OPIOID-INDUCED HYPERALGESIA IN PATIENTS WITH CHRONIC PAIN SYNDROME OF ONCOLOGICAL GENESIS

Full Text

Опиоидные анальгетики, используемые в течение тысячелетий, остаются жизненно важными лекарственными средствами для контроля над болью, являясь эталонной терапией острого и хронического болевого синдромов в различных областях практического здравоохранения во всём мире [1]. Опиоиды являются наиболее часто используемыми и эффективными анальгетиками для лечения умеренной и сильной боли в клинической онкологии [2]. Однако множественные клинические исследования демонстрируют реализацию нежелательных побочных реакций (НПР) на фоне применения опиоидов в виде угнетения дыхания, тошноты, запора, кожного зуда, ксеростомии, сонливости, физической и психологической зависимости, толерантности, а также парадоксального увеличения боли на фоне долгосрочной опиоидной терапии [3]. Опиоид-индуцированная гипералгезия (ОИГ) представляет собой состояние повышенной болевой чувствительности как результат ноцицептивной сенситизации у пациентов с хронической опиоидной терапией [4]. Решающее значение ОИГ у пациентов с хронической болью для проведения эффективной анальгетической опиоидной терапии представляется актуальным с точки зрения клинической фармакологии и онкологии [5]. Цель работы - анализ отечественных и зарубежных исследований механизмов возникновения ОИГ при длительном лечении хронического болевого синдрома у онкологических больных, а также возможностей терапии данного осложнения. Материал и методы Проведён поиск русско- и англоязычных статей в научных базах PubMed, Scopus, Web of Science, eLibrary по ключевым словам: опиоид-индуцированная гипералгезия; хронический болевой синдром; онкология; генетический полиморфизм; opioid-induced hyperalgesia; chronic pain syndrome; oncology; genetic polymorphism. Результаты и обсуждение Механизмы реализации ОИГ Механизмы, отвечающие за ОИГ, формируются в периферической и центральной нервной системе; они сложны и разнообразны, и у людей они на данный момент изучены недостаточно [6]. Согласно существующим гипотезам, сенсибилизация первичных афферентных нейронов с увеличением уровня проноцицептивных пептидов, а также активация рецепторов к N-метил-D-аспартату (NMDA) глутаматом приводят к сенсибилизации нейронов спинного мозга, что частично объясняет развитие ОИГ [7]. Спинальные динорфины также могут играть роль в развитии ОИГ путём повышения активности нейропептидов, усиливающих ноцицепцию [8]. Другой предполагаемый механизм развития ОИГ подразумевает активацию нисходящих путей боли от рострального вентромедиального мозга, которые проецируются на нейроны задних рогов спинного мозга и соответственно усиливают или подавляют синаптическую передачу ноцицептивного импульса [9]. К факторам, которые могут влиять на возникновение ОИГ, относят: тип боли, психосоциальное состояние пациента, генетическую предрасположенность, пол и этническую принадлежность пациента [10]. Известно, что опиоидные анальгетики, помимо их прямого взаимодействия с опиоидными рецепторами, экспрессируемыми на глиальных и нейрональных клетках, могут взаимодействовать с другими рецепторами и активировать нейрогенные клетки, включая глию, посредством активации толл-подобного рецептора (TLR4), который связан с ОИГ. Эта ассоциация хорошо изучена за последнее десятилетие [11]. Активация TLR4 связана с высвобождением провоспалительных посредников: оксид азота, интерлейкины, интерфероны, хемокины (второй, пятый, десятый), простагландин E2. Было показано, что морфин и оксикодон связываются с белком MD2 на поверхности клеток для активации TLR4-пути [12], обеспечивающим формирование ОИГ. TLR являются рецепторами, экспрессируемыми на различных типах клеток, в том числе присутствующих в центральной нервной системе (ЦНС), и представляют собой жизненно важное звено между иммунной системой и ЦНС [13]. Участие TLR2 и TLR4 в онкологической боли в последнее время было освещено в исследованиях на животных моделях [14]. В дополнение к хорошо изученной роли TLR4 при ОИГ и нейропатической боли, другие TLR, такие как TLR2 и TLR3, также участвуют в потенцировании боли в доклинических моделях боли [15]. D. Kim и соавт. (2011) предположили, что глиальные клетки, активированные ноцицептивными нейронами, участвуют в процессах, ведущих к гиперчувствительности к боли посредством прямой активации TLR2, что было подтверждено у мышей [16]. Микроглиальные клетки составляют приблизительно 15% всей ЦНС [17]. Нейроглия, наряду со структурной поддержкой нейронов, способна модулировать боль и играть важную роль в гендерной болевой чувствительности [18]. Однако в некоторых современных исследованиях не отмечено гендерных особенностей формирования ОИГ [19]. С другой стороны, не вызывает сомнений, что активированные микроглиальные клетки высвобождают провоспалительные медиаторы, включая фактор некроза опухоли альфа (TNFα), интерлейкин-1β (IL-1β), интерлейкин 6 (IL-6) и другие, которые способны активировать соседние глиальные и нейронные клетки, потенцируя нейровос-палительный ответ, который может приводить к гипералгезии [20] путём усиления проводимости возбуждающих ионотропных каналов, регулируемых глутаматными рецепторами, тропными к α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол-пропионовой кислоте (AMPA-рецепторы), и снижения проводимости тормозных ионотропных каналов, регулируемых рецепторами к гамма-аминомасляной кислоте (ГАМК) [21]. Известно, что ОИГ наблюдается не только при длительном применении опиоидов, но и у хирургических пациентов в периоперационном периоде [22]. OИГ также часто сопровождается аллодинией - болью, вызванный стимулом, который обычно не вызывает боли [23]. Исследования показали, что несколько широко используемых в клинической практике опиоидных препаратов, включая фентанил, ремифентанил и морфин, обладают способностью индуцировать ОИГ [24], причём ремифентанил вызывает гипералгезию и толерантность к опиоидам дозозависимым образом: при увеличении дозы возрастает риск возникновения ОИГ [25]. Пролекарство кодеин, метаболизируясь до морфина, гипотетически должен в меньшей степени (в сравнении с морфином) вызывать гипералгезию при длительном применении опиоидов, так как только незначительная доля дозы кодеина преобразуется в морфин [26]. Результаты исследований показывают, что кодеин (аналогично морфину) может вызывать ОИГ, что не исключает его способность связываться с TLR4 [27]. В целом развитие ОИГ возможно у людей при различных типах боли, таких как послеоперационная боль, боль в нижней части спины, боль при раке [28], скелетно-мышечная боль; а также у здоровых добровольцев и у лиц с опиоидной зависимостью. Опиоидная толерантность и гипералгезия Большой клинической проблемой является дифференциация между опиоидной толерантностью и ОИГ. Толерантность к опиоидам, развившаяся в процессе длительной опиоидной терапии, у онкологических больных характеризуется снижением или отсутствием эффективности ранее используемой дозы. Скорость формирования толерантности к опиоидам прямо пропорционально зависит от длительности терапии и плазменной концентрации используемого опиоида [29]. В клинической онкологии первостепенное значение имеет появление признаков опиоидной толерантности у пациентов, которая может носить частичный или полный характер. Эскалация дозы используемого опиоида при развитии толерантности, как правило, приводит к повышению эффективности проводимого лечения опиоидами. Напротив, особенностью OИГ является парадоксальное усиление боли после введения опиоидов и отсутствие эффективности препарата при неоднократной эскалации дозы [27]. Для клиничес-кого подтверждения OИГ необходимы следующие условия: отсутствие признаков прогрессирования онкологического процесса [3]; рационально проводимая многокомпонентная почасовая анальгетичес-кая терапия, исключающая синдром прорыва боли из-за недостаточной плазменной концентрации опиоида в конце периода полувыведения анальгетика-опиоида; отсутствие опиоидной толерантности; отсутствие клинической эффективности при наращивании дозы опиоидов. Таким образом, ОИГ предопределяет снижение дозы опиоидов или их отмену на высоте интенсивности хронической боли как патогенетически обоснованный способ преодоления данного осложнения, что на практике вызывает большую настороженность. Роль генетических факторов в формировании ОИГ Ген OPRM1, кодирующий µ-опиоидный рецептор (MOR), является молекулярной мишенью для опиатной анальгезии и имеет важное значение для развития индуцированных длительным приёмом опиатов НПР, таких как ОИГ и опиодная толерантность [11]. Было выдвинуто несколько научных гипотез, объясняющих механизмы, лежащие в основе толерантности к опиоидам и ОИГ, включая подавление опиоидных рецепторов, десенситизацию рецепторов и/или снижение эффективности связи G-белка [30]. Однако экспериментальные исследования, проведённые с участием здоровых добровольцев, свидетельствуют о том, что эндогенная опиоидная система, в отличие от вводимых опиоидов, не модулирует развитие OИГ [10]. MOR является мишенью как для эндогенных, так и для экзогенных опиоидных анальгетиков, опосредующих ноцицепцию. Показана роль конкретных популяций MOR в развитии ОИГ [31]. Результаты генетических исследований показали наличие не описанных ранее экзонов, ассоциированных с индивидуальной изменчивостью чувствительности к боли и ответами на морфин. Представляет интерес недавно идентифицированный функциональный подкласс изоформы MOR, который состоит из шести трансмембранных спиралей (6TM) и может играть важную роль в передаче сигналов посредством активизации MOR. Имеются данные о том, что 6TM MOR обеспечивает передачу сигнала через разные клеточные пути и опосредует возбуждающие клеточные эффекты нейронов, а не классические ингибирующие эффекты, вызываемые стимуляцией основной (7ТМ) изоформы данного рецептора. Изоформа 6TM MOR - это не просто другая альтернативно сплайсированная форма OPRM1: она имеет существенные отличия в клеточном распределении, вызываемых клеточных реакциях, в ответе на опиоиды; участвует в гипералгезирующих и аналгезирующих ответах. Экзоны, кодирующие шестой трансмембранный домен (6TM), объединены в вариант гена OPRM1 с названием MOR1K. Изоформа MOR1K характеризуется отсутствием внеклеточного N-конца и первого цитоплазматического домена, наличием цитоплазматического N-конца, за которым следуют 6 трансмембранных доменов и C-конец, гомологичный MOR1. MOR1K способствует гипералгезирующим эффектам агонистов MOR посредством активации клеточных ноцицептивных путей. Результаты генетических исследований показали, что MOR1K и MOR1 экспрессируются в нейронах лобной доли, продолговатом мозге, островке, прилежащем ядре, мосте, спинном мозге и ганглиях заднего спинномозгового корешка. В отличие от MOR1, активация MOR1K морфином приводила к значительному дозозависимому увеличению уровня оксида азота (NO). Важно отметить, что морфинзависимое высвобождение NO способствует уменьшению опиоидной анальгезии, а также увеличению риска развития анальгетической толерантности и ОИГ на животных моделях [32]. Показано, что однонуклеотидный полиморфизм (ОНП) rs563649 вносит большой вклад в изменчивость болевой чувствительности в сторону увеличения и уменьшения анальгезии морфином у мышей [32]. В целом разработка соединений, селективных к изоформам6TM и 7TM MOR, представляет собой новую и захватывающую возможность лучше понять механизмы действия и фармакодинамические свойства нового класса опиоидов. MOR1K может представлять собой новую молекулярную мишень, которая опосредует механизмы развития ОИГ и опиоидной