IMPORTED CASES OF DENGUE FEVER IN MOSCOW IN 2009-2011: FEATURES OF CLINI CAL PICTURE AND LABORATORY INDICES

Full Text

Лихорадка денге (ЛД) впервые была описана в 1789 г. американским врачом Б. Рашем [1-3], который назвал это заболевание “костоломной лихорадкой” (breakbone fever) из-за выраженных симптомов миалгии и артрал-гии. В других источниках термин “quebranta huesos” (болезнь, ломающая кости, исп.) в 1771 г. упоминается при описании заболевания в Пуэрто-Рико [4-6]. В 1897 г. была впервые описана геморрагическая форма ЛД во время вспышки в Северном Квинсленде в Австралии [1, 7]. В 1906 г. была установлена роль комаров Aedes aegypti в качестве переносчика ЛД [6, 8]. В последующие годы экспериментально на добровольцах была установлена вирусная природа этого заболевания, а также возможность заражения через укусы Ae.albopictus [3, 8, 9]. В первой половине XX века были описаны крупные эпидемии ЛД, в том числе с геморрагическим синдромом, в США (1922), Австралии (1925) и Греции (1926). Во время эпидемии в Греции зарегистрировано 650 000 больных, более 1000 случаев завершились летальным исходом [6]. Первые штаммы Для корреспонденции: Сайфуллин Мухаммад Абдулфаритович, зав. отд-ем, e-mail: dr_saifullin@mail.ru вируса денге были выделены А. Сэбиным в 1944-1945 гг. [10]. Во второй половине XX века произошла элиминация ЛД в Европе, где повсеместное внедрение центрального водоснабжения позволило избавиться от необходимости хранения воды в контейнерах, что практически привело к исчезновению популяции Ae.aegypti [11]. В то же время отмечено изменение экологической обстановки в Юго-Восточной Азии и Тихоокеанском регионе во время и после Второй мировой войны, что способствовало увеличению численности комаров и развитию пандемии ЛД. Первая крупная эпидемия геморрагической ЛД (ГЛД) произошла в Маниле, Филиппины, в 1953-1954 гг. В течение 20 лет болезнь в эпидемической форме распространилась повсеместно в Юго-Восточной Азии. К середине 1970-х годов ГЛД стала главной причиной госпитализации и смерти детей в этом регионе. В 1970-х годах отмечен подъем заболеваемости в Западном полушарии, где в 1980-1990-х годах сохранялась тенденция к географическому распространению как переносчиков, так и вируса денге, увеличению заболеваемости и появлению ГЛД во многих новых странах [12]. По данным ВОЗ, в настоящее время около 2,5 млрд человек проживают в районах, эндемичных по ЛД, а ежегодно в мире регистрируется от 50 до 100 млн слу чаев этой инфекции [13]. Ежегодно в странах с развитой туристической отраслью регистрируются сотни случаев завоза ЛД из эндемичных районов. [14-16]. В РФ за последние 10 лет объем заграничных поездок вырос в 2,5 раза. По этой причине возросла вероятность завоза на территорию России заболеваний, эндемичных для различных регионов мира, в том числе и ЛД, включенной в перечень заболеваний, требующих санитарного надзора на территории Москвы в соответствии с СП 3.4.2318-08 [17] и приказом № 1850 Департамента здравоохранения Москвы [18]. Наличие комаров Ae.aegypti и Ae.albopictus на Черноморском побережье Кавказа может способствовать формированию локальных аутохтонных очагов ЛД на территории РФ [19]. В различных регионах России в настоящее время выявляются единичные случаи завоза ЛД [20]; за последние 3 года на территории Москвы верифицировано более 50 случаев заболевания ЛД у российских туристов и иностранных граждан [21-23]. Настоящая работа посвящена клиническому и эпидемиологическому анализу полученных данных. Материалы и методы Согласно приказу № 1850 Департамента здравоохранения Москвы ИКБ №1 предназначена для приема пациентов с лихорадочными состояниями неясной этиологии, возникшими в течение 21 дня после возвращения из-за рубежа [18]. В течение 2009-2011 гг. госпитализировано 729 пациентов с лихорадочными состояниями. Вероятность арбовирусной этиологии заболевания предполагалась исходя из эпидемиологического анамнеза и жалоб пациентов. Всем пациентам, подозрительным на арбовирусные инфекции, проводились общеклинические анализы с определением времени свертывания и кровотечения, повторные исследования на малярию (толстая капля и экспресс-тест), биохимическое исследование крови. Серологические исследования включали: РНГА с сальмонеллезным, иерсиниозным и дизентерийным диагностикумами, РСК с антигеном Провачека, выявление ВИЧ, реакцию Вассермана, определение HBsAg и анти-HCV Бактериологические исследования предусматривали исследования на гемо- и копрокультуру и посев мочи. Проводились также рентгенография органов грудной клетки и по показаниям дополнительные исследования. Серологическую диагностику ЛД проводили методом иммуноферментного анализа (MAC-ELISA) в соответствии с описанием J. Meegan и J. Leduc [24]. Использовали поливалентную (на основе четырех типов вируса денге) тест-систему. Каждую сыворотку обследовали со специфическим (смесь антигенов четырех типов вирусов денге) и нормальным (приготовленным из мозга неинфицированных белых мышей) антигенами. Результаты и обсуждение Эпидемиология В период с 2009 по 2011 г. верифицирован 71 случай арбовирусных инфекций: ЛД - 57 (79%), лихорадка Чикунгунья - 5, лихорадка Западного Нила - 6, москитная лихорадка - 3. Среди всех больных c лихорадкой неясной этиологии ЛД составила 7,8%. В 2009 г. ЛД диагностирована у 10 больных, в 2010 г. - у 26, в 2011 г. - у 21. Число больных мужского и женского пола в возрасте от 15 до 56 лет составило 24 и 33 соответственно. 53 пациента были граждане РФ, 4 - иностранцы (2 гражданина Вьетнама и 2 - Индии). Наибольшее число выявленных случаев ЛД приходится на зимние месяцы (рис. 1). Это явление объясняется совпадением с сезоном дождей и активным выплодом переносчиков в Юго-Восточной Азии, а также формирующейся традицией россиян проводить зимние праздники на курортах Таиланда и Индонезии. Майский подъем в диаграмме, возможно, объясняется той же причиной. Можно отметить, что иностранные граждане поступали в стационар в июле (2) и сентябре (2). Верифицированные случаи ЛД были связаны с посещением Индонезии (22), Таиланда (19), Вьетнама (5), Индии (5), Мальдивских островов (2), Малайзии, Шри-Ланки, Венесуэлы и Доминиканской республики (по 1) (табл. 1). Подобное распределение, по всей видимости, связанно с двумя причинами: во-первых, такие курорты, как Бали в Индонезии, Патайя и Пхукет в Таиланде, Гоа в Индии, Фаньтьет во Вьетнаме, за последние несколько лет стали наиболее популярными у российских граждан. На пребывание в этих местах имелись указания у большинства больных. Сроки пребывания больных ЛД в эндемичных районах составили от 7 дней до нескольких месяцев. Большая часть опрошенных пациентов не имела четкого представления об эндемических инфекционных заболеваниях, а туристические агентства подробной информации не предоставляли. Указания на укусы комаров имелись у 49 (85%) больных. Никто из опрошенных регулярно не применял противокомариные 1 Рис. 1. Сезонная динамика импортированных случаев ЛД (цифрами обозначены месяцы года). Распределение случаев заболевания ЛД по больных Таблица 1 странам пребывания Страна Число случаев Индонезия 22 Таиланд 19 Вьетнам 5 Индия 5 Мальдивские острова 2 Венесуэла 1 Доминиканская республика 1 Малайзия 1 Шри-Ланка 1 Всего... 57 репелленты. Заболевание ЛД развивалось не ранее 5-го дня от приезда в эндемичный район и не позже 14-го дня после возвращения в РФ. Некоторые обращались за медицинской помощью в местах отдыха, где и был лабораторно установлен диагноз. Догоспитальный этап Больные направлялись в стационар врачами поликлиник, бригадами СМП, переводились из других стационаров, а также обращались самотеком. Они были госпитализированы в стационар на 1-13-е сутки заболевания, одна пациентка обратилась на 16-е сутки от начала заболевания без клинических признаков острой инфекции и не была госпитализирована (рис.2) . Большая часть (73,7%) больных была госпитализирована на 3-10-е сутки от начала заболевания. До момента госпитализации они либо не обращались за медицинской помощью, либо осматривались врачами амбулаторного звена и получали лечение в связи с различными диагнозами. 