Проблемы фертильности у пациентов с герминогенными опухолями

Полный текст

Этиопатогенез герминогенных опухолей (ГО) ГО - тератома, семинома, несеминома, дисгер- минома, опухоль желточного мешка, эмбриональная карцинома, хорионкарцинома и др. развиваются у лиц обоего пола в детском и подростковом возрасте. Так как эти опухоли могут быть и доброкачественными, частота их значительно выше в связи с регистрацией только злокачественных вариантов заболевания в форме № 90/У. ГО в 23 раза чаще встречаются у девочек, чем у мальчиков. Смертность среди девочек в 3 раза выше, чем среди мальчиков. После 14 лет летальность среди лиц мужского пола становится выше, что обусловлено увеличением частоты опухолей яичка у мальчиков подросткового возраста [1]. Опухоли из герминогенных клеток яичников составляют 2-5% всех случаев опухолей яичников [2, 3]. У детей и подростков моложе 15 лет частота ГО, в том числе и экстрагонадной локализации, выше. ГО крестцово-копчиковой локализации составляют 40% от всех ГО у детей младшего возраста и 81% от всех экстрагонадных поражений. Крестцово-копчиковые опухоли могут быть диагностированы антенатально при ультразвуковом исследовании плода, однако средний возраст, в котором устанавливается диагноз опухоли с метастатическим поражением, 22 мес [4]. обзор литературы Злокачественные новообразования этой гистологической принадлежности, как правило, возникают у лиц молодого возраста, средний возраст пациентов составляет 19 лет. Описаны казуистические случаи развития опухолей у женщин в постменопаузе. ГО отличаются высокой чувствительностью к системной химиотерапии и хорошей излечиваемостью [5]. Опухоли яичка являются относительно редкими новообразованиями: у новорожденных это преимущественно тератомы и опухоли из клеток желточного мешка, ближе к пубертатному возрасту появляются семиномы и несеминомы. Доля ГО в структуре онкологической заболеваемости у мужчин всех возрастных групп лишь немногим превышает 1%. Тем не менее у мужчин молодого возраста именно эта разновидность неоплазм является не только наиболее частой онкологической патологией, до 60% от всех новообразований, но и основной причиной онкологической смертности [6, 7]. Гормональные факторы играют существенную роль в этиологии ГО. В настоящее время еще не до конца выяснен вопрос о связи между заболеваемостью опухолями яичника и приемом противозачаточных средств или экзогенным применением эстрогенов [8]. Зависимость развития ГО у девочек и женщин может быть проиллюстрирована таким примером, как манифестации опухоли желточного мешка вульвы в 16 случаях в период беременности. У одной пациентки опухоль диагностирована во время первой беременности, и даже после проведенной химиотерапии рецидив произошел во время второй беременности, летальной исход наступил через 31 мес после начала терапии [9]. Семейные случаи заболевания не столь часты, как при раке молочной железы. ГО яичников - основная группа опухолей, сочетающихся с пороками половой дифференцировки. Гонадобластома из ГО яичников - основная группа опухолей, сочетающихся с пороками половой дифференцировки. Жалобы на нарушение полового созревания были у 59 (13,63%) из 433 детей с опухолями яичников: преждевременное половое созревание отмечено у 29 (6,70%), задержка полового развития - у 30 (6,93%) девочек. Преждевременное половое развитие более характерно для больных с опухолями стромы и полового тяжа (23 пациентки - 79,31%), а задержка полового развития - для детей с ГО яичников (19-63,33%) и гонадобла- стомой (9-30,01%). Средний возраст детей с дисгер- миномой 11,24 ± 0,29 года, что выше по сравнению с другими ГО [10]. По крайней мере, 90% тестикулярных опухолей относятся к группе ГО, которые классифицируются в соответствии с классификацией ВОЗ-2004. Представители белой расы, живущие в западных промышленно развитых странах, имеют самые высокие показатели заболеваемости. Известные факторы риска крипторхизм, контралатеральная ГО, атрофия яичек, семейная ассоциация, травмы, социально-экономический статус семьи, факторы окружающей среды и профессиональные воздействия вредных условий труда родителей и т.п. фигурируют в перечне факторов, предрасполагающих к развитию ГО [11, 12]. Наличие специфических изменений генома MAPK15 (ERK8; ERK7), р73; уровней экспрессии микро-РНК, таких как микро-РНК-17 /микро-РНК-106Ь, MIR-302a или микро-РНК-371 -373; повышенные уровни MDM2 и цитоплазматической транслокации р21; активация/ PI3K/PAKT PDGFRP пути, не только ассоциируются с различными вариантами ГО, но и влияют на резистентность опухоли к химиотерапии [13-15]. Морфология ГО хорошо известна патологоанатомам. Есть, однако, некоторые малоизвестные редкие объекты, такие как анапластический тип spermatocytic seminoma. В группе nonseminomatous ГО появляются злокачественные опухоли соматического типа (карциномы, саркомы), возникающие из тератом. Опухоли семенного канатика составляют 1,6-6% тестикулярных опухолей у взрослых и чаще встречаются у детей. Мало что известно об эпидемиологии, гистогенезе и возможной этиологии опухолей, которые происходят из клеток Лейдига, Сертоли и некоторых других [16]. Учитывая первичную локализацию опухоли в органах репродуктивной системы, пациенты с ГО имеют более высокий риск развития инфертильно- сти вследствие локального воздействия опухолевых клеток; токсического повреждения тканей под воздействием полихимиотерапии и облучения, чем пациенты со злокачественными новообразованиями иной гистологической принадлежности. Парадигма изучения фертильности пациентов, излеченных от ГО: • исходное состояние органов репродуктивной системы; • влияние опухоли на функционирование парного органа (яичника, яичка); • токсическое воздействие полихимиотерапии, лучевой терапии; эффективность ^ ^ обратимость токсических эффектов; • возможность рождения здорового потомства. Оценка фертильности до лечения В ряде исследований показано, что у больных ГО яичка до начала лечения с высокой частотой диагностируются олиго- или азооспермия. После орхифуникулэктомии частота азооспермии составляет 10-15%, а олигоспермия различной степени наблюдается в 50% случаев [17, 18]. У 30% больных определяется повышение уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), которое отражает более длительные нарушения в сперматогенезе. Предполагается, что причинами этих нарушений могут быть как сама опухоль яичка, особенно при наличии отдаленных метастазов, так и выполнение односторонней орхифуникулэктомии, которая значительно уменьшает сперматогенез. Человеческий хорионический гонадотропин (ХГ), продуцируемый опухолью яичка, часто сопровождается повышением уровня эстрадиола, который сильно подавляет сперматогенез. Если показатель ФСГ в пределах нормы, особенно у пациентов с нормальным уровнем ХГ, можно ожидать нормализации сперматогенеза после успешного лечения самой опухоли [19]. Если азооспермия сочетается с высокой концентрацией ФСГ, риск полной потери фертильности очень высок и не зависит от дальнейшего лечения [20]. У пациентов с другими солидными опухолями при исследовании материалов открытых биопсий те- стикул также обнаружены нарушения сперматогенеза. По мнению некоторых исследователей, причинами нарушения сперматогенеза при злокачественных заболеваниях могут быть наличие исходных дефектов в зародышевых клетках, местные и системные эффекты опухоли, а также изменения эндокринной и иммунной систем. Другие авторы считают, что найденные изменения связаны с увеличением содержания провоспалительных цитокинов в ответ на стресс ребенка в связи с опухолевым заболеванием [21]. Кроме нарушений сперматогенеза, у пациентов с ГО отмечается дисфункция клеток Лейдига, причем и в контралатеральном яичке [22]. Возможное значение в развитии нарушений сперматогенеза играют процессы эпигенетического характера, индуцируемые химиотерапией: модификация хроматина, метилирование ДНК. Закрепление аномальных эпигенетических программ в гаметах способствует наследованию нестабильности генома в последующих поколениях в рамках трансгенерационной передачи воздействий окружающей среды на организм мужчины. Эпигенетические события в яичках только начали изучать, целью этих исследований является поддержание мужского здоровья и профилактика передачи потомству болезней отца [23]. Для оценки фертильности у девочек и женщин до операции, помимо проведения рутинных тестов гормонального тестирования, клинического обследования, визуализации состояния органов репродуктивной системы (УЗИ, КТ), следует выполнять кариоти- пирование для исключения генетических синдромов Сваера, Шершевского-Тернера и др. [24]. Гонадобластома существенно влияет на тактику оперативного лечения - удаление второй гонады, даже если она не поражена опухолью. В редких случаях можно ограничиться только удалением опухоли, но это при условии нормального кариотипа и нормальном половом развитии больной. Средний возраст детей с гонадобластомой составил 10,81 ± 0,78 года. Заместительная гормонотерапия имеет благоприятные психологические последствия и значительно улучшает качество жизни пациенток. После окончания лечения больных с ГО в большинстве случаев развитие вторичных половых признаков восстанавливается [25, 26]. Влияние терапии на репродуктивную функцию Сперматогенез у человека длится около 12 нед, начиная с появления сперматогоний типа А, которые за счет быстрого деления обеспечивают большое число сперматозоидов типа В. Большинство противоопухолевых препаратов и лучевая терапия воздействуют на пролиферирующие клетки спермы, но могут также уменьшать количество незрелых клеток. При химиотерапии качество спермы сильно ухудшается из-за разрушения сперматогоний, которые отвечают за функциональность и развитие сперматозоидов. В зависимости от степени уменьшения их числа после цитотоксического лечения снижение сперматогенеза может быть продолжительным или необратимым [27, 28]. Базисной терапией ГО являются препараты это- пазид, ифосфамид, платина. В зависимости от комбинации препаратов, включения блеомицина выделяют два основных протокола - BEP и VIP. Стандартная химиотерапия (4 цикла химиотерапии с включением цисплатина) обычно не приводит к развитию длительного снижения сперматогенеза, однако у большинства пациентов наблюдается азоо- или олигоспермия в течение 10-14 мес после лечения. При использовании высоких доз ифосфамида и/или literature review цисплатина риск стойкой или длительной олиго- и азооспермии возрастает. У молодых пациентов половая функция может восстановиться в течение нескольких лет после химиотерапии с использованием высоких доз цисплатина [29]. Химиотерапия, например режим ВЕР, сама по себе может вызывать нарушение или даже необратимое прекращение нормальной функции яичников, но у большинства выздоровевших пациенток в перспективе может быть нормальная менструальная и репродуктивная функция. В большинстве исследований показано, что у 60-80% пациенток, перенесших одностороннюю сальпингоовариоэктомию и 3-4 курса цисплатинсодержащей химиотерапии, восстановился нормальный менструальный цикл [30]. При сравнении токсичности основных протоколов полихимиотерапии, в том числе в ходе проведения рандомизированных исследований, установлена эквивалентная эффективность и меньшая токсичность режима ВЕР у пациентов среднего и высокого риска с несеминомными ГО половых органов [31]. Но токсичность блеомицина в отношении легких может влиять на выбор протокола. Кумулятивная доза используемых цитотоксических препаратов, суммарная доза и поля облучения определяют степень повреждения сперматогенеза. Алкилирующие агенты (циклофосфамид, ифосфа- мид) оказывают выраженное повреждающее действие на зародышевые клетки. Ингибиторы топоизо- меразы, блеомицин и винкалкалоиды при использовании в стандартных дозах менее токсичны в отношении сперматогенеза. Как показывает клиническая практика, требуется от 6 до 12 мес после окончания стандартной химиотерапии и лучевой терапии, прежде чем произойдет улучшение качества и увеличение количества спермы. Облучение гонад в дозе более 8-10 Гр обычно ведет к стойкой азооспермии. Возраст пациентов и показатель ФСГ до лечения являются более важными факторами, чем вид и продолжительность химиотерапии и определяют состояние сперматогенеза [32, 33]. При использовании современных защитных технических устройств лучевой терапии оставшееся яичко получает менее 50 мГр при облучении пахово-подвздошных лимфоузлов при семиноме. Сперматогенез значительно снижается у многих больных в течение 1-го года после лечения, но у большинства молодых пациентов фертильность восстанавливается до первоначальной в течение 2-3 лет после облучения. В случае облучения только парааортальной зоны восстановление сперматогенеза происходит быстрее, если доза облучения гонад была менее 20 мГр [34]. Во время радикальной двусторонней забрюшин- ной лимфаденэктомиии возможно повреждение симпатических нервных волокон, ответственных за регуляцию эякуляции. Это приводит к развитию ретроградной эякуляции, когда сперма забрасывается в мочевой пузырь, и потере фертильности [35]. Усовершенствование техники забрюшинной лимфаденэкто- миии, в первую очередь выполнение односторонних или нервосберегающих операций, сохраняет эякуля- ционную функцию у 70-90% больных. Подобные методики выполнения забрюшинной лимфаденэктоми- ии должны быть внедрены повсеместно, в том числе и при выполнении операции после проведенной химиотерапии. Снижение эякуляционной функции после за- обзор литературы брюшинной лимфаденэктомиии может наблюдаться в случае применения симпатомиметиков [36]. Риск стойкой олиго- и азооспермии возрастает, если химиотерапия сочеталась с лучевой терапией. Вероятность стать отцом может также снижаться на длительное время или становится невозможной вообще, если после забрюшинной лимфаденэктомиии развивается ретроградная эякуляция. После выполнения забрюшинной лимфаденэктомиии необходимо оценить сохранность эякуляции [37]. По прошествии 2 лет и более после орхифуникул- эктомии по поводу ГО яичка отмечается значительное улучшение качества спермы по сравнению с периодом сразу же после орхифуникулэктомии. Тем не менее пациенты с очень высоким показателем ФСГ до лечения сохраняют олиго- или азооспермию [38]. Появление эффективной химиотерапии позволило отказаться от калечащих операций и выполнять, даже в ущерб радикальности, одностороннюю ова- риоэктомию, тем самым сохраняя возможность деторождения. Химиотерапия, например режим ВЕР, сама по себе может вызывать нарушение или даже необратимое прекращение нормальной функции яичников, но большинство выздоровевших пациенток могут в перспективе иметь нормальную менструальную и репродуктивную функцию[39]. Большинство исследований показывают, что 6080% пациенток, перенесших одностороннюю саль- пингоовариоэктомию и 3-4 курса цисплатинсодержа- щей химиотерапии, вернулись к своему нормальному менструальному циклу. Многие из них в дальнейшем имели успешно протекавшую беременность, разрешившуюся рождением здоровых детей [40]. Достоверно значимого превышения частоты рождения детей с аномалиями развития у лиц, пролеченных в детстве по поводу ГО, не выявлено, хотя отмечается некоторое возрастание врожденных пороков сердечно-сосудистой системы у потомства [41]. Такие факторы, как старшая возрастная группа на момент начала лечения, расширенный объем первичного хирургического вмешательства, высокая кумулятивная доза химиопрепаратов, большая продолжительность химиотерапии, оказывают неблагоприятное влияние на репродуктивную функцию [42]. Основополагающим в отношении сохранения репродуктивной функции является отказ от нецелесообразной двусторонней сальпингоовариоэктомии и гистерэктомии у молодых женщин с ГО, выполнение которых до сих пор является стандартным подходом во многих клиниках [43]. В настоящее время более 65 онкологических центров изучают влияние лекарственной токсичности на репродуктивную функцию реконвалесцентов и их потомков[44]. Банк спермы и искусственное оплодотворение Несмотря на то что более половины излеченных больных ГО могут иметь детей без профессиональной помощи, примерно 25% из них потребуется помощь в осуществлении оплодотворения [45]. Возможность забора спермы до лечения является большой психологической поддержкой для подростков и молодых людей с впервые установленным диагнозом опухоли яичка. Для этого может быть использована замороженная до начала лечения сперма. Это диктует необходимость развития сети биобанков в регионах [46]. Нуждается в дальнейшем развитии программа по криконсервированию яйцеклеток до начала комплексной противоопухолевой терапии. Заключение За последние годы достигнут значительный прогресс в понимании генетической предрасположенности к ГО на основе результатов крупных геномных исследований ассоциации. Опухоли зародышевых клеток очень чувствительны к лучевой и химиотерапии и, следовательно, пациенты имеют хорошие шансы на выздоровление. Поскольку опухоли встречаются в основном у подростков и лиц молодого возраста, сохранение репродуктивной функции, обеспечение качества жизни после лечения и поздние эффекты являются не менее важными проблемами, чем достижение ремиссии [47]. ГО, успешно излеченные у детей и подростков, выполненные с сохранением контралатерального парного органа репродуктивной системы (яичники, яички), матки позволяют большинству пациентов иметь здоровое потомство. Проведение хирургического и химиотерапевтического лечения может положительно влиять на восстановление сперматогенеза в сохраненном контралатеральном яичке. Если пациент в дальнейшем не исключает отцовство, то рекомендуется до начала химиотерапии определить уровень тестостерона, ФСГ, ЛГ, выполнить спермограмму и заморозку спермы. У пациентов более старшего возраста, подростков и молодых людей целесообразно оценить предыдущий сексуальный опыт. Девочкам также показано проведение гормонального скрининга, обследование органов репродуктивной системы ультразвуковыми методами, фиксирование яичников выше зоны облучения в случае безальтернативности лучевой терапии. Методология диспансерного наблюдения за ре- конвалесцентами ГО в отношении сохранения фертильности, оценки поздних эффектов противоопухолевой терапии в настоящее время окончательно не сформирована. Дальнейшее изучение патогенеза поражения гонад при ГО позволит дифференцированно подходить к выбору терапевтической тактики. Использование рациональной полихимиотерапии, органосохраняющей хирургической тактики, диспансерного наблюдения позволит обеспечить сохранение репродуктивной функции пациентам с ГО. Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов. Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Об авторах

Елена Вячеславовна Жуковская

ФГБУ «Федеральный центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Email: elena_zhukovskay@mail.ru
д-р мед. наук, проф., заведующая отделом изучения поздних эффектов противоопухолевой терапии Лечебно-реабилитационного центра «Русское поле» 117997, г. Москва, ул. Саморы Машела, д. 1

Список литературы

Дополнительные файлы