Gestational trophoblastic disease: classification and prognostic factors (part II)

Full Text

Своевременное выявление и оценка факторов прогноза, определение риска развития резистентности злокачественной трофобластической опухоли (ЗТО) - первые шаги на пути к выбору правильной тактики лечения. Важным прогностическим фактором является гистологическая форма трофобластической опухоли. Пузырный занос (ПЗ) - термин, включающий в себя два различных вида патологии трофобласта: полный и частичный ПЗ. Общими их чертами являются отек части или всех плацентарных ворсин и гиперплазия трофобласта. Полный ПЗ (ППЗ) характеризуется отсутствием каких-либо доказательств наличия эмбриона или плода. При частичном пузырном заносе обязательно наличие эмбриона или плода, который погибает при прогрессирующем развитии ПЗ. Инвазивный ПЗ (ИПЗ) - опухоль или опухолеподобный процесс, характеризующийся гиперплазией трофобласта с инвазией в миометрий. Обычно ИПЗ развивается из ППЗ. Переход ИПЗ в хорио-карциному встречается часто. При ИПЗ возможно возникновение отдаленных метастазов (в 20 - 40% наблюдений), однако клиническое течение данного новообразования нельзя сравнить с истинной злокачественной опухолью, что подчеркивается случаями спонтанной регрессии. Трофобластическая хориокарцинома (ХК) - злокачественная опухоль, возникающая из эпителия трофобласта, с элементами как синцитио-, так и цитотрофобласта. Она может возникать во время нормальной беременности, после родов (22,5%), абортов в любом сроке (25%), эктопической беременности, но чаще после ПЗ (50%), в том числе после ИПЗ. Характеризуется смешанной структурой, 1 Часть I см. в № 1, 2014, стр. 54-56. 32 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ включающей элементы цито- и синцитиотрофобла-ста, а также клетками промежуточного звена, отсутствием ворсинок, инвазией в окружающие ткани и стенки сосудов. Быстрый рост опухоли часто сопровождается центральным некрозом и кровотечением, с сохранением по периферии жизнеспособных клеток. Характеризуется высокой злокачественностью, быстрым ростом и метастазированием, но также и высокой чувствительностью к химиотерапии. Трофобластическая опухоль плацентарного ложа (ОПЛ) - редкая безворсинчатая опухоль, возникающая на плацентарной части трофобласта и состоящая главным образом из клеток синцитиотрофобласта. Часто протекает с разрушением серозной оболочки матки, массивным кровотечением. Характерно незначительное повышение уровня хорионического гонадотропина (ХГ) даже при распространенном процессе. Наиболее информативным является определение плацентарного лактогена в сыворотке крови и иммуногистохимическое исследование удаленных тканей (с плацентарным лактогеном). Данная опухоль может обладать как низкой, так высокой степенью злокачественности. Опухоль малочувствительна к стандартной химиотерапии, лучшие результаты показаны при хирургическом лечении. Отдаленное метастазирование у больных часто оказывается фатальным [1]. Эпителиоидная трофобластическая опухоль также встречается редко. Схожа внешними проявлениями с ХК, но без центральных некрозов и кровотечений. Уровень человеческого ХГ (ХГЧ), как правило, повышен незначительно. В контроле эффективности лечения может быть полезно определение уровня ингибина-а. По клиническому течению опухоль схожа с ОПЛ. Характеризуется быстрым метастазиро-ванием, невысокой чувствительностью к стандартной химиотерапии. Лучшие результаты показаны при хирургическом лечении [2, 3]. Как только диагноз ЗТО установлен, следует проводить обследование на наличие метастазов. Гематогенное метастазирование происходит чаще всего в легкие и влагалище, поэтому рентгенография органов грудной клетки является обязательной. Однако при отрицательном рентгенологическом результате следует все же проводить компьютерную томографию легких, так как около 40% метастазов не обнаруживаются с помощью рутинного рентгеновского исследования [4]. Для правильной оценки прогностических факторов важно также оценить размеры опухоли, количество и локализацию метастазов. Эти данные можно получить при выполнении УЗКТ, рентгенологического исследования, рентгенокомпьютерного томографического сканирования, магнитно-резонансной томографии. С целью унификации оценки прогностических факторов FIGO рекомендует стандартные