Results of surgical treatment of patients with multiple brain metastases

Full Text

Метастатическое поражение, по разным данным, составляет от 30 до 90% всех новообразований головного мозга, при этом церебральные метастазы, развиваясь в ограниченном объеме полости черепа, быстро приводят к инвалидизации и смерти пациентов [1-3]. До недавнего времени при наличии множественного метастатического поражения головного мозга стандартом лечения была лучевая терапия [4, 5]. В последние годы в связи с развитием радиохирургии и радиотерапии, появлением новых химиопрепаратов, прогрессом микрохирургической техники показания к хирургическому лечению метастатического поражения головного мозга расширились, что позволило увеличить продолжительность и улучшить качество жизни этой категории пациентов [2, 3, 6, 7]. Тем не менее вопрос о тактике ведения пациентов с множественными церебральными метастазами остается открытым: не определены показания и противопоказания к оперативному и радиохирургическому лечению, не выявлены прогностические факторы, не определена тактика дальнейшего лечения. Целью нашего исследования явилась оценка ближайших и отдаленных результатов оперативного лечения множественных церебральных метастазов, выявление прогностических факторов. Материал и методы Прооперировано 57 пациентов от 36 до 78 лет с множественными церебральными метастазами: 37 мужчин и 20 женщин, средний возраст 58,6 года. Показаниями к операции являлись наличие множественных церебральных метастазов при не выявленном первичном очаге; наличие 2-4 церебральных метастазов, подлежащих тотальному удалению; локализация новообразования в задней черепной ямке; наличие одного или двух крупных хирургически доступных очагов, даже если кроме этого имелись мелкие (диаметр < 1,5 см) очаги поражения. Противопоказаниями для операции были декомпенсация сопутствующей соматической патологии, наличие множественных (> 5) топически разобщенных церебральных метастазов небольшого размера при известном первичном очаге, стволовая или пара- стволовая локализация одного из очагов, метастази- рование по брюшине или плевре, метастазы в печень с нарушением ее функций, метастазы в легкие при снижении жизненной емкости легких < 50%. В качестве прогностических факторов оценивались локализация первичного очага, количество церебральных метастазов, тотальность оперативного лечения, наличие экстракраниальных метастазов, статус Карновского, принадлежность к прогностическому классу RPA (recursive partitioning analysis) [8] перед операцией (после проведения терапии отека мозга) и при выписке из отделения через 9-11 дней после операции, лечение после операции. Комбинированное лечение 34 пациента проходили по поводу первичного злокачественного новообразования в сроки от 1 до 8 лет до выявления церебральных метастазов, у 10 человек первичный очаг не выявлен до операции на головном мозге, у 11 пациентов первичный очаг выявлен синхронно с церебральными очагами, при этом в первую очередь проводилась нейрохирургическая операция. Немелкоклеточный рак легкого был у 28 человек, у 6 пациенток - аденокарцинома молочной железы, у 6 - светлоклеточный рак почки, у 6 - аденокарциномы желудочно-кишечного тракта (желудка, поджелудочной железы, кишечника), у 5 - метастазы меланомы и у 1 пациентки имелась умеренно дифференцированная аденокарцинома тела матки. У 5 человек первичный очаг не обнаружен, по результатам гистологического и иммуногистохимического исследования выявлена недифференцированная карцинома. У 22 пациентов было по 2 метастатических очага, у 16 - по 3, у 12 - по 4, у 5 - по 5 и по одному человеку имели 6 и 7 очагов. У 40 пациентов имелись только супратенториальные новообразования, у 17 супра- и субтенториальные. У 21 человека перед нейрохирургической операцией были выявлены экс- трацеребральные метастазы. При поступлении в нейрохирургическое отделение