ПЕРВИЧНАЯ ГИПЕРГОМОЦИСТЕНЕМИЯ КАК ФАКТОР РИСКА СОЧЕТАННОГО РАЗВИТИЯ ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНОЙ, ПОЧЕЧНОЙ И ОНКОЛОГИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИИ

Полный текст

Гипергомоцистеинемией (ГГЦ) в клинической практике называется длительное присутствие гомоцистеина (ГЦ) в кровотоке в повышенных концентрациях (свыше 15 мкг/л) [2]. Данное патологическое явление чревато развитием множества системных патологических эффектов, в том числе сердечно-сосудистых событий, хронической болезни почек (ХБП), процессов онкогенеза. В настоящее время отмечается высокая частота (около 5%) выявления ГГЦ в общей популяции; этот показатель существенно увеличивается среди пациентов с указанными выше заболеваниями. В частности, ГГЦ обнаруживается у 42% больных с цереброваскулярными нарушениями в возрасте до 55 лет [12]. Высокая частота сердечно-сосудистых событий обусловлена способностью ГЦ в повышенной концентрации оказывать повреждающее действие на эндотелий сосудов, стимулировать накопление коллагена и рост гладкомышечных клеток в сосудистой стенке, нарушать соотношение между факторами вазодилатации и вазоконстрикции, а также вызывать нарушения в системе свертывания крови [1]. С 90-х годов прошлого века повышенная концентрация ГЦ в крови признана независимым предиктором риска развития артериальных и венозных тромбозов, а также атеросклеротического поражения коронарных, мозговых и периферических сосудов [10]. Кроме повреждения сосудистого русла, при ГГЦ создаются условия для повреждения гломерулярного и канальцевого аппарата почек и интерстициальной ткани. Нормальная функция здоровых почек не рассчитана на активную экскрецию ГЦ. Более 99,5% ГЦ, вышедшего в системный кровоток, реабсорбируется и метаболизируется в клетках канальцев почек [4, 5], что при повышенном содержании ГЦ в организме приводит к развитию и прогрессированию ХБП. Необходимо отметить, что у пациентов, находящихся на программном гемодиализе экскреция ГЦ через почки отсутствует, что существенно повышает уровень ГЦ крови диализных больных и провоцирует развитие у них тромбоваскулярной болезни [2]. Еще одним негативным следствием системного эффекта ГГЦ является онкогенез. Известно, что в основе стабилизации ДНК лежат процессы метилирования гистонов за счет потери метильной группы аминокислоты метионина и ее превращения в ГЦ. При ГГЦ происходит нарушение процессов восстановления (реметилирования) ГЦ в метионин и, как следствие, нарушение стабилизации ДНК клеток организма [11]. В частности показано, что при ГГЦ статистически достоверно чаще встречается развитие колоректальной аденомы, аденокарциномы, рака молочной железы и яичников [15]. В отечественной литературе приводится достаточное количество разрозненной информации о коморбидности ГГЦ и сердечно-сосудистой патологии, ГГЦ и ХБП, ГГЦ и онкопатологии. В целом, первичную ГГЦ следует расценивать как системный процесс, и учитывать высокий риск совместного возникновения данных патологических состояний у каждого отдельно взятого пациента с повышением ГЦ. В связи с этим целью нашей работы стало описание собственного динамичес- кого наблюдения за пациентом, у которого первичная ГГЦ привела к сочетанному развитию цереброваскулярной, почечной и онкологической патологии. Больной О. 51 года, поступил на лечение в 3-е неврологическое отделение Нижегородской областной клиничес- кой больницы им. Н.А. Семашко с 16.09.10 г. с диагнозом: Повторный ишемический инсульт (подтип не уточнен) в вертебро-базилярной системе (23.08.2010). Мультиинфарктная энцефалопатия. Атеросклероз сосудов головного мозга с гемодинамически незначимым стенозом (до 50%). Гиперхолистеринемия, тип 2А. Сопутствующие заболевания: ИБС, постинфактный кардиосклероз; ГБ III ст., риск 4; ХБП С3а A2. При поступлении жалобы на онемение в левых конечностях, больше в руке, нарушение речи, «слабость» и нарушение движений в правых конечностях, гнусавость голоса, поперхивание при глотании, «головокружение», неустойчивость при ходьбе, головные боли, шум в ушах, шум в голове, периодическое повышение АД, одышку в покое, усиливающуюся при физической нагрузке, давящие, сжимающие боли за грудиной, отдающие в левую лопатку, руку, которые купируются нитроглицерином. Анамнез заболевания. Около 25 лет страдает артериальной гипертонией с повышением цифр АД до 260/120 мм рт. ст., в течение 5 лет страдает ИБС, ХБП С3а2А. В 2009 г. перенес острый инфаркт миокарда. В последние годы регулярно