методы диагностики метастазов при обследовании больных трофобластической болезнью (ТБ). Дополнительно могут быть использованы такие методы, как артериография и ПЭТ-сканирование [4]. Подробно следует остановиться на факторах, влияющих на прогноз заболевания. Так, среди женщин, перенесших полный или частичный ПЗ, во время последующих беременностей ПЗ встречается в 10 раз чаще. Беременность в возрасте более 40 лет сопряжена с 7-кратным увеличением риска развития ПЗ по сравнению с молодым возрастом. При наличии беременности в 35 лет этот риск возрастает в 2 раза. После 40 лет повышается также риск трансформации ПЗ в ХК. Существуют данные о повышении частоты встречаемости ПЗ в начале репродуктивного возраста (16-18 лет). Существует мнение, что возраст отца не оказывает влияния на развитие трофобластиче-ской болезни. Следует также отметить, что и возраст матери не влияет на риск частичного ПЗ. [5] При самопроизвольном прерывании предыдущих беременностей риск развития гестационной трофо-бластической болезни также возрастает. Один самопроизвольный аборт в анамнезе повышает риск развития ПЗ в 2-3 раза, а два последовательных самопроизвольных аборта повышают этот риск в 10 раз. Снижается этот риск при наличии в анамнезе рождения живого доношенного ребенка. Количество беременностей также влияет на вероятность развития трофобластической болезни: у нерожавших женщин она выше по сравнению с рожавшими. (15) ТБ - заболевание женщин молодого детородного возраста. По данным отечественной и зарубежной литературы сложилось единое мнение, что возникновение трофобластической болезни ассоциировано с определенным возрастным диапазоном. Так, с угасанием репродуктивной функции у женщин, имевших в прошлом беременности, риск развития ХК хотя и резко снижается, но полностью не исчезает даже во время менопаузы. Несмотря на то, что заболевание встречается на протяжении всей активной жизни женщины, от 15 до 75 лет, мнение большинства авторов едино: ТБ - удел молодого возраста. Однако ХК может развиться и у пожилых женщин. [5] При изучении особенностей менструальной функции у больных с различными исходами заболевания после удаления ПЗ установлено, что прогрессирование ТБ происходило чаще у пациенток с поздним менархе (53,7%) по сравнению с теми, у которых оно наступало своевременно и рано. На основании этих данных можно сделать вывод о том, что возникновение ПЗ в группе женщин, у которых менструации появились поздно - в возрасте 16 лет и старше - является прогностически неблагоприятным признаком, так как у них чаще развиваются злокачественные формы ТБ [5]. При изучении влияния исхода предшествующей беременности на клиническое течение заболевания после удаления ПЗ установлено, что при завершении беременности родами ЗТО трофобласта развивались у 53,1% больных. В тех же случаях, когда ПЗ предшествовали аборты, прогрессирование заболевания наблюдалось у 35,4% больных [15]. Таким образом, злокачественные формы ТБ чаще развивались у больных, у которых ПЗ предшествовали роды. Аналогичные данные были получены и в РОНЦ РАМН [6]. Следовательно, наличие родов в анамнезе, предшествующих развитию трофобластических опухолей, следует считать неблагоприятным фактором. Для трофобластических опухолей, особенно для ХК, характерно множественное поражение метастазами различных органов, но чаще всего поражаются легкие. Далее по частоте поражения следует головной мозг, метастазирование в головной мозг значительно ухудшает прогноз. Описаны также редкие локализации метастазов ХК: в печени, почках, селезен 33 РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, № 2, 2014 ке, лимфатических узлах, надпочечниках, большом сальнике, молочной железе, костном мозге, костях, коже. Метастазы в коже, по данным некоторых авторов, являются самым неблагоприятным признаком в отношении прогноза [7-9]. Метастазы выявляются как первично, при обнаружении опухоли в матке, так и без первичного очага. Метастатическое поражение легких при ХК у 37,7% наблюдавшихся в РОНЦ РАМН больных было установлено при рентгенологическом исследовании и данных КТ в связи с выявлением первичной опухоли в матке [7, 8]. Образование лютеиновых кист яичников при ТБ встречается почти у 50% больных. Сравнение частоты возникновения лютеиновых кист у больных с различными исходами заболевания показало: у больных, имевших лютеиновые кисты яичников, прогрессирование заболевания наблюдалось в 49,4% наблюдений, а при отсутствии лютеиновых кист - только в 36,9%. Таким образом, наличие лютеино-вых кист у больных с ПЗ является неблагоприятным прогностическим признаком [6]. Уровень ß-ХГЧ в сыворотке крови является не только важной частью правильной диагностики, но и значимым фактором прогноза. В норме ХГ образуется в синцитиотрофобласти-ческих клетках плаценты, что обусловливает высокий уровень гормона у беременных. Период полу-жизни гормона в сыворотке крови после родов составляет 18-24 ч, после аборта - в первые 2 дня - 0,63 сут, в последующие 14 дней - 3,86 сут. Известно, что любое повышение уровня ХГ, не связанное с развивающейся беременностью, свидетельствует о возникновении трофобластической опухоли. Исключения составляют наблюдения, связанные с развитием герминогенных опухолей яичников. Диагностическая чувствительность определения уровня ß-ХГ в сыворотке крови при ТБ близка к 100% [8]. Особый интерес для клиницистов представляет наличие ХГ в спинномозговой жидкости у больных с церебральными метастазами. Несмотря на то что уровень ХГ в сыворотке крови является признанным и универсальным показателем эффективности лечения, уровень его в ликворе у больных с поражением головного мозга, как правило, не оценивается. В современной научной литературе данный вопрос освещен недостаточно полно. Однако у специалистов имеется интерес к этой теме как к перспективному способу оценки эффективности лечения больных диссеминированными формами ТБ с поражением ЦНС. В норме уровень ХГ в ликворе должен быть в 100 раз ниже концентрации его в сыворотке крови за счет наличия гематоэнцефалического барьера. При поражении ЦНС эти границы меняются и ХГ свободно поступает в ликвор. Так в исследовании японских ученых Токийского университета с участием 54 больных показано: наличие низкого или даже нормального уровня ХГ в сыворотке крови больной с метастазами опухоли в головном мозге не является абсолютным признаком излеченности. Из 54 пациенток, включенных в исследование, у 11 уровень ХГ в ликворе не был повышен. У 43 из них уровень ХГ в спинномозговой жидкости был либо равен его значению в сыворотке, либо был выше. В ходе лечения стандартными режимами ХТ уровни гормона равномерно снижались, но следует отметить, что уровень Классификация трофобластических неоплазий (FIGO, ВОЗ, 2000) Стадии трофобластических неоплазий (FIGO, 2000) Стадия Описание I Опухоль ограничена маткой II Поражение придатков матки, влагалища, параметрия III Метастазы в легких (независимо от поражения половых органов) IV Отдаленные метастазы, кроме метастазов в легких Шкала риска возникновения резистентности трофобластических неоплазий Признак Баллы 01 2 4 Возраст, годы < 40 > 40 Исход пред- ПЗ Аборт шествующей беременности Роды Интервал < 4 4-6 между окончанием предыдущей беременности и началом химиотерапии, мес 7-12 > 12 Уровень ХГ сыворотки, МЕ/мл < 1000 1000-10 000 10 000-100 000 > 100 000 Размер наибольшей опухоли, включая опухоль матки, см < 3 3-5 > 5 Локализация Легкие Селезенка, метастазов почка Желудочно кишечный тракт Печень, головной мозг Число метастазов 1-4 5-8 > 8 Химиотерапия в анамнезе Один препарат Два препарата и более ХГ в ликворе не был значительно ниже его уровня в сыворотке крови. При снижении уровня ХГ в сыворотке крови до нормальных значений, его уровень оставался повышенным в спинномозговой жидкости в 27 (63%) из 43 случаев. Это свидетельствовало о неизлеченности церебральных метастазов, несмотря на достижение маркерной (нормализация сывороточного уровня ХГ) ремиссии [10]. Плацентарный лактоген (ПЛ) представляет собой полипептидный гормон. В литературе для ПЛ используются различные синонимы: хориомам-мотропин, хорионический соматомаммотропин, хорионический лактосоматотропный гормон [10]. В сыворотке мужчин и небеременных женщин ПЛ не определяется. В сыворотке беременных женщин ПЛ появляется на 5-й неделе после оплодотворения, достигая максимума (6-10 мкг/мл) в конце беременности. Повышенный уровень гор 34 обзор литературы мона отмечается также при опухолях трофобласта. В отношении хориокарциномы ПЛ оказался неинформативным. В отличие от ХГ, уровни ПЛ у пациенток с ПЗ, трансформированным