угнетение сознания до уровня комы было у 2 пациентов, до уровня сопора - у 6; статус Карновского составил от 10 до 90%, в среднем - 44%; только 12 (21,1%) человек имели оценку по шкале Карновского > 70%. При наличии выраженного клинически и по данным нейровизуализации отека головного мозга перед операцией в течение 2-3 дней проводилась противоотечная терапия кортикостероидами (дексаметазон 12-24 мг в сутки внутривенно) и осмодиуретиками (15% маннитол 1-1,5 г на 1 кг сухого вещества в сутки), коррекция водно-электролитного и кислотно-щелочного баланса, по показаниям анти- конвульсанты, нутритивная поддержка. В результате предоперационной подготовки, как правило, удавалось достичь улучшения состояния: статус Карнов- ского непосредственно перед операцией оказался от 20 до 90%, в среднем 57% , оценка по шкале Карновского > 70% была у 21 (36,8%) пациента. 36 (63,2%) человек перед операцией имели оценку < 70%, что соответствует III прогностическому классу RPA, II классу RPA соответствовало 9 (15,8%) пациентов и I классу RPA - 12 (21,1%). Всем больным выполнено оперативное лечение - одномоментное удаление от 2 до 4 метастатических очагов из 1-4 трепанаций. В основном оперировали пациентов с топически разобщенными очагами через полипортальные доступы. Размеры удаляемых метастазов колебались от 2 до 5,5 см. Последовательность удаления опухолей, ключевые технологические приемы выполнялись в соответствии с рекоКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ мендациями проф. В.Б. Карахана [9]. Все операции выполнялись под наркозом с использованием нейронавигации, интраоперационной флюороскопии и УЗ-сканирования. У 24 человек удалялись метастазы из одного полушария большого мозга, у 16 - из обоих полушарий, у 13 - из одного полушария большого мозга и мозжечка, у 4 пациентов - из обоих полушарий большого мозга и мозжечка. У 57 пациентов удалены 146 метастатических очагов: у 30 человек по 2 метастаза, у 22 по 3, у 5 по 4 новообразования. У 42 пациентов были удалены все выявленные метастазы; у 15 человек удалялись только крупные хирургически доступные и клинически значимые очаги. После нейрохирургической операции 37 пациентам проводилось тотальное облучение головного мозга, изолированно или в сочетании с химиотерапией. Для лучевой терапии использовались линейные ускорители Varian Clinac 600 C и Novalis TX по схеме РОД 3 Гр до СОД 33 Гр за 11 фракций. Химиотерапия проводилась по стандартным методикам с учетом локализации первичного очага, морфологических характеристик опухоли и предшествующей терапии. 2 пациентам также проводилось стереотак- сическое радиохирургическое лечение оставшихся очагов; 5 человек были оперированы по поводу первичного очага. 20 пациентам после операции проводилась только симптоматическая и противоотечная терапия. Для статистической обработки результатов применялась программа Statistica 10 Enterprise. Данные представлены в виде медианы, 25-го и 75-го перцентилей (Ме [25%; 75%]). Для оценки общей и безре- цидивной выживаемости использовался метод Каплана-Мейера, сравнение выживаемости в группах проводилось с помощью лонг-ранк-теста. Различия считали статистически значимыми при p < 0,05. Результаты Интраоперационных осложнений не было. В послеоперационном периоде у 6 пациентов сохранялось угнетение сознания, обусловленное сохраняющимся отеком головного мозга и потребовавшее продолжения лечения в отделении реанимации в течение нескольких суток. В нейрохирургическом стационаре через 5 нед после операции умерла 1 (1,8%) пациентка с 5 церебральными метастазами рака поджелудочной железы (удалены 4 крупных очага) и сахарным диабетом; причиной смерти была полиорганная недостаточность на фоне длительной комы, требующей искусственной вентиляции легких. При выписке из стационара на 9-11-е сутки после операции статус Карновского был от 30 до 100%, в среднем 69%; при этом оценка > 