12 (21%) человек получали без эффекта антибактериальную терапию (азитромицин, ципрофлоксацин, амокси-циллин/клавуланат). Более половины (54,4%) пациентов были госпитализированы с диагнозом лихорадки неясной этиологии. В 4 случаях уже на амбулаторном этапе был установлен диагноз ЛД (табл. 2). При анализе этих 3 Щ 1-2 сут Ц 3-5 сут ЦП 6-10 сут □ Более 10 сут Рис. 2. Сроки обращения больных в стационар (указано число больных). историй болезни было выяснено, что в 2 из этих 4 случаев диагноз основывался на данных серологического обследования, проведенного ранее в местах отдыха больных, в 2 случаях - на основании эпидемиологического анамнеза и клинической картины. Клинические симптомы Острое начало заболевания с повышения температуры отмечено у всех 57 больных, лихорадка носила постоянный характер, двухволновая лихорадка отмечалась у 3 пациентов. Наши наблюдения совпадают с данными литературы, указывающими на то, что двухволновая лихорадка, считавшаяся ранее классическим проявлением ЛД, в настоящее время встречается редко [6, 25]. У наших больных, как правило, заболевание начиналось внезапно, температура в течение первых суток достигала 38-400С и сохранялась в течение 3-13 сут. Лишь у одной пациентки повышение температуры происходило постепенно, в течение 2-3 сут. Лихорадка сопровождалась ознобом, умеренными явлениями интоксикации (снижение аппетита, адинамия). Головная боль и боль в глазных яблоках различной интенсивности отмечались у всех пациентов во время всего лихорадочного периода. Снижение температуры происходило в течение 1-2 сут. В дальнейшем на фоне нормальной температуры могли сохраняться явления астении в виде головной боли, слабости, головокружений. Стойкая апирексия в течение более 48 ч вместе с улучшением показателей гемограммы служила показаниями для выписки из стационара. Экзантема отмечалась у 45 (78,9%) больных (рис. 3). У 31 из них сыпь была пятнисто-папулезной и обычно обнаруживалась при поступлении в стационар (до этого момента сыпь либо не замечалась больными, либо принималась за загар), у 7 больных сыпь была петехиальной (геморрагической), у 3 носила смешанный характер. Кроме того, у 4 больных отмечалась диффузная гиперемия кожи, на фоне которой в виде относительно бледных пятен оставались участки неизмененной кожи. Сроки обнаружения сыпи: на 1-2-е сутки у 10 человек, на 3-6-е - у 33, Таблица 2 Направляющие диагнозы 57 госпитализированных больных ЛД Диагноз Число больных абс. % Лихорадка неясной этиологии 31 54,4 ОРВИ 12 21,1 Грипп 4 7,0 Лихорадка денге 4 7,0 Менингит 2 3,5 Гепатит А 1 1,8 Фолликулярная ангина 1 1,8 Самотек 2 3,5 Всего... 57 100,0 интенсивными, что потребовался перевод в хирургическое отделение инфекционного стационара, однако при динамическом наблюдении острой хирургической патологии выявлено не было. В одном случае у иностранного гражданина отмечались явления гемоколита, в последующем бактериологически диагностирован шигеллез Флек-снера. У////////////////////////////////ШI 24 У////////////////Ш 14 Лабораторные показатели Наиболее важную информацию в 1-е сутки наблюдения за пациентами с ЛД давал общий анализ крови: выявление лейкопении и тромбоцитопе-нии в сочетании с эпидемиологическим анамнезом уже в 1-е сутки пребывания в стационаре позволяло предполагать течение ЛД и определять дальнейшую тактику ведения пациентов. Кроме того, уровень гемоглобина и гематокрит, свидетельствующие о гемоконцентрации, служили показанием для проведения инфузионной терапии. Лейкопения отмечалась у 50 (87,7%) больных. Однако все пациенты, у которых не было лейкопении, обращались за медицинской помощью на 6-8-е сутки заболевания. Этот факт определил задачу -оценить посуточную динамику лейкоцитоза у больных ЛД. В результате было выяснено, что на 2-3-и сутки заболевания лейкопения отмечалась практически у всех больных (рис.5). Уровень лейкопении колебался от 1,3 • 109/л до 3,8 • 109/л. Степень лейкопении также коррелировала с сутками заболевания (рис. 6). Тромбоцитопения наблюдалась у 44 (77,1%) больных и также имела четкую суточную динамику: наиболее низкие показатели наблюдались на 4-6-е сутки заболевания, когда у пациентов с ГЛД был отмечен дебют геморрагических проявлений (рис. 7). К концу 2-й недели заболевания ни у одного пациента тромбоцитопении не выявлялось. Таким образом, отчетливо видно, что у больных ЛД в первые 2-3-и 10 20 40 50 89,4 Рис. 3. Основные клинические симптомы и изменения в лабораторных показателях у больных ЛД. после 7-х - у 2 человек. Сыпь, как правило, исчезала к концу лихорадочного периода. У 5 человек на 5-7-е сутки отмечались гиперемия и зуд ладоней. Геморрагический синдром был отмечен у 6 пациентов. У 4 наблюдалась петехиальная сыпь и положительная проба жгута. Такие случаи, по критериям ВОЗ [27] - классифицируются как ГЛД. У 2 пациентов (1 - гражданин Вьетнама, 1 - российская туристка) развился тяжелый геморрагический синдром (спонтанные кровотечения, кровотечения из мест инъекций), потребовавший госпитализации в отделение интенсивной терапии, проведения гемоста-тической терапии, трансфузии свежезамороженной плазмы. Данное состояние было расценено как ГЛД III степени. Таким образом, ГЛД в структуре наблюдавшихся нами случаев составила 10,5%. Лимфаденопатия (увеличение подмышечных, паховых, шейных групп лимфоузлов до 2 см, умеренная болезненность при пальпации) отмечена у 24 (42,1%) больных. Уменьшение лимфоузлов приходилось на период нормализации температуры. 