в ХК, не отличались от уровней тех, у которых она не развилась. Более того, показано, что дифференцировка трофо-бластических клеток в сторону ХК сопровождается резким уменьшением количества клеток, экспрессирующих ПЛ. В результате, при хориокарциноме наблюдаются очень низкие урони ПЛ в сыворотке крови и, напротив, высокие уровни ХГ [6]. Наиболее негативным фактором при лечении больных ЗТО является проведение нестандартной химиотерапии. В исследовании, выполненном в гинекологическом отделении РОНЦ, показано: каждая 5-я пациентка с ЗТО до обращения в РОНЦ подверглась нестандартному лечению, которое оказалось неэффективным. В результате все эти пациентки в нашей клинике вынуждены были получать комбинированную химиотерапию, сопровождающуюся значительной токсичностью и меньшей эффективностью в сравнении с первичными больными. Так, 63% больных с развившейся резистентностью опухоли ранее получали нестандартную химиотерапию, а 58% из них потребовалось комбинированное лечение в РОНЦ (более двух линий химиотерапии, хирургическое удаление резистентных очагов, лучевая терапия и радиохирургия). В результате в РОНЦ (с 1996 по 2012 г.) из 345 больных ЗТО были излечены все первичные больные независимо от стадии; 7 из 8 больных с летальным исходом ранее подвергались нестандартному противоопухолевому лечению [7, 8]. Совокупность факторов прогноза лежит в основе прогностической шкалы (ВОЗ) риска возникновения резистентости ЗТО, на основании которой планируется современное лечение. В 2000 г. клиническая классификация FIGO и шкала факторов прогноза (ВОЗ) объединена в единую классификацию тро-фобластических неоплазий (современное название ЗТО, принятое FIGO в 2000 г.) [8]. При сумме 6 баллов и менее говорят о низком риске резистентности опухоли к противоопухолевым препаратам, при сумме 7 баллов и более - о высоком риске. Заключение В настоящее время лечение трофобластических неоплазий стандартизовано. Более чем 30-летний мировой опыт планирования химиотерапии в зависимости от группы риска возникновения резистентности опухоли у больных трофобластически-ми неоплазиями показал превосходные результаты: высокую эффективность терапии 1-й линии, позволяющую достичь высокой выживаемости больных (100% с низким риском и 90% и более больных с высоким риском) [12-15] Высокая эффективность стандартных режимов химиотерапии 1-й линии позволяет излечить большинство больных без дополнительных методов. К сожалению, часть больных не может быть излечена только при проведении химиотерапии 1-й линии в связи с возникновением у них лекарственной резистентности опухоли. Существующие стандартные режимы химиотерапии 2-й линии (для лечения больных с резистентной трофо-бластической опухолью) сегодня позволяют достичь полного излечения пациенток с низким риском резистентности. Но, несмотря на то что большинство больных из группы высокого риска при возникновении резистентности опухоли излечиваются с помощью стандартной химиотерапии 2-й линии, у части из них не наступает ремиссии. Эти пациентки имеют наиболее неблагоприятный прогноз и высокую летальность. Поэтому основной проблемой клиницистов является разработка новых высокоэффективных и менее токсичных режимов химиотерапии резистентной опухоли, поиск путей снижения частоты резистентности трофобластической опухоли, основанных на изучении ее молекулярно-биологических особенностей и стандартизации лечения ТБ [15]. Таким образом, изучение прогностических факторов и планирование лечения больных ЗТО в соответствии с классификацией FIGO (2000) позволяет достичь наилучших результатов.

About the authors

D. A Bistritskaya

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center under the Russian Academy of Medical Sciences

Email: d.cherkashina@gmail.com

M. N Tikhonovskaya

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center under the Russian Academy of Medical Sciences

L. A Mescheryakova

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center under the Russian Academy of Medical Sciences

V. V Kuznetsov

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center under the Russian Academy of Medical Sciences

I. Yu Davidova

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center under the Russian Academy of Medical Sciences

References

Supplementary files