70% была у 38 (66,7%) человек, что оказалось значимо больше, чем перед операцией - 21 (36,8%) человек (р = 0,0015). В общей группе пациентов медиана выживаемости (Ме [25%; 75%]) составила 7,3 [4, 4; 14, 2] мес (95% доверительный интервал (CI) 5,2-9,4), медиана безрецидивного периода - 5,2 [2, 7; 10, 3] мес (95% CI 3,0 - 7,4), в том числе 5 (8,8%) пациентов прожили больше 24 мес (рис. 1, а). Значимой зависимости продолжительности жизни от пола и возраста пациентов не выявлено. Различия продолжительности жизни в зависимости от локализации первичного очага не достигали степени значимости, однако наибольшая медиана выживаемости оказалась у пациентов со светлоклеточным раком почки (9,6 мес), наименьшая - у больных раком легкого (5,1 мес). Медиана выживаемости в группе пациентов с наличием экстракраниальных метастазов составила 6,4 мес, что оказалось меньше, чем у пациентов с изолированным метастатическим поражением головного мозга (9,6 мес), но различия не достигали степени значимости. Достоверно различались результаты лечения в группах тотально (удалены все видимые метастазы) и не тотально (удалены только крупные хирургически доступные очаги) прооперированных больных. Медиана выживаемости составила соответственно 9,2 [5, 6; 15, 0] и 3,7 [2, 5; 5, 0] мес; p = 0,00030 (см. рис. 1, б). В группе больных с 2-3 церебральными метастазами медиана выживаемости оказалась больше, чем в группе пациентов с 4-7 очагами (10,7 и 4,9 мес соответственно; p = 0,036). Необходимо отметить, что в группе пациентов с количеством метастазов > 4 все выявленные очаги удалены только у 6 (31,6%) из 19 человек, в то время как 36 (94,7%) из 38 пациентов с 2-3 очагами прооперированы тотально. Медианы выживаемости в зависимости от оценки по шкале Карновского при поступлении в отделение, после проведения противоотечной терапии и после операции приведены в таблице. Как видно из таблицы, благоприятным прогностическим фактором оказалась оценка > 70% после проведения противоотеч- ной терапии (см. рис. 1, в), в то время как первичная и послеоперационная оценки не оказывали значимого влияния на продолжительность жизни. Медиана продолжительности жизни, значения 25% и 75% перцентилей у пациентов с множественными церебральными метастазами в зависимости от оценки по шкале Карновского при поступлении в стационар, перед операцией после проведения противоотечной терапии (дексаметазон, маннитол) в течение 2-3 дней и при выписке из нейрохирургического отделения через 9-11 дней после операции Время определения статуса Статус Карновского Карновского < 70% Ме [25%; 75%] > 70% Ме [25%; 75%], р При поступлении в нейрохирургическое отделение 6,4 [3, 2; 11, 9] n = 45 (78,9%) 7,9 [6, 2; 13, 3] n = 12 (21,1%) 0,28347 Перед операцией после проведения противоотечной терапии 5,6 [3, 3; 8, 9] n = 36 (63,2%) 12,0 [5, 6; 18, 0] n = 21 (36,8%) 0,00090 При выписке из нейрохирургического отделения 5,8 [3, 2; 12, 8] n = 19 (33,3%) 8,6 [5, 9; 14, 4] n = 38 (66,7%) 0,36356 CLINICAL INVESTIGATIONS ° Нецензурированные + Цензурированные Время наблюдения, мес В ° Нецензурированные + Цензурированные % Время наблюдения, мес Статус Карновского <70% Статус Карновского >=70% б % ° Нецензурированные + Цензурированные Удалены все метастазы Удалены только крупные метастазы Г D Нецензурированные + Цензурированные % Время наблюдения, мес Проводилась лучевая терапия Не проводилась лучевая терапия Рис. 1. Кривые выживаемости Каплана-Мейера. а - все наблюдаемые пациенты; б - пациенты, прооперированные тотально, и пациенты, у которых удалены только крупные клинически значимые очаги; в - пациенты с дооперационным статусом Карновского > 70% и < 70%; г - пациенты, которым после операции проводилась лучевая терапия, и пациенты, получавшие только симптоматическую и противоотечную терапию. Принадлежность к I RPA-классу как до, так и после операции оказалась благоприятным