Clinical and epidemiological characteristics of ebola at the present stage

Full Text

Болезнь, вызванная вирусом Эбола (Ebola virus disease - EVD) (геморрагическая лихорадка Эбола), - это вирусная геморрагическая лихорадка человека и других приматов, вызванная представителями рода ebolaviruses. Признаки и симптомы болезни обычно начинаются в период от 2 дней до 3 нед после заражения вирусом с лихорадки, боли в горле, мышечных и головных болей. Затем присоединяются рвота, диарея, сыпь, нарушение функций печени и почек. У многих больных присоединяются внешние и внутренние кровотечения [1]. Летальность при этом заболевании колеблется между 25 и 90% процентами, в среднем около 50% [1]. Причиной летального исхода в большинстве случаев является инфекционно-токсический шок и/или гиповолемический дегидратационный шок, который наступает, как правило, через 6-16 дней от начала заболевания [2]. ОБЗОР Вирус геморрагической лихорадки Эбола (EB- OV) передается при непосредственном контакте с биологическими жидкостями, чаще кровью, зараженного человека или животного [1]. Передача вируса возможна также при непосредственном контакте с предметами, загрязненными биологическими жидкостями больных [1]. Распространение болезни воздушно-капельным путем между приматами и человеком не доказано ни в лабораторных, ни в естественных условиях [3]. После выздоровления возможно сохранение вируса в сперме и грудном молоке в течение нескольких недель и даже месяцев. Рукокрылые плодоядные (не летучие мыши!) считаются естественным источником инфекции в природе [1, 4, 5]. При этом, распространяя вирус, они сами не подвергаются его воздействию. Под маской геморрагической лихорадки Эбола могут протекать другие вирусные геморрагические лихорадки, а также малярия, холера, брюшной тиф, менингит. В этих случаях верификация диагноза основана на обнаружении вирусной РНК, антител к вирусу или самого вируса [1]. Впервые EBOV был идентифицирован в экваториальной провинции Судана и прилегающих районах Заира в 1976 г. Вирус был выделен в районе реки Эбола в Заире [6]. Это и дало название вирусу. Вспышки геморрагической лихорадки Эбола происходят периодически в тропических регионах Африки к югу от Сахары [1]. По данным ВОЗ, между 1976 и 2013 г. имело место в общей сложности 24 вспышки EVD, при которых заболело 1716 человек [1, 7]. В марте 2014 г. в Западной Африке началась эпидемия EVD, продолжающаяся по настоящее время, распространившаяся на Либерию, Сьерра-Леоне, Гвинею. По состоянию на 25 октября 2015 г. эпидемия имеет 28 575 зарегистрированных случаев. Летальный исход наступил у 11 313 заболевших [8]. Этиология Для человека патогенны 4 из 5 вирусов Эбо- ла: Бундибуджио-вирус (BDBV), Судан-вирус (SUDV), Тай форест-вирус (TAFV), Эбола-вирус (EBOV, бывший Заир Эбола) [9]. Последний (Заир) считается самым опасным по причине максимальной летальности и наиболее частой встречаемости [10]. Пятый вирус, Рестон (RESTV), не вызывает заболевания у людей, однако может вызывать заболевания у других приматов [11]. Все 5 вирусов тесно связаны с семейством marburgviruses [9]. Все Эбола-вирусы содержат одноцепочечную РНК, содержащую в геноме 7 генов [12]. Как полагают, их жизненный цикл начинается с прикрепления вириона к специфическим рецепторам клетки, относящимся к С-типу лектинов или интегринов, с последующим слиянием вирусной оболочки с клеточной мембраной [13]. Затем происходит рассечение гликопротеина вирусной оболочки и высвобождение вирусного нуклеокапсида [13]. Далее посредством вирусной РНК-полимеразы происходит транскрипция генов в матричную РНК с последующим ресинтезом структурных и неструктурных белков [14]. Вновь синтезируемые структурные белки и нуклеотиды самостоятельно собираются и накапливаются вблизи клеточной мембраны. Выход вирионов из клетки происходит способом «отпочковывания» [15, 16]. Внедрение вируса в незараженную клетку ведет к повторению цикла. Передача возбудителя Считается, что между людьми болезнь распространяется только при прямом контакте с кровью или биологическими жидкостями организма [1719]. Вирус могут содержать слюна, слизь, рвотные массы, кал, пот, слезы, грудное молоко, моча и сперма [4, 20]. Однако наибольшее значение в передаче вируса имеют кровь, фекалии и рвотные массы [21]. Входными воротами для вируса являются слизистые рта, носа, глаз, открытые раны, порезы и ссадины [20]. Способствует передаче вируса контакт с поверхностями или объектами, зараженными вирусом [22], особенно инъекционным медицинским инструментарием (иглами и шприцами) [23, 24]. Вирус способен выживать на абиотических предметах в течение нескольких часов в высушенном состоянии, а в биологических жидкостях организма вне человека - в течение нескольких дней [20, 25]. После выздоровления у людей, переболевших EVD, вирус может сохраняться в течение более чем 3 мес в сперме, что может привести к инфицированию половым путем [4, 26]. В периоде ре- конвалесценции отмечается также возможность присутствия вируса в грудном молоке кормящих матерей [5] и слезной жидкости [27], однако продолжительность выделения вируса не установлена. Особую заразность представляют трупы умерших от EVD. Таким образом, в группе риска находятся как люди, занимающиеся традиционными ритуальными обрядами, так и те, кто участвует в бальзамировании. 69% случаев заражения EVD в Гвинее в 2014 г. произошло при контакте с инфицированными трупами во время похоронных ритуалов [28, 29]. Работники здравоохранения, осуществляющие уход за больными EVD, подвергаются наибольшему риску заражения [23]. Риск возрастает при отсутствии соответствующей защитной одежды: масок, халатов, перчаток и средств защиты глаз; при неправильной обработке загрязненной одежды [23]. Такая ситуация часто встречается в некоