CLINICAL AND LABORATORY FEATURES OF ENTEROVIRAL MENINGITIS IN CHILDREN UNDER MODERN CONDITIONS, (ACCORDING TO THE DATA OF YAROSLAVL REGION)

Full Text

Неуклонный рост в последние годы заболеваемости энтеровирусной инфекцией (ЭВИ) создает во всем мире важную медико-социальную проблему, о чем свидетельствуют ежегодно регистрируемые на территории Российской Федерации и в других странах сезонные вспышки и эпидемические подъемы [1, 4, 7]. Оставаясь малоконтролируемой в практике здравоохранения, ЭВИ занимает одно из ведущих мест среди инфекционных заболеваний, протекающих с поражением ЦНС. Особенностью этой инфекции является вирусоносительство, постоянно обусловливающее возникновение спорадических форм и массовых заболеваний, которое, как и заболеваемость, наблюдается не только среди детей младшего и старшего возраста, но и среди взрослых [1]. Самым частым клиническим вариантом в структуре энтеровирусной инфекции является серозный Для корреспонденции: Ешмолов Сергей Николаевич, аспирант, каф. детских инфекционных болезней, e-mail: doctorsn@ mail.ru (асептический) менингит, на долю которого приходится до 70% всех нейроинфекций у детей. Однако воспалительный процесс в ЦНС часто не ограничивается менингеальными оболочками и может параллельно (или преимущественно) затрагивать и собственно вещество (паренхиму) головного мозга [9, 12, 14]. По данным управления Роспотребнадзора по Ярославской области, заболеваемость энтеровирус-ными инфекциями в Ярославле и области в 2010 г. выросла по сравнению с предыдущим годом в 3 раза - показатель составил 5,8 против 1,9 на 100 000 населения в 2009 г., в 2 раза был превышен средний показатель по РФ (2,9 на 100 000 населения) [6]. Максимальное число заболевших в Ярославской области наблюдалось в 2008 г. - 246 детей. В 2009 г. число заболевших составило 44 человека, в 2010 г. - 108. Во всех случаях ведущей клинической формой заболевания являлся серозный менингит, встречавшийся преимущественно в возрасте 7-14 лет (53%), группой риска также являлись и дети в возрасте от 3 до 6 лет (31%). 38 Действуя как антигенный раздражитель, с одной стороны, энтеровирус стимулирует развитие иммунной реактивности, а с другой - подавляет функциональную активность иммунокомпетентных клеток и превращает их в мишень для действия цитотоксиче-ских клеток [8, 11]. Способность интерлейкинов регулировать специфические иммунные процессы резко повысила значимость изучения их концентрации в диагностике болезней и определении активности воспалительного процесса [3, 5, 13]. Они отражают индивидуальную первичную реакцию на вирусный агент, позволяя оценить характер течения процесса и прогнозировать исход заболевания при многих вирусных инфекциях. Это важно при объективной оценке эффективности терапии, особенно в случаях применения противовирусных средств, обладающих иммуномодулирующей и иммунокорригирующей активностью [2, 5]. Несмотря на относительно благоприятное течение, при отсутствии оптимальных лечебных программ и должного диспансерного мониторинга отмечается усугубление патогенетических изменений в головном мозге, что обусловливает формирование различной степени функциональных и органических нарушений со стороны нервной системы (церебрастенический, гипертензионный синдромы, невротические состояния, гипоталамическая дисфункция, эпилепсия) в периоде ранней и поздней реконвалесценции [9, 10]. В связи с этим возникает необходимость оптимизации протоколов базисной терапии энтеровирусных менингитов путем включения средств этиотропной направленности, а также создания условий для активного диспансерного наблюдения реконвалесцентов с целью своевременной коррекции нарушений. Целью исследования явился анализ клиниколабораторных показателей при энтеровирусных менингитах у детей в период подъемов заболеваемости, а также особенностей катамнестического наблюдения с оценкой эффективности этиотропных средств в составе комплексной базисной терапии. Материалы и методы Под наблюдением находились 152 ребенка в возрасте от 3 до 17 лет с диагнозом серозного менингита энтеровирусной этиологии, госпитализированных в период сезонного подъема заболеваемости ЭВИ с июля по ноябрь в Инфекционную клиническую больницу № 1 Ярославля за 2008-2010 гг. Были выделены 3 группы больных, сопоставимых по полу, возрасту и степени тяжести инфекционного процесса: в 1-ю группу вошли 55 пациентов, получавших традиционное патогенетическое и симптоматическое лечение; больным 2-й группы (52 ребенка) наряду с базисной терапией назначался препарат арбидол; 3-ю группу составили 45 детей, которым в качестве этиотропной терапии наряду с традиционными препаратами назначался индуктор интерферона амиксин. Всем пациентам проводился комплекс исследований, включавший анализ клинических проявлений в динамике, общий анализ крови и мочи, исследование спинно-мозговой жидкости по стандартным методи кам с выделением РНК энтеровируса методом ПЦР, определение уровня а-амилазы в моче, анализ кала на энтеровирусы, УЗИ органов брюшной полости и ЭКГ (по показаниям), а также катамнестическое наблюдение через 3 мес после выписки из стационара. Кроме того, из каждой группы исследуемых больных произведена выборка по 36 человек, которым было проведено иммунологическое исследование сыворотки крови методом ИФА с определением уровня интерлейкинов 1р, 4, 8 (IL-1Р, IL-4, IL-8), фактора некроза опухолей а (TNF-а) и интерферона гамма (y-INF) на остроте заболевания (1-2-е сутки) и в периоде раннего саногенеза (16-18-е сутки). Все дети осматривались неврологом, окулистом и оториноларингологом. Иммунологические исследования проводились в лаборатории иммунологии Ярославской областной клинической больницы с использованием реактивов “Вектор-Бест” (Новосибирск, Россия). Результаты наблюдений статистически обработаны с использованием программ Microsoft Office Excel 2007, Biostat 4.0 и Statistica 6.0. Математическая обработка выполнялась по стандартным статистическим алгоритмам. Результаты и обсуждение Анализ полученных результатов позволил выделить клинические особенности серозного менингита у наблюдавшихся детей. В возрастной структуре заболевших дети от 7 до 14 лет составили 75 (49,3%) человек, от 3 до 6 лет - 58 (38,2%) человек, от 15 до 17 лет - 19 (12,5%) больных. Мальчиков было достоверно больше, чем девочек: 95 (62,5%) и 57 (37,5%; p < 0,05) соответственно. Энтеровирусная этиология менингита была подтверждена в 70,6% выявлением РНК энтеровируса в ликворе методом ПЦР. В анализах кала на энтеровирусы у 4,6% больных определялись серогруппы ECHo 5, у 12,5% - ECHO у 6, 11,8% - ECнO 30, у 3,9% - Коксаки B тип 3. Серозный менингит у 94,7% больных характеризовался средней степенью тяжести. Заболевание во всех случаях протекало доброкачественно и имело гладкое течение. Начало болезни характеризовалось клиническими проявлениями остро возникающего гипертензионного синдрома (интенсивная головная боль распирающего характера с преимущественной локализацией в лобновисочных областях, повторная рвота) с умеренно выраженными общемозговыми симптомами и повышением температуры тела. Субфебрильная температура регистрировалась у 69 (45,4%) пациентов, фебрильная - у 60 (39,5%) больных и гектическая лихорадка - у 18 (11,8%) человек. У 5 (3,3%) детей повышения температуры тела отмечено не было. В 98% случаев серозный менингит имел одноволновое течение. Рвота как общемозговой симптом, обусловленный ликвор-ной гипертензией, не связанная с употреблением пищи и не приносящая облегчения, наблюдалась у 135 (88,8%) пациентов. Однократная рвота имела место у 28 (20,7%) больных, частотой до 5 раз в сутки - у 79 (58,6%) детей, до 10 раз - у 27 (20%) пациентов, более 10 раз в сутки - у 1 ребенка. У 10 (6,6%) больных были выявлены неврологические расстройства по типу гипервозбудимости, у 8 (5,3%) - нарушения сна (беспо 39 ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ, № 3, 2012 койный, тревожный сон), у 4 (2,6%) детей имели место кошмарные сновидения в первые сутки заболевания. наряду с гипертензионным синдромом в начальном периоде болезни практически у всех больных наблюдались различной степени выраженности проявления интоксикационного синдрома (выявленные симптомы представлены в табл. 1). Катаральный синдром был представлен умеренно выраженной симптоматикой. Так, в 100% случаев выявлена разлитая гиперемия и зернистость задней стенки глотки, у 38 (25%) человек наблюдались явления ринита со скудным слизисто-серозным отделяемым, у 18 (11,8%) - малопродуктивный кашель, у 6 (3,9%) детей - белесоватые налеты в зеве, у 11 (7,2%) - боли в горле, у 5 (3,3%) - инъекция сосудов склер, конъюнктивит, чаще односторонний - у 6 (3,9%) больных. Сочетание менингита с другими клиническими формами встречалось в 25% случаев. Эпидемическая миалгия, характеризовавшаяся болями в мышцах шеи, верхних и нижних конечностей, а также в мышцах передней брюшной стенки, наблюдалась у 22 (14,5%) детей. Артралгия, проявлявшаяся болями в коленных и локтевых суставах, выявлена у 6 (3,9%) человек; энтеровирусная экзантема в виде полиморфной сыпи - у 7 (4,6%) пациентов. Кишечная форма, протекавшая с поражением тонкого кишечника, диагностирована у 14 (9,2%) больных. Герпетическая ангина установлена у 6 (3,9%) детей. У 38 (25%) детей мы наблюдали изменения со стороны поджелудочной железы в виде реактивного панкреатита, подтвержденного повышенным содержанием а-амилазы в моче и ультразвуковым исследованием органа. Активность а-амилазы у этих па- Таблица 1 Характеристика интоксикационного синдрома у обследованных детей (п = 152) Клинический признак Количество пациентов абс. | % Слабость 148 97,4 Недомогание 92 60,5 Капризность 25 16,4 Вялость 78 51,3 Сонливость 58 38,1 Бледность кожных покровов 74 48,7 Периорбитальные тени 23 15,1 Отказ от еды 12 7,9 Снижение аппетита 138 90,8 Таблица 2 Назначаемая лечебная схема арбидола Период Распределение по возрасту 3-6 лет 7-12 лет старше 12 лет 1-7-й дни по 50 мг 4 раза по 100 мг 4 раза по 200 мг 4 раза в день в день в день 8-14-й дни по 50 мг 1 раз по 100 мг 1 раз по 200 мг 1 раз в день в день в день 15-21-й дни по 50 мг 2 раза по 100 мг 2 раза по 200 мг 2 раза в неделю в неделю в неделю циентов составила от 520 до 1950 ЕД/л при норме до 500 ЕД/л. У всех детей с реактивным панкреатитом этиология заболевания подтверждена методом ПЦР в исследованиях спинно-мозговой жидкости. Менингеальные тонические знаки определялись у 137 (90,1%) человек, из них у 43 (28,3%) детей отмечался полный и отчетливо выраженный симпто-мокомплекс. У остальных 61,8% преобладал диссоциированный (1 или 2 симптома в различной комбинации) комплекс. В 86,2% случаев клеточный состав ликвора характеризовался умеренным лимоцитарным плеоцитозом (от 20 до 300 клеток в 1 мкл), в 13,8% случаев цитоз был более 300 клеток в 1 мкл. У 5 человек (3,3%) уровень клеток превышал 900 в 1 мкл, указывая на выраженные воспалительные изменения с повышенной гиперпродукцией ликвора. У 21 (13,8%) ребенка в 1-е сутки болезни имел место нейтрофильный плеоцитоз, при повторной люмбальной пункции на 3-и сутки менявшийся на лимфоцитарный. Осадочные пробы Панди и Нонне-Анельта были слабоположительными, уровень белка, хлоридов и глюкозы практически не отличался от нормальных значений. При иммунологическом исследовании сыворотки крови в остром периоде заболевания (1-2-е сутки) у всех больных отмечалось существенное увеличение уровня IL-1P (221,7 ± 35,6 пг/мл;p < 0,001), IL-8 (232,8 ± 20,9 пг/мл; p < 0,001), TNF-а (229,4 ± 44,0 пг/мл; p < 0,001) и низкие концентрации IL-4 (5,5 ± 2,8 пг/мл; p < 0,001), а также y-INF (5,2 ± 2,0 пг/мл; p < 0,001). Это свидетельствует о нарушении баланса цитокино-вого профиля за счет усиления продукции и выброса провоспалительных и уменьшения защитной роли противовоспалительных цитокинов на фоне угнетения выработки y-INF. Данные показатели могут быть маркерами прогнозирования более продолжительного течения серозного менингита, затяжной санации лик-вора и повышенного риска формирования остаточных явлений со стороны ЦнС в периоде ранней реконва-лесценции, а во дальнейшем и развития резидуальных нарушений в позднем восстановительном периоде. Всем пациентам назначалась комплексная базисная терапия, представленная патогенетическими и симптоматическими средствами. Больным 2-й группы (52 человека) помимо базисной терапии назначался арбидол, больным 3-й группы (45 человек) назначался индуктор интерфероногенеза амиксин. Этиотроп-ные препараты назначались в возрастных дозировках, длительность курса составила 21 день (табл. 2, 3). Анализируя динамику клинических проявлений, были отмечены следующие эффекты (табл. 4): нормализация температуры тела во 2-й группе (2,6 ± 1,3 дня) происходила быстрее, чем в группе сравнения (3,4 ± Таблица 3 Назначаемая лечебная схема амиксина Период Распределение по возрасту 7-12 лет старше 12 лет 1-7-й дни по 60 мг 1 раз в день по 125 мг 1 раз в день 8-21-й дни по 60 мг через день по 125 мг через день 40 Таблица 4 Динамика клинических проявлений у детей с энтеровирусным менингитом на фоне проводимой терапии (в днях) Группа больных Лихо радка Интоксикационный синдром Ката ральный синдром Гипертен-зионный синдром и общемозговая симптоматика менингеальная симпто матика 1-я (группа сравнения) (п = 55) 3,4 ± 1,7 4,2 ± 2,2 6,3 ± 1,2 4,7 ± 1,9 4,2 ± 1,6 2-я (арбидол) (п = 52) 2,6 ± 1,3* 3,8 ± 1,6 3,9 ± 2,7* 4,0 ± 2,1 3,2 ± 1,8* 3-я (амик- 2,9 ± 2,1 3,4 ± 1,7* 4,8 ± 1,9* 4,3 ± 1,4 3,7 ± 2,1 син)(п = _45)_ Примечание. * - статистически значимые различия показателей с группой сравнения, получавшей только традиционную базисную терапию (р < 0,05). 1,7 дня; р < 0,05). Интоксикационный синдром во 2-й (3,8 ± 1,6 дня) и 3-й (3,4 ± 1,7 дня) группах имел меньшую продолжительность по сравнению с таковым в 1-й группе (4,2 ± 2,2 дня), но достоверные отличия получены лишь в 3-й группе (р < 0,05). Катаральный синдром во 2-й группе (3,9 ± 2,7 дня) и 3-й (4,8 ± 1,9 дня) группах купировался достоверно быстрее по сравнению с таковым в группе, получавшей лишь базисную терапию (6,3 ± 1,2 дня;р < 0,05). Сокращение длительности гипертензионного синдрома и общемозговой симптоматики во 2-й (4,0 ± 2,1 дня) и 3-й (4,3 ± 1,4 дня) группах выявлено в более ранние сроки, но различия с группой сравнения (4,7 ± 1,9 дня) недостоверны (р > 0,05). Исчезновение менингеальной симптоматики во 2-й и 3-й группах (3,2 ± 1,8 и 3,7 ± 2,1 дня соответственно) происходило быстрее, чем в группе сравнения (4.2 ± 1,6 дня), однако достоверные отличия получены лишь во 2-й группе (р < 0,05; см. табл. 4). Полученные результаты иммунологического исследования сыворотки крови больных в периоде раннего саногенеза (16-18-е сутки) на фоне проводимой терапии свидетельствуют о том, что у всех наблюдавшихся пациентов происходило снижение концентрации IL-1P, IL-8, TNF-a и повышение уровня IL-4 и INF-y. Однако динамика данных показателей более выражена в группах больных, получавших помимо базисной терапии этиотропные средства - арбидол и амиксин (табл. 5). Таблица 5 показатели цитокинового статуса Цитокины, пг/мл Острый период заболевания (1-2-е сутки) Период раннего саногенеза (16—18-й день терапии) арбидол (п = 36) амиксин (п = 36) группа сравнения (п = 36) IL-1p 221,7 ± 35,6 159,8 ± 51,2* 177,2 ±23,8 182,3 ± 21,7 IL-4 5,5 ± 2,8 8,4 ± 4,4 14,3 ± 4,2* 9,7 ± 2,9 IL-8 232,8 ± 20,9 169,5 ± 35,9* 186,4 ± 16,6 188,3 ± 34,0 TNF-a 229,4 ± 44,0 186,3 ± 39,2 202,8 ± 27,6 196,8 ± 33,6 IN 5,2 ± 2,0 16,4 ± 5,9* 18,2 ± 5,6* 11,2 ± 3,8 Примечание. * - статистически значимые различия показателей с группой сравнения (р < 0,03). Так, у пациентов группы арбидола отмечено достоверное снижение уровня IL-1P (159,8 ± 51,2 пг/ мл; p = 0,018), IL-8 (169,5 ± 35,9 пг/мл; p = 0,026) и увеличение концентрации INF-y (16,4 ± 5,9 пг/мл;р < 0,001). В группе амиксина наблюдалось достоверное повышение уровня IL-4 (14,3 ±4,2 пг/мл;р < 0,001) и INF-y (18,2 ± 5,6 пг/мл; р < 0,001; см. табл. 5). Через 3 мес после выписки при диспансерном наблюдении у 8 (14,5%) детей 1-й группы, получавших лишь традиционное базисное лечение, наблюдались явления астенизации психики (слабость, утомляемость, повышенная сонливость в дневное время, снижение внимания), 7 (12,7%) детей предъявляли жалобы на умеренные головные боли, появляющиеся преимущественно в утренние часы, у 3 (5,4%) детей отмечены расстройства по типу гипервозбудимости с нарушением сна (затрудненное засыпание, пробуждение во сне), кошмарными сновидениями, сомнамбулизмом и сноговорением. Во 2-й группе у 3 (5,8%) детей наблюдался астенический синдром в виде слабости и повышенной утомляемости и 1 ребенок предъявлял жалобы на умеренные головные боли без четкой локализации. Среди реконвалесцентов 3-й группы у 4 (8,9%) детей отмечены умеренные головные боли, у 3 (6,7%) - повышенная слабость и утомляемость. Выводы 2. Основную группу заболевших менингитом энте-ровирусной этиологии составили дети в возрасте от 7 до 14 лет (49,3%), значительный удельный вес имела также возрастная группа от 3 до 6 лет (38,2%). 3. Наибольшую эпидемическую значимость подъема заболеваемости ЭВИ в 2008-2010 гг. имели энтеровирусы серогрупп ECHO 5, 6, 30 и Коксаки B тип 3. 4. У больных серозными менингитами детей преобладают среднетяжелые формы заболевания с ведущим в клинике гипертензионно-гидроцефальным синдромом. 5. Сочетание менингита с другими клиническими формами энтеровирусной инфекции представлено в незначительной степени. 6. В 25% случаев серозный менингит сочетался с поражением поджелудочной железы в виде реактивного панкреатита. 7. У больных асептическим менингитом в острой фазе болезни имеет место дисбаланс цитокинового профиля за счет усиления продукции и выброса про-воспалительных и уменьшения протективной роли противовоспалительных цитокинов. 8. Применение арбидола и амиксина у детей, больных энтеровирусным менингитом, способствовало более быстрой положительной динамике основных клинических синдромов. 9. Включение в состав базисной терапии средств этиотропной направленности снижает риск развития неврологических нарушений в периоде реконвалес-ценции. 10. Положительный клинический и иммунологический эффект, а также благоприятное течение пери 41 ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ, № 3, 2012 ода реконвалесценции доказывают необходимость и целесообразность включения этиотропных средств в протоколы комплексной базисной терапии энтерови-русных менингитов у детей.

About the authors

S. N. Eshmolov

Federal State Budget-Financed Institution of higher professional education “Yaroslavl State Medical Academy”

Email: doctorsn@mail.ru

I. G. Sitnikov

Federal State Budget-Financed Institution of higher professional education “Yaroslavl State Medical Academy”

Email: sitnikov@yma.ac.ru

I. M. Melnikov

Federal State Budget-Financed Institution of higher professional education “Yaroslavl State Medical Academy”

References

Supplementary files