прогностическим фактором: медиана выживаемости для 12 (21,1%) пациентов дооперационного I RPA-класса составила 19,5 [15, 5; 24, 7] мес, в то время как для пациентов II и III RPA-классов - 5,6 [4, 0; 9, 0] мес; р < 0,0001. При выписке к I RPA-классу относились 23 (40,4%) пациента, медиана выживаемости среди них оказалась 14,5 [10, 6; 20, 5] мес, в то время как среди пациентов II и III RPA-классов - 5,3 [3, 4; 7, 1] мес; р < 0,0001. Проводилось тотальное облучение головного мозга 37 пациентам (РОД 3 Гр до СОД 33 Гр за 11 фракций) в сроки 3-5 нед после нейрохирургической операции, изолированно или в сочетании с химиотерапией. 20 пациентов получали только симптоматическое лечение и кортикостероиды, что в 16 случаях было связано с тяжелым общим состоянием пациентов (оценка по шкале Карновского < 50%). Выявлено, что тотальное облучение головного мозга после нейрохирургической операции значительно увеличивает продолжительность жизни. Медианы общей и безрецидивной выживаемости составили соответственно 11,6 [5, 6; 15, 4] и 8,5 [4, 3; 12, 1] мес в группе получавших лучевую терапию, в то время как в группе больных, которым проводилась только противоотечная и симптоматическая терапия, эти показатели были значительно ниже: 4,3 [3, 3; 5, 7] и 2,8 [1, 7; 4, 1] мес; p = 0,00087 и р = 0,000032 соответственно (см. рис. 1, г). Повторная операция в связи с рецидивом мета- стазирования была выполнена 13 пациентам, стерео- таксическая радиохирургия - 2 пациентам. Причинами смерти в отдаленном периоде были: прогрессия первичного очага или экстрацеребраль- ные метастазы у 19 пациентов; отек мозга, обуслов- КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Рис. 2. Томограммы пациента Р., 47 лет, с тремя метастазами меланомы. а - при поступлении в нейрохирургическое отделение: эпистатус; кома I; б - 1-е сутки после операции: умеренное оглушение; в - через 3 мес после операции: ясное сознание; статус Карновского 90%. ленный продолженным ростом оставшихся или появлением новых церебральных очагов, у 10 пациентов, сердечно-сосудистые заболевания у 2 больных. У 24 пациентов причина смерти осталась неизвестной, 2 человека живы на момент окончания исследования. На рис. 2 приведены томограммы (перед операцией, через 24 ч после операции, через 3 мес после операции) пациента Р, 47 лет, с тремя метастазами меланомы. Обсуждение Лечение больных с метастазами в головной мозг является актуальной проблемой на стыке современной нейрохирургии, онкологии, радиологии и химиотерапии. В нашей клинике мы предлагали оперативное лечение в следующих случаях: пациентам с церебральными метастазами при невыяв- ленном первичном очаге, при этом гистологическое и иммуногистохимическое исследования позволяли определить морфологию опухоли и назначить дальнейшее лечение; при наличии 2-4 церебральных метастазов, локализация которых позволяла предполагать тотальное удаление всех очагов; при локализации одного из метастазов в задней черепной ямке, когда оперативное лечение позволяло избежать развития окклюзионной гидроцефалии; при наличии одного или двух крупных очагов, вызывающих отек головного мозга и масс-эффект, даже если кроме этого имелись мелкие очаги поражения. Медиана выживаемости в общей группе оказалась 7,3 мес, в группах тотально и нетотально прооперированных пациентов - 9,2 и 3,7 мес соответственно, что сравнимо с данными других исследователей [3, 6, 7, 10, 11]. С нашей точки зрения, существенным результатом оперативного лечения было значительное улучшение состояния пациентов после операции. При поступлении в отделение только 12 (21,1%) человек имели оценку по шкале Карновского > 70%, после проведения противоотечной терапии этот показатель увеличился до 21 (36,8%), при выписке из стационара 38 (66,7%) человек имели статус Карновского > 70%. Таким образом, даже при удалении не всех выявленных метастатических очагов оперативное лечение