принимал комбинацию следующих препаратов: метопролол 75 мг/сут., эналаприл 40 мг/сут., гидрохлортиазид 12,5 мг/сут., амлодипин 10 мг/сут., розувастатин 20 мг/сут., ацетилсалициловая кислота (АСК) 100 мг/сут. В марте 2010 г. перенес первый ишемический инсульт в вертебро-базилярной системе с формированием очага инфаркта в правой теменно-затылочной области (по данным МРТ головного мозга от 06.04.2010). В июле 2010 г. - повторный ишемичес- кий инсульт в каротидной системе с развитием моторных афатических расстройств и апраксии в правой руке. В августе 2010 г. - третий инсульт в вертебро-базилярной системе с формированием очага инфаркта в продолговатом мозге справа (по данным клинической картины и МРТ головного мозга от 12.07.2010). В связи с развитием повторных ишемических инсультов на фоне антитромбоцитарной терапии неврологом по месту жительства (согласно рекомендациям ESO, 2008) было рекомендовано изменение схемы антиагрегантной терапии в виде комбинации АСК и дипиридамола или замены АСК клопидогрелем. Пациент данных рекомендаций не придерживался (со слов пациента «в связи с плохой переносимостью препаратов»). Семейный анамнез: отец в возрасте 50 лет перенес инфаркт миокарда, мать с 47 лет страдает ишемической болезнью сердца. Несмотря на проводимое в течение 3 лет, предшествовавших госпитализации, комплексное лечение, регулярный прием максимальных суточных доз указанных выше препаратов (лечение антигипертензивными препаратами, антиагрегантами, статинами), самочувствие пациента оставалось неудовлетворительным. Пациента беспокоили постоянные головные боли, слабость, недомогание, головокружение, шум в ушах, одышка, сжимающие боли за грудиной, отмечались эпизоды частых транзиторных ишемических атак. Цифры АД и ЧСС сохранялись очень высокими, гемодинамика оставалась нестабильной: САД колебалось в диапазоне 160-200 мм рт. ст., ДАД - 90-110 мм рт. ст., ЧСС 70-100 в 1 мин. В этой связи больной был направлен на обследование и лечение в неврологический стационар областной клиничес- кой больницы. При осмотре: общее состояние средней степени тяжести, сознание ясное. АД 170/110 мм рт.ст., пульс 88 в 1 мин., ритмичный. Пульсация сосудов (бедренных, плечевых, подключичных) не изменена. В неврологическом статусе: больной контактен, эмоционально лабилен. Определяется альтернирующий синдром Валленберга-Захарченко (паралич мягкого неба справа, дисфагия, дизартрия, дисфония, мозжечковая атаксия справа, гемигипестезия слева). Афферентная моторная афазия, кинетическая апраксия в правой руке. Левосторонняя нижнеквадрантная гемианопсия. Мышечная сила в конечностях не нарушена, мышечный тонус не изменен, глубокие рефлексы слева повышены. Патологических стопных и кистевых рефлексов нет. В позе Ромберга неустойчив, падает вправо. Походка атактическая с опорой на трость. В общем анализе крови и мочи, а также в развернутом биохимическом анализе крови существенных отклонений от нормы не выявлено. Были выявлены отклонения в результатах следующих анализов: СКФ 58 мл/мин/1,73 м2 (N=80-120 мл/мин/1,73 м2); альбуминурия 10 мг/мМоль (N=0-3 мг/мМоль), что свидетельствовало о наличии у пациента ХБП стадии С3а А2. Также определялась дислипидемия с преимущественным повышением ЛПНП и ЛПОНП, повышенное содержание фибриногена в коагулограмме. В крови пациента диагностировано повышение уровня гомоцистеина - 21,8 мкМоль/л (N=5-15 мкМоль/л). В этой связи дополнительно проведена ДНК-диагностика методом ПЦР на полиморфизм генов фолатного цикла (ФЦ): выявлено гомозиготное носительство мутации С677Т (генотип T/Т). Изменений нуклеотидного состава других генов, участвующих в метаболизме фолатов, выявлено не было. Данные изменения свидетельствовали о первичном характере ГГЦ у пациента. На УЗДГ+ДС сосудов головы и шеи 21.05.10 г.: определялся стеноз обеих общих (до 30%), левой внутренней (до 35%) и наружных сонных артерий (до 50%). Лечение ишемического инсульта и сопутствующих заболеваний проводились соответственно стандартам. Антитромбоцитарная терапия не требовала коррекции и была продолжена в прежнем объеме (АСК 100 мг/сут), т.к. патофизиология инсульта у данного пациента была пересмотрена, и был диагностирован новый фактор риска инсульта у пациента, первичная ГГЦ (Рекомендации по ведению больных с ишемическим инсультом и транзиторными ишемическими атаками (ESO), 2008). В связи с выявленными нарушениями ФЦ, первичной ГГЦ пациенту был дополнительно назначен препарат фолиевой кислоты (ФК) в дозе 5 мг/сут для пролонгированного приема с необходимостью последующего контроля уровня ГЦ через 1, 3, 6 месяцев, а затем один раз в год. В ходе последующего наблюдения за пациентом в течение одного года отмечалось стойкое снижение уровня ГЦ до целевых цифр (через один месяц ГЦ: 8,7 мкМоль/л, через 3 месяца: 7,6 мкМоль/л), нормализовалось АД, наросла СКФ до 70 мл/мин/1,73 м2, значительно улучшилось общее состояние, отмечался регресс неврологической симптоматики и отсутствие повторных церебральных и кардиальных сердечно-сосудистых событий. При катамнестическом наблюдении за пациентом стало известно, что у больного через 2,5 года развилась анемия средней степени тяжести вследствие хронического кровотечения из нижних отделов кишечника. В этой связи 12.03.2013 г. пациент поступил в отделение колопроктологии Нижегородской областной клинической больницы им. Н.А. Семашко для дообследования. Клинически и по данным фиброколоноскопии была диагностирована опухоль восходящего отдела ободочной кишки (аденокарцинома толстой кишки, подтвержденная гистологически), а также полипы в сигмовидной и поперечно-ободочной кишке (диаметром 0,8 см). В последующем проведено оперативное лечение: гемиколэктомия справа, электроэксцизия полипов ободочной кишки. Спустя 4 года от оперативного лечения больной продолжает лечение ФК в дозе 5 мг/сут., антигипертензивные и антиагрегантные препараты, статины. На фоне проводимой терапии отмечается клиническая компенсация: у больного отсутствуют повторные церебро-васкулярные события, достигнуты целевые цифр АД, ЛПНП, отсутствует прогрессирование ХБП (СКФ сохраняется в диапозоне 62-74 мл/мин/1,73 м2). Успешное патогенетическое лечение первичной ГГЦ ФК позволило значительно снизить дозы антигипертензивных средств (пациент принимает метопролол 25 мг/сут., эналаприл 20 мг/сут., гидрохлортиазид 6,25 мг/сут., амлодипин 2,5 мг/сут.), а также дозу статинов (розувостатин 5 мг/сут.). Обсуждение. ГЦ - естественный метаболит незаменимой аминокислоты метионина, появляющийся в организме как побочный продукт ее деметилирования. Метильные группы аминокислоты метионина необходимы для превращения биологически активных веществ путем передачи метильных групп в реакциях превращения: норадреналина в адреналин, гуанидинацетата в креатинин, N-ацетил-5-окситриптамина в мелатонин, фосфатидилэтаноламина в фосфатидилхолин, стабилизации ДНК путем метилирования гистонов и во многих других процессах. В результате потери метильной группы метионин превращается в ГЦ, и, если в клетках нарушены механизмы его реметилирования (восстановления в метионин), ГЦ накапливается сначала в клетках, а затем выходит в кровоток, оказывая системное повреждающее действие [2]. Нарушение механизмов восстановления метионина вследствие недостаточного реметилирования ГЦ обусловлено нарушением фолатного цикла. Основными причинами данного нарушения считаются генетические дефекты ферментов фолатного цикла (метилентетрагидрофолатредуктазы - MTHFR, В12-зависимой метионин-синтазы - MTR и метионин-синтазы редуктазы - MTRR), а также приобретенный дефицит фолиевой кислоты, витаминов В6 и В12 [16]. MTHFR играет ключевую роль в метаболизме фолиевой кислоты. Наиболее изученной мутацией гена MTHFR является вариант, в котором нуклеотид цитозин (С) в позиции 677, заменен на тимидин (Т), что приводит к замене аминокислотного остатка аланина на остаток валина в сайте связывания фолата. Такой полиморфизм MTHFR обозначается как С677Т и наследуется аутосомно-рецессивно. У лиц, гомозиготных по данной мутации, отмечается термолабильность MTHFR и снижение активности фермента примерно до 35% от среднего значения. Наличие этой мутации сопровождается повышением уровня ГЦ в крови [17]. Фенотипическое проявление данного генетического полиморфизма сильно зависит от внешних факторов - низкого содержания в пище фолатов, курения, приема оральных контрацептивов, длительного использования ряда противосудорожных препаратов. Носительство термолабильного Т-аллеля достаточно широко распространено у представителей европейской расы (присутствует у 30%). Более злокачественный Т/Т-генотип выявляется примерно у 10 % населения Европы [8, 9]. Необходимо отметить, что вариант Т/Т связан с тремя группами многофакторных заболеваний у взрослых: сердечно-сосудистыми, развитием ХБП, онкопатологии (колоректальной аденокарциномы, рака молочной железы и яичников). Высокая частота церебро-васкулярных и сердечно-сосудистых событий у пациентов с первичной ГГЦ обусловлена развитием тромбоваскулярной болезни [1, 2]. Сложный каскад патологических механизмов развития тромбоваскулярной болезни при ГГЦ принято разделять на 2 компонента: сосудистый (непосредственное поражение сосудистого русла) и коагуляционный компоненты. Считается, что сосудистый компонент тромбоваскулярной болезни при ГГЦ складывается из образования свободных радикалов в эндотелиоцитах, повышения в них концентрации ЛПНП и ЛПОНП, снижения продукции эндотелиального релаксирующего фактора, уменьшения продукции сульфатированных глюкозаминогликанов, снижения эластичности внутрисосудистой выстилки за счет снижения синтеза простациклина. Коагуляционный компонент тромбоваскулярной болезни также во многом связан с нарушением функции эндотелия и тучных клеток, располагающихся в субинтимальных слоях кровеносных сосудов и обеспечивающих синтез и секрецию гепарина - важнейшего регулятора гемостаза. Кроме этого, повышенные концентрации ГЦ приводят к угнетению синтеза тромбомодулина, без которого тромбин не образует комплекса, активирующего белковые антикоагулянты - протеинов С и S. Возникновению инсультов и транзиторных ишемических атак при ГГЦ также способствуют снижение концентрации антитромбина III и эндогенного гепарина, повышение агрегационной способности тромбоцитов [2, 3]. Кроме повреждения сосудистого русла, при ГГЦ создаются условия для повреждения гломерулярного и канальцевого аппарата почек и интерстициальной ткани, т.е. ГГЦ обладает непосредственным нефротоксическим действием и может являться причиной развития ХБП [6]. Описанные патологические механизмы, по-видимому, объясняют тот факт, что распространенность ГГЦ у пациентов с ХБП в несколько раз превышает общепопуляционную уже при начальной дисфункции почек. Проведенные к настоящему времени исследования, посвященные изучению роли ГЦ как нефротоксического фактора, убедительно доказывают связь ГГЦ с развитием микроальбуминурии [5]. С другой стороны, у лиц с наличием ХБП и отсутствием первичной ГГЦ создаются условия к повышению концентрации ГЦ вследствие недостаточности его экскреции почечным аппаратом. Вторично резвившиеся высокие концентрации ГЦ у больных с выраженной ХБП и/или находящихся на программном гемодиализе также как первичная ГГЦ провоцируют развитие тромбоваскулярной болезни и сердечно-сосудистых событий. Считается, что примерно у 75% пациентов, находящихся на программном гемодиализе, присутствует ГГЦ, а церебро-васкулярные и кардиальные события являются основной непосредственной причиной смерти больных ХБП как на додиализном, так и на диализном периодах [5, 6]. Еще одним негативным следствием системного эффекта ГГЦ является онкогенез. Нарушения метаболизма фолатов негативно влияют на процессы метилирования ДНК, ее стабильность, что, по-видимому, лежит в основе канцерогенеза [14]. Выявлена определенная взаимосвязь между полиморфизмами гена MTHFR и развитием предраковых и раковых состояний колоректальной области [13]. В литературе приводятся данные клинических исследований группы больных с полипозом толстого кишечника с определением уровней фолата в эритроцитах и наличия полиморфизма С677Т гена MTHFR. Многофакторный анализ показал, что генотип MTHFR, курение и фолатный статус являются существенными компонентами высокого риска аденоматоза толстого кишечника. При генотипе Т/Т риск развития колоректальной аденомы повышается в 3 раза [7, 13]. Таким образом, первичную ГГЦ следует расценивать как системный процесс, и учитывать высокий риск совместного возникновения церебро-васкулярной, почечной и онкологической патологии у каждого пациента с повышением ГЦ.

Об авторах

Алексей Евгеньевич Хрулев

Нижегородская государственная медицинская академия

Email: alexey_khrulev@mail.ru
кафедра неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики 603005, г. Нижний Новгород, пл. Минина и Пожарского, д. 10/1

Вера Наумовна Григорьева

Нижегородская государственная медицинская академия

кафедра неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики 603005, г. Нижний Новгород, пл. Минина и Пожарского, д. 10/1

Мария Александровна Емельянова

Нижегородская государственная медицинская академия

кафедра неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики 603005, г. Нижний Новгород, пл. Минина и Пожарского, д. 10/1

Сергей Евгеньевич Хрулев

Приволжский федеральный медицинский исследовательский центр МЗ РФ

603155, г. Нижний Новгород, Верхневолжская наб., 18

Список литературы

Дополнительные файлы