24 (42,1 %) больных предъявляли жалобы на резкие боли в суставах, преимущественно коленных, локтевых, суставах кисти, однако признаки артрита (отечность, гиперемия) были выявлены лишь у 2 (3,5%). Диспепсические явления (тошнота, рвота, диарея, боли в животе) наблюдались у 14 (24,5%) пациентов (рис. 4). У 2 больных боли в животе были настолько Лихорадка Сыпь Лимфаденопатия Артралгии Артрит Диспепсические явления Гепатомегалия WBC<4/mwi Р1_Т<150/мкл Г иперферментемия Повышение содержания РБ 100 100 100-1 21 30 82,3 I 70,3 1 х л X л с; о ю к с; о с! Ц Пятнисто-папулезная g§ Петехиальная Q Смешанная g§ Диффузная гиперемия 50 50- 45 41 33,3 20 5 6 7 Сутки болезни 10 15 Рис. 4. Характер экзантемы у 45 больных ЛД (указано число больных). Рис. 5. Частота обнаружения лейкопении у больных ЛД в зависимости от срока обследования. Рис. 6. Динамика показателей лейкопении в зависимости от срока обследования больных. % Сутки Щ Норма Щ 100-150% Щ 50-100% Щ <50% Рис. 7. Динамика тромбоцитопении у больных ЛД по суткам заболевания. МЕ/л Сутки -■-о..... АЛТ —■— ACT Рис. 8. Динамика средних показателей АЛТ и АСТ. сутки нарастает лейкопения, тогда как тромбоцито-пения достигает своего пика на 4-6-е сутки заболевания, но восстановление нормальных показателей тромбоцитов происходит раньше, чем у лейкоцитов. При анализе 152 гемограмм больных ЛД было выявлено наличие лимфоцитоза в 104 (68,4%) тестах при общем содержаниии лимфоцитов от 12 до 77%, среднее 41,2±12,5%). Повышение количества моноцитов более 10% выявлено в 56 (36,8%) пробах. Атипичные мононуклеары были обнаружены в 12 (7,8%) пробах крови, при этом в количестве более 10% лишь в 4 (2,6%). Повышение СОЭ более 20 мм/ч выявлено в 10 (6,5%)пробах крови. Стоит также отметить, что в 5 (3,2%) результатах отмечался нейтрофильный сдвиг (> 75% нейтрофилов). В биохимических тестах более всего обращало на себя внимание повышение уровня печеночных трансаминаз: выше 40 МЕ/л выявлено у 35 (61,4%) больных, из них выше 100 МЕ/л у 20 (35%). Максимальные значения: АЛТ 559 МЕ/л, АСТ 482 МЕ/л. Элевация трансаминаз происходила после 3 сут заболевания, достигала максимума к концу лихорадочного периода (рис. 8). В качестве дифференциальнодиагностического теста с бактериальной инфекцией использовалось определение С-реактивного белка (С-РБ), определявшегося полуколичественным методом. Повышение уровня С-РБ выше 24 мкг/л было выявлено только у 2 (3,5%) пациентов. У 1 из них была также диагностирована бактериальная кишечная инфекция (возбудитель не уточнен). У 2-й больной тяжелая форма ГЛД осложнилась острой печеночной недостаточностью и присоединением вторичной бактериальной инфекции. Выявленные микстинфекции при наблюдавшихся случаях ЛД Среди 57 больных ЛД у10 (17,5%) диагностирована микстинфекция в сочетании с респираторными заболеваниями (4 случая), кишечной инфекцией, инфекцией мочевыводящих путей (3), ВЭБ-инфекцией (1) (табл. 3). Определить очередность начала заболеваний у больных ЛД с ИМВП и ВЭБ- инфекцией не представлялось возможным. Клиническая картина кишечной инфекции в одном случае развилась спустя 4 дня после начала лихорадки, что дало основания считать первичным заболеванием ЛД. Во 2-м случае диспепсические явления возникли на 1-2-е сутки от начала лихорадочного состояния, и, по всей видимости, оба заболевания дебютировали одновременно. При мик-стинфекциях с респираторными заболеваниями у больного с диагностированной РС-вирусной инфекцией кашель начался за несколько дней до повышения температуры, в остальных случаях катаральные явления выявлялись при госпитализации пациентов в стационар. При микстинфекциях в клинической картине на первый план выходили органные нарушений, а предположение в отношении этиологической роли вирусов денге было основано на данных эпидемиологического анамнеза и изменений в гемограмме. Лишь эпидемиологические предпосылки и изменения в гемограмме позволяли предполагать течение ЛД. Лихорадка денге и беременность В литературе описаны случаи дефекта формирования спинальной трубки у детей, рожденных матерями, перенесшими ЛД на ранних сроках. При заболевании Таблица 3 Клинические симптомы микстинфекций ЛД с другими вирусными и бактериальными заболеваниями Слу чай Диагноз Клиническая картина Лабораторное подтверждение 1 ЛД + респираторносинцитиальная вирусная инфекция (РС) Кашель Обнаружение антигена RSV в носоглоточных смывах (РИФ) 2 ЛД + аденови- Катаральный Обнаружение антигена русная инфекция синдром аденовируса в носоглоточных смывах (РИФ) 3 ЛД + грипп Катаральный синдром, фарингит Обнаружение антигена гриппа в носоглоточных смывах (РИФ) 4 ЛД + парагрипп Катаральный синдром Обнаружение антигена парагриппа в носоглоточных смывах (РИФ) 5 ЛД + инфекция мочевыводящих путей (ИМВП) Лейкоцитурия, бакте-риурия 6 ЛД + ИМВП Лейкоцитурия, рост E.coli в посеве мочи 7 ЛД + ИМВП Боль в пояснице, дизурия Лейкоцитурия, бакте-риурия 8 ЛД + Эпштейна-Барр вирусная инфекция (ВЭБ) 30% атипичных моно-нуклеаров, EBV-VCA IgG+ EBV-EBNA IgG+ (реактивация?) 9 ЛД + дизентерия Диарея, боли в животе Выделение S.flexneri в копрокультуре 10 ЛД + гастроэнтерит Рвота, диарея Возбудитель не уточнен женщин на поздних сроках доказана передача специфических антител плоду, в связи с чем допускается возможность заболевания ГЛД [6]. В 2009 г. под нашим наблюдением находились 2 женщины на ранних сроках беременности. Помимо ЛД у них выявлены изменения в анализах мочи. ЛД протекала без осложнений, роды были своевременными, у новорожденных детей патологии выявлено не было. Развитие нормальное, в возрасте 9 и 16 мес соответственно дети здоровы. Обсуждение Таким образом, анализ полученной информации позволяет заключить, что в последние годы в Москве и других городах РФ отмечается тенденция к росту заболеваемости завозными арбовирусными инфекциями, и в первую очередь ЛД, что связано с резким ростом международного туризма и поездками российских граждан в тропические страны [26]. Также случаи ЛД возможны у иностранных граждан, приезжающих в РФ. Низкая степень информированности и настороженности в отношении ЛД остается у врачей лечебных учреждений и санитарно-эпидемиологической службы, у представителей туристических фирм и туристов. В диагностике ЛД важное значение играют четкое знание эпидемиологического анамнеза, возможных сроков заболевания. При подозрении на ЛД в первую очередь необходимо проведение общего анализа крови. Важное значение для постановки диагноза имеет наличие лейко- и тромбоцитопении при соответствующем эпидемиологическом анамнезе. Лечебная тактика в отношении больных ЛД должна сводиться к соблюдению постельного режима, назначению антипиретиков, но не ацетилсалициловой кислоты, противопоказанной при ЛД международными рекомендациями [27]. Госпитализация обязательна при повышении гематокрита, снижении уровня тромбоцитов менее 100 тыс/мкл. Однако, учитывая незначительный опыт ведения больных ЛД врачами амбулаторного звена, отсутствие технических возможностей ежедневного контроля гематологических показателей в условиях поликлиники, госпитализация возможна и при отсутствии вышеуказанных критериев. ЛД могут протекать в виде микстинфекций с другими заболеваниями, приводящих к изменению клинической картины как основного, так и сопутствующего заболевания. Окончательный диагноз заболевания ЛД устанавливается только на основании данных серологического исследования, вирусологического и молекулярно-генетического обследования больных. В то же время даже в Москве данные виды обследования в настоящее время проводятся только в научных лабораториях, и даже коммерческие организации не предоставляют такой услуги, как обследование на ЛД. Для решения вопроса своевременной диагностики ЛД необходимы не только знание эпидемиологических и клинических особенностей ЛД, но и доступность специфической диагностики. В связи с этим целесообразно иметь сеть государственных лабораторий, обеспечивающих серологическую и молекулярно-генетическую диагностику ЛД; именно эти методы позволяют быстро поставить диагноз при относительно малых затратах самой лаборатории.

About the authors

M. A. Sayfullin

State Treasury Institution of Healthcare Infectious Clinical Hospital №1 of the Moscow Department of Healthcare

Email: dr_saifullin@mail.ru
63, Volokolamskoe highway, Moscow , Russian Federation, 125367

V. F. Larichev

Federal Budgetary Institution of Science Scientific Research Institute of Virology named after D.I. Ivanovsky of the Russian Academy ofMedical Sciences

Email: vlaritchev@mail.ru
16, Gamalei st, 123098, Moscow, Russian Federation

Yu. A Akinshina

Closed Joint Stock Company "Ecolab"

Email: alla23407@mail.ru
1, Ul. Budennogo, Elektrogorsk, Moscow Redion, Russian Federation, 142530

N. V Khutoretskaya

Federal Budgetary Institution of Science Scientific Research Institute of Virology named after D.I. Ivanovsky of the Russian Academy ofMedical Sciences

Email: arboelisa@mail.ru
16, Gamalei st, 123098, Moscow, Russian Federation

A. M Butenko

Federal Budgetary Institution of Science Scientific Research Institute of Virology named after D.I. Ivanovsky of the Russian Academy ofMedical Sciences

Email: arboelisa@mail.ru
16, Gamalei st, 123098, Moscow, Russian Federation

N. A Malyshev

State Treasury Institution of Healthcare Infectious Clinical Hospital №1 of the Moscow Department of Healthcare

Email: ikb_1@mail.ru
63, Volokolamskoe highway, Moscow , Russian Federation, 125367

References

Supplementary files