приводило к устранению масс-эффекта, снижению внутричерепного давления и уменьшению неврологического дефицита, что, несомненно, улучшало качество жизни пациентов и давало время для проведения лучевой и химиотерапии. В исследованиях других авторов [3, 7] была выявлена связь медианы выживаемости и пред- и послеоперационной оценки по шкале Карновского. Большая часть наших пациентов поступали в клинику с декомпенсированным отеком мозга, при этом статус Карновского при поступлении не являлся предиктором продолжительности жизни. В то же время оценка состояния, проведенная после лечения отека мозга (кортикостероиды, осмодиуретики, коррекция водноэлектролитного и кислотно-щелочного баланса), имела прогностическое значение. Отсутствие прогностической значимости послеоперационной оценки можно объяснить тем, что часть пациентов, у которых удалялись только крупные клинически значимые очаги и/ или имелись экстрацеребральные метастазы, имели оценку по шкале Карновского после операции > 70%. При сравнении пациентов разных RPA-классов благоприятными прогностическими факторами оказались как дооперационная, так и послеоперационная принадлежность к I RPA-классу. При оценке отдаленных результатов в зависимости от количества церебральных очагов выявлено, что пациенты с 2-3 метастазами имеют большую продолжительность жизни (10,7 и 4,9 мес соответственно). Однако необходимо учитывать, что в группе пациентов с количеством метастазов > 4 все церебральные очаги удалены только у 6 (31,6%) из 19 человек, в то время как 36 (94,7%) из 38 пациентов с 2- 3 очагами прооперированы тотально. Кроме того, именно для пациентов из группы с большим количеством метастазов характерно длительное угнетение сознания после операции, выраженные неврологические нарушения и низкий статус Карновского до и после операции. В результате этого в последующем этим пациентам реже проводилась лучевая терапия. Таким образом, можно предположить, что для пациентов с количеством метастазов >4 и невозможностью тотального удаления всех очагов оперативное лечение не показано при ожидаемой послеоперационной оценке по шкале Карновского < 70%. Послеоперационная лучевая терапия изолированно или в сочетании с химиотерапией существенно увеличивала продолжительность жизни пациентов. Эти результаты совпадают с результатами других исследователей [3, 7, 10] и легко объясняются тем, что даже при тотальной резекции всех церебральных очагов нельзя исключить наличие микрометастазов, не выявляемых при нейровизуализации. Заключение Оперативное лечение улучшает состояние пациентов с множественными церебральными метастазами, позволяя провести лучевую и химиотерапию, при этом медиана выживаемости у получавших лучевую терапию пациентов достигает 11,6 мес. Благоприятными прогностическими факторами для продолжительности жизни являются удаление всех церебральных очагов, RPA-класс I, лучевая и химиотерапия, терапия после операции. Дооперационную оценку состояния пациента с прогностической целью целесообразно проводить после лечения отека головного мозга и нормализации показателей водно-электролитного баланса. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

About the authors

Liudmila R. Kurilina

Volga District Medical Centre; Nizhny Novgorod State Medical Academy

Email: lkurilina@yandex.ru
MD, PhD, assistant professor of the Department of neurology, neurosurgery and medical genetics of the Nizhny Novgorod State Medical Academy Nizhny Novgorod, Russian Federation, 603001

A. F Rekhalov

Volga District Medical Centre

Nizhny Novgorod, Russian Federation, 603001

S. S Pavlov

Volga District Medical Centre

Nizhny Novgorod, Russian Federation, 603001

V. A Kolesnikov

Volga District Medical Centre

Nizhny Novgorod, Russian Federation, 603001

P. V Smirnov

Volga District Medical Centre

Nizhny Novgorod, Russian Federation, 603001

References

Supplementary files