толерантности. Морфин при введении в организм метаболизируется путём глюкуронирования с образованием морфина 3-глюкуронида (M3G) и морфина 6-глюкуронида (M6G) [33]. M6G связывается с MOR и не вовлечён в формирование ОИГ, а M3G противодействует анальгезии и повышает ноцицепцию, являясь медиатором гипералгезии, индуцированной морфином [34]. Интересно отметить, что морфин повышает экспрессию провоспалительных цитокинов, опосредующих TLR4-активацию ноцицептивных путей, а также транскрипционный фактор NF-κB в микроглии и увеличение нейротропного фактора мозга BDNF в микроглии TLR4-независимым путём [35]. Индуцированная морфином активация MOR1K увеличивает продукцию возбуждающих медиаторов и соединяется с Gαs, а не Gαi (с который классически соединяется основная изоформа MOR1) [30], опосредуя молекулярные процессы, лежащие в основе развития ОИГ и опиоидной толерантности. По сравнению с 7TM MOR изоформа 6TM испытывает недостаток из 100 аминокислотных остатков в области N-конца, включая внеклеточный домен, а также первую трансмембранную спираль (TMH1). Открытая поверхность мембраны 6TM MOR характеризуется разным распределением заряда и различиями в связывании лиганда и активации белка G по сравнению с изоформами дикого типа [36]. Исследования показали, что тепловая болевая чувствительность также зависит от VGLUT2 глутаматергической нейротрансмиссии, опосредованной везикулярным глутаматным транспортёром в нейронах, зависимых от TRPV1 (ванилоидный рецептор 1), участвующих в развитии ОИГ [37]. Расположенный в кодирующей области гена COMT ОНП (COMTval158met, rs4680) контролирует активность фермента. Существует три возможных генотипа этого полиморфизма: met/met, met/val и val/val, представляющие замену аминокислот валин на метионин в кодоне 158 [38]. Распад допамина и норадреналина в 4 раза выше для валинового аллеля по сравнению с метиониновым, что приводит к разным уровням синаптического дофамина/норадреналина после высвобождения нейротрансмиттера в синаптическую щель. Фермент COMT влияет на центральную болевую модуляцию. Последнее подтверждается результатами более низкой активации µ-опиоидной системы при устойчивом усилении боли у met/met-индивидуумов по сравнению с val/val. Кроме того, повышенный потенциал связывания с µ-опиоидным рецептором был обнаружен в некоторых областях мозга у met/met-индивидуумов по сравнению с val/val, который интерпретировался как компенсаторный механизм, что означает, что полиморфизм val158met может повлиять не только на ответ на опиоидные препараты, но и на способность к регулированию антиноцицептивных путей. Эффект различных генотипов COMTval158met тем сильнее, чем больше он связан с лобными корковыми структурами, тропными к допамину, поскольку полиморфизм val158met является ключевым регулятором дофаминергической нейротрансмиссии. Кора головного мозга человека является ключевым модулятором для нисходящего торможения боли, который частично опосредуется эндогенными опиоидами и катехоламинергическими механизмами. Однако на сегодняшний день влияние СОМТ на реализацию ОИГ требует дальнейшего изучения. Р-гликопротеин (Pgp) представляет собой крупный трансмембранный белок с мол. массой 170 кДа, состоящий из 1280 остатков аминокислот, выполняющий функцию переноса большинства опиоидов через биологические мембраны, за исключением оксикодона и трамадола [2]. Ещё одной группой переносчиков, локализующихся в ЦНС, является суперсемейство энергетически независимых SLC-транспортёров, включающее в себя более 300 представителей, сгруппированных в 48 семейств. Основной функцией указанных переносчиков является транспорт веществ с высокой степенью гидрофильности или ионизации, которые не могут проникнуть через гематоэнцефалический барьер другим путём (например, оксикодон и трамадол) [2]. Генетические вариации в виде ОНП генов, кодирующих транспортные белки, могут изменять степень поглощения или выведения из клетки лекарственных средств и их метаболитов [39]. Известно, что ингибирование белков-переносчиков может играть существенную роль в индукции, поддержании и тяжести ОИГ, может привести к быстрой эскалации и/или достижению высоких концентраций опиоидов в цереброспинальной жидкости. Основными ингибиторами Pgp являются: спиронолактон, сертралин, амиодарон, дексаметазон, кетоконазол, пентазоцин, метадон, флуоксетин, шелковица белая, лимонник китайский, барбарис обыкновенный [7]. Несмотря на расширяющийся интерес к значению лекарственных переносчиков, данные литературы об их возможном влиянии на возникновение ОИГ противоречивы, что требует дальнейшего изучения. Ген Mpdz, обнаруженный у мышей и других млекопитающих, участвует в развитии опиоидной толерантности и ОИГ [40]. Ген Mpdz локализован у мышей на хромосоме 4 и кодирует многокомпонентный доменный белок 1 (MUPP1). Носительство ОНПH1767N, приводящее к изменению структуры белка MUPP1, имеет решающее значение для взаимодействия с кальций/кальмодулинзависимой протеинкиназой IIα (CaMKII), которая имеет решающее значение для развития опиоидной толерантности и ОИГ [41]. В частности, MUPP1 находится с NMDA-рецептором, CaMKII и синаптическим RasGTPase-активирующим белком 1 (SynGAP) в тесной постсинаптической близости, что приводит к активации AMPA-рецепторов и облегчению глутаматного сигнала. Известно, что рецептор нетрин-1 (netrin-1, анг.), кодируемый геном Dcc у мышей, также влияет на риск развития ОИГ и опиоидной толерантности. Взрослые мыши, гетерозиготные по мутациям в гене Dcc, имели значительно меньшую тенденцию к развитию OИГ, но становились толерантными или демонстрировали зависимость от хронического воздействия морфина [42]. Таким образом, имеющиеся данные исследований последних лет свидетельствуют о том, что в основе развития OИГ лежит взаимодействие двух противостоящих процессов - анти- и проноцицептивного, - приводящих к сенсибилизации проноцицептивных путей [7] и проявлению боли вдали от первичного очага, что связано с центральной сенсибилизацией. Методы лечения ОИГ Несмотря на то что механизмы, лежащие в основе ОИГ, до сих пор полностью неизвестны, в литературе сообщается о центральной сенситизации ноцицептивной системы через активацию NMDA-рецеп-торов (NMDAR) [43]. Экспериментальные и клинические исследования у животных и людей показали, что антагонисты NMDAR предотвращают развитие вторичной гипералгезии и ОИГ [44]. Бупренорфин, как и кетамин, противодействует индуцированной ремифентанилом гипералгезии в малых дозах (0,15 мг внутривенно) [45]. Возможные объяснения для антигипералгезии бупренорфина включают его антагонизм, который может блокировать проноцицептивную NMDA-опосредованную активность через механизм, опосредуемый динорфинами [46], а также усиление активности нисходящих антиноцицептивных путей. Так, результаты двойного слепого рандомизированного контролируемого исследования свидетельствуют о том, что бупренорфин, вводимый в низкой дозе во время общей анестезии пациентам с раком лёгкого, подвергающимся торакотомии, предотвращает послеоперационную гипералгезию и уменьшает вторичную гипералгезию. Риск развития гипералгезии значительно ниже у пациентов, получавших бупренорфин, чем в контрольной группе (27% против 87%) [34]. Другое возможное объяснение применения бупренорфина при развитии ОИГ заключается в его частичном агонизме с µ-опиоидными рецепторами и антагонизме с каппа-рецепторами [7], что, благодаря диморфин-опосредованному механизму, может блокировать проноцицептивный NMDA-эффект. Добавление вспомогательных адъювантных лекарственных средств, таких как нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), ацетаминофен, антиконвульсантыи/или антидепрессанты, может помочь уменьшить проявления ОИГ. Кетамин, являясь NMDA-антагонистом, демонстрирует антигипералгезический эффект и также используется у пациентов, которые получают большие дозы опиоидов [47]. Декстрометорфан, метадон - опиоидный агонист со слабыми свойствами NMDA-антагонизма [48], также является антагонистом NMDAR. Ультранизкие дозы налоксона, используемого во время операций с ремифентанилом, могут снизить риск развития опиоидной толерантности, но не изменяют ОИГ [49]. Габапентиноиды, пропофол и ингибиторы циклооксигеназы 2 (ЦОГ-2) могут играть важную роль в модулировании ОИГ, оказывая воздействие на различные механизмы формирования гипералгезии: прегабалин - в тканях нейронов, пропофол - в ГАМК-рецепторах, НПВС - путём ингибирования синтеза простагландинов. NMDA-антагонисты, α2-агонисты, НПВС и габапентиноиды способны уменьшать ОИГ [22]. В целом OИГ сопоставима по механизму развития с невропатической болью. Связь между MOR и NDMA-рецепторами (NMDARs) с гиперфункцией NMDAR имеет отношение также к клиническому лечению опиоид-резистентной нейропатической боли: NMDAR оказывают отрицательное влияние на функцию MOR. Увеличение плотности NMDAR приводит, в свою очередь, к усилению NO-синтазного каскада и отрицательной функциональной регуляции морфина. Активация NMDAR также может приводить к подавлению обратного захвата глутамата - механизма, ведущего к центральной сенсибилизации [24]. К основным мероприятиям при развитии ОИГ можно отнести: увеличение дозы опиоидов с оценкой динамики эффективности (для исключения опиоидной толерантности); уменьшение дозы опиоида с оценкой динамики боли (для исключения ОИГ) согласно существующим рекомендациям [50]; использование опиоидов с наименьшим риском развития ОИГ (бупренорфин, метадон); совместное применение NDMAR-антагонистов (кетамин, габапентиноиды); добавление НПВС, а при возбуждении - декс-медетомидина (α2-агониста, гипнотика с супраспинальным и спинальным обезболиванием без респираторной токсичности). OИГ может проявляться на конкретный опиоидный анальгетик, предопределяя эффективность ротации опиоидов в преодолении OИГ [51]. Другие исследования показывают, что ротация опиоидной терапии или полное прекращение не всегда позволяют купировать OИГ, а более эффективной является детоксикация [52], так как эскалация дозы опиоидов ассоциируется с плохими функциональными результатами, более высокими показателями передозировки и смертности [53]. Заключение Таким образом, доступные результаты исследований последних лет свидетельствуют о том, что терапия ОИГ требует индивидуального подхода с проведением комплексного анализа возможных генетических и внешнесредовых факторов риска и профиля безопасности опиоидов.

About the authors

Olga P. Bobrova

V.F. Voyno-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University; A.I. Kryzhanovsky Krasnoyarsk Regional Clinical Oncology Dispensary

Email: bop_351971@mail.ru
MD, Ph.D., Associate Professor of the Department of pharmacology and pharmaceutical counseling with a course of postgraduate education of the V.F. Voyno-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University, Krasnoyarsk, 660022, Russian Federation; clinical pharmacologist of A.I. Kryzhanovsky Krasnoyarsk Regional Clinical Oncology Dispensary, Krasnoyarsk, 660133, Russian Federation Krasnoyarsk, 660022, Russian Federation; Krasnoyarsk, 660133, Russian Federation

N. A Shnayder

V.F. Voyno-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University

Krasnoyarsk, 660022, Russian Federation

Yu. A Dykhno

V.F. Voyno-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University; A.I. Kryzhanovsky Krasnoyarsk Regional Clinical Oncology Dispensary

Krasnoyarsk, 660022, Russian Federation; Krasnoyarsk, 660133, Russian Federation

M. M Petrova

V.F. Voyno-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University

Krasnoyarsk, 660022, Russian Federation

References

Supplementary files