHYSIOLOGICAL MECHANISMS IN PATIENTS WITH EPILEPSY

Full Text

Проблема диагностики эпилептических приступов и эпилепсии остаётся актуальной, как на этапе получения диагностической информации, так и её обработки, особенно при наличии у пациентов ночных приступов, распознавании локализационно-обусловленных форм височной, теменной эпилепсии [4, 7]. В диагнос-тике эпилепсии как сложной задаче медицинская информация является неоднородной по её значимости для принятия решений [14], что определяет необходимость получения дополнительных данных, основывающихся, в том числе, на показателях, характеризующих физиологичес-кие механизмы обеспечения целенаправленной деятельности человека, функционирование патологических эпилептических систем и антисистем [5, 8]. Определение специфики деятельности физиологических механизмов у больных эпилепсией в сравнении с аналогичными феноменами у здоровых людей имеет как прикладное, так и научно-теоретическое значение [12]. Целью исследования было выявление специфики комплексной организации физиологических механизмов, характеризующих больных эпилепсией. Материал и методы исследования. В исследование было включено 235 человек, из них 72 практически здоровых (47 мужчин и 25 женщин) и 163 больных эпилепсией (84 мужчины и 79 жен- щин), средний возраст практически здоровых лиц составил 33,1 лет (стандартная ошибка средней 0,56 лет), средний возраст больных эпилепсией составил 35,8 лет (стандартная ошибка средней 1,08 лет). В группу больных эпилепсией включались пациенты с идиопатической (генетичес- кой - 10 пациентов с юношеской миоклонической эпилепсией), симптоматической (структурно-метаболической - 91) и криптогенной (вероятно симптоматической - 62) формами заболевания, имеющие как минимум один приступ в течение одного года, предшествующего обследованию, подписавшие договор информированного согласия; критериями исключения являлись беременность, заболевания дыхательной и сердечно-сосудистой систем в стадии декомпенсации. Контрольную группу составили исследуемые, не имеющие по данным анамнеза эпилептических приступов, с отсутствием эпилептиформных изменений на электроэнцефалограмме (ЭЭГ), использовались вышеописанные критерии исключения. Всеми исследуемыми был подписан договор информированного согласия. Осуществлялось моделирование целенаправленной деятельности при помощи теста Шульте-Горбова, представлены показатели в исходном предшествующем выполнению теста состоянии. Регистрация ЭЭГ проводилась при помощи 19- канального цифрового электроэнцефалографа и программного обеспечения «Нейрон-спектр-3» (Россия) при расположении электродов по схеме «10-20» с референтными электродами на ушах (А1 и А2). Анализ ЭЭГ осуществлялся на эпохах с исключёнными артефактами и без эпилептиформной активности методами спектрального анализа на основании быстрого преобразования Фурье с определением мощности и частоты колебаний в основных частотных диапазонах (для построения искусственных нейронных сетей - ИНС - использовалась мощность тета-колебаний в отведениях F3, F4, альфа-колебаний в О1, О2, бета-1 колебаний в F3, F4; средняя частота данных спектральных диапазонов в соответствующих отведениях), а также методом анализа кросскорреляционной функции (ККФ) с расчётом коэффициентов кросскорреляции и средней частоты ККФ (в качестве входных параметров ИНС использовались корреляция ЭЭГ сигнала в парах отведений F3-F4, O1-O2, F3-C3, F4-C4, P3-O1, P4-O2, частота ККФ в соответствующих парах отведений) [6]. Регистрация зрительных (ЗВП), слуховых (СВП) и когнитивных вызванных потенциалов осуществлялась при помощи программно-аппаратного комплекса «Нейро-МВП» (Россия), подэлектродный импеданс составлял менее 5 кОм. Запись ЗВП на шахматный паттерн осуществлялась при расположении активных электродов в отведениях O1, O2, Oz с референтным электродом в Fz; угловая величина стимула составила 40 угловых минут, частота реверсии 1 Гц, число усреднений 120. При анализе оценивалась латентность пиков N75, P100, N145, P200 в Oz; межпиковая амплитуда P50N75, N75P100, P100N145 в Oz. Регистрация длиннолатентных СВП проводилась при бинауральной стимуляции щелчками длительностью 50 мс, наполнением 1000 Гц, частотой 1 Гц, числом усреднений 100; отводящие электроды располагались на голове пациента в зоне С3, С4, Сz, референтные на ушах (А1, А2). Оценивалась латентность пиков N1, P2, N2 и межпиковая амплитуда N1P2, P2N2 в отведении Cz. Данные показатели были включены в группу характеристик деятельности афферентных систем, используемых для создания ИНС. Проводилась регистрация потенциала Р300 в рамках вероятностной парадигмы появления значимого стимула (тон 2000 Гц) и незначимого стимула (тон 1000 Гц), с активной реакцией пациентов на значимый стимул в виде нажатия на кнопку ответа. Регистрация и усреднение ответа проводились по отведениям Pz, Cz, Fz с референтными электродами на ушах. Анализировались латентность пика N2, P3; межпиковая амплитуда P2N2, N2P3 по отведениям, данные показатели характеризовали деятельность ассоциативных корковых механизмов [3]. Регистрация условно негативного отклонения (волны - УНВ) проводилась эпохами по 2,5 секунд, в парадигме предупреждающего (звуковой сигнал частотой 2000 Гц) и пускового (звуковой сигнал частотой 1000 Гц) стимулов с отведений Fz, Cz, Pz c референтными электродами на ушах (А1 и А2), число усреднений составило 40. Оценивалась амплитуда волны [3]. При помощи комплекса «НС-Психотест» (Россия) у исследуемых регистрировалась простая зрительно-моторная реакция (ПЗМР), реакция различия (РР) и теппинг-тест (ТТ). При регистрации ПЗМР проводилось бинокулярное предъявление сигналов красного цвета с реакцией исследуемых на их появление в виде нажатия на кнопку. При оценке РР последовательно предъявлялись разноцветные световые сигналы, в ответ на предъявление сигнала красного цвета исследуемому требовалось максимально быстро нажать на кнопку ответа. При ПЗМР и РР оценивалось среднее время реакции для правой руки. ТТ проводился в течение 30 секунд с максимальным темпом ударов испытуемым специальной указкой по контактной площадке, представлены значения среднего межударного интервала для правой руки. Регистрацию F-ответа проводили при стимуляции правого и левого срединных нервов в области запястья при величине стимула, составлявшей 150% от моторного порога, запись осуществлялась при помощи программно-аппаратного комплекса «Нейро-МВП» (Россия, «Нейрософт»). Оценивала амплитуда максимального F-ответа, отношение максимального F-ответа к M-ответу, латентность максимального F-ответа для правой и левой руки. Вышеописанные показатели УНВ, характеристики F-ответа, показатели ПЗМР, РР и ТТ объединены в группу характеристик, определяющих моторное обеспечение деятельности. При исследовании вариабельности сердечного ритма (ВСР) регистрация электрокардиограмм проводилась при помощи прибора «Варикард 2.5» и программы «ИСКИМ 6.0» (Россия). Использовались статистические и спектральные методы анализа ВСР с определением частоты сердечных сокращений, среднего квадратичного отклонения динамического ряда R-R интервалов, индекса напряжения регуляторных систем, мощности спектра колебаний R-R интервалов в диапазоне дыхательных, медленных, очень медленных волн и суммарной мощности (HF, LF, VLF, TP соответственно) [9]. Осуществлялось исследование ФВД при помощи спирометаболографа «Fitmate Med» (Италия) с оценкой усреднённого значения лёгочной вентиляции и частоты дыхания, уровня кислорода в выдыхаемом воздухе, энерготрат и при помощи ультразвукового капнографа «КП-01 Еламед» (Россия) с определением парциального давления углекислоты в выдыхаемом воздухе [2]. Вышеописанные характеристики ВСР и ФВД объединены в группу показателей вегетативного обеспечения деятельности. Статистическая обработка данных производились при помощи пакета программ Statistica 10.0 Ru. Для описательной характеристики групп исследуемых применялись медиана (Me), верхний (UQ) и нижний квартиль (LQ). Сравнительный анализ показателей проводился при помощи непараметрического критерия Манна-Уитни (U) для парных независимых выборок при p<0,05. Для оценки вероятности распределения исследуемых в группу практически здоровых лиц или больных эпилепсией был использован логит регрессионный анализ, уравнение регрессионного анализа представлено в виде Y=b0+b1*X1+b2*X2...+bn*Xn; где Y - зависимая переменная, b0 - константа (свободный член), b1, b2 ... bn - коэффициенты регрессии для независимых факторов; X1, X2 ... Xn - независимые факторы (предикторы), вероятность распределения пациентов в группы оценена по формуле P(y)=ey/(1+ey); для оценки сходимости (достоверности) модели использовался критерий c2, при уровне значимости ошибки менее 0,05 [1]. В качестве альтернативного метода распределения исследуемых в группы практически здоровых лиц и больных эпилепсией была использована технология ИНС. Построение ИНС осуществлялось в автоматическом режиме на основе групп характеристик, представленных выше при описании методов исследования: показателей спектрального анализа ЭЭГ, характеристик ККФ ЭЭГ, экзогенных вызванных потенциалов (ВП), когнитивных ВП, показателей моторного и вегетативного обеспечения деятельности. Всего для построения ИНС использовалось 72 показателя, объединённые в 6 групп, что позволило определить усреднённое значение рангов показателей. ИНС характеризовались определённой архитектурой, производительностью обучения, контрольной и тестовой производительностью, отражающей соответственно процент верных распределений в обучающей, контрольной и тестовой выборках; для суммарной характеристики классификационной способности ИНС использовался процент верных распределений по группам, а также усреднённый процент верных распределений [10, 14]. Результаты. В табл. 1 представлены характеристики логит регрессионного уравнения, созданного для решении задачи распределения исследуемых на группы практически здоровых лиц и больных эпилепсией. Показатель сходимости модели по критерию c2 составил 56,1, p=0,0001; как следует из таблицы, коэффициенты регрессии для параметров статистически значимы. Оценивалась вероятность распределения пациентов в группы на основе предсказанных значений Р(y) меньше или равных 0,5 для группы больных эпилепсией и больше 0,5 для группы практически здоровых лиц; распределение осуществлено корректно в 94% в группе больных эпилепсией и 70% в группе практически здоровых лиц, то есть методика обладала высокой чувствительностью в выявлении больных эпилепсией, но удовлетворительной специфичностью; точность (сумма истинно положительных и истинно отрицательных результатов по отношению к общему числу исследуемых) составила 86%. Для оптимизации решения задачи распределения исследуемых на группы была использована технология ИНС. Созданная ИНС представляла собой многослойный персептрон с 72 входными нейронами (получающими данные об исследуемых физиологических показателями), 8 нейронами промежуточного слоя и 1 выходным (представляющим информацию о группе, к которой относится данный пациент). ИНС имела производительность обучения 100%, контрольная производительность составила 87,5%, тестовая производительность 88%. Как следует из табл. 2, распределение испытуемых на группы практически здоровых лиц и больных эпилепсией при помощи технологии ИНС было решено достаточно эффективно. В табл. 3 представлены усреднённые значения рангов используемых показателей; наибольшее значение в решении задачи разделения испытуемых на группу практически здоровых лиц и больных эпилепсией имели показатели деятельности афферентных систем и характеристики ККФ ЭЭГ. Выявлены меньшие значения амплитуды экзогенных ВП и более высокий уровень межполушарной и внутриполушарной корреляции у больных эпилепсией (табл. 4). Обсуждение и выводы. Созданная модель логит регрессионного анализа распределения исследуемых на группы на основе физиологических параметров продемонстрировала значимую роль в решении данной задачи комплексной оценки показателей, характеризующих деятельность структур, модулирующих функциональную активность головного мозга, по данным ЭЭГ [6], показателей функционирования ассоциативных корково-подкорковых механизмов по данным когнитивного ВП P300 [11], а также механизмов моторного и вегетативного обеспечения деятельности [15]. Классификационные способности технологии ИНС оказались более высокими по сравнению с логит регрессионным анализом, при этом было выявлено большее значение показателей экзогенных ВП, характеризующих деятельность афферентных систем и показателей синхронизации корковой активности при решении вышеописанной задачи. Чувствительность способа диагностики эпилепсии при помощи технологии ИНС и представленного комплекса физиологических показателей составила 98%, специфичность 78%. У пациентов с эпилепсией, ошибочно классифицированных при помощи ИНС, был установлен диагноз симптоматической эпилепсии; среди практически здоровых лиц, также ошибочно классифицированных при помощи ИНС, было 10 мужчин и 6 женщин. При этом неправильную классификацию в группе практически здоровых лиц можно объяснить как сходством системной организации физиологических функций в данной группе с характеристиками больных эпилепсией, что может отражать предрасположенность к пароксизмальным реакциям, так и широким спектром нормального взаимоотношения физиологических функций и сложностью решения задачи диагностики эпилепсии с высокой специфичностью только на основе физиологических параметров [7]. Показатели ВП у больных эпилепсией характеризуются снижением амплитуды и увеличением латентности ранних компонентов, что отражает как усиление активности ингибирующих корковых механизмов, так и побочное действие антиконвульсантов [16]. Больший уровень кросскорреляции и уменьшение частоты ККФ ЭЭГ в группе больных эпилепсией связан как с патологической синхронизацией корковой активности, так и с увеличением функционального напряжения деятельности корковых церебральных механизмов [13]. Таким образом, современные технологии обработки данных позволяют эффективно решить задачу выделения группы больных эпилепсией по комплексу физиологических параметров. Наиболее значимыми предикторами в решении данной задачи являются сниженная мощность специфической афферентации и патологическая синхронизация корковой активности, что позволяет использовать данные показатели, а также вышеописанную технологию ИНС как дополнительный диагностический метод в работе эпилептологической службы.

About the authors

Roman A Zorin

Ryazan State Medical University

Email: zorin.ra30091980@mail.ru
Department of neurology, neurosurgery and medical genetics 39000, Ryazan, Vysokovoltnaya street, 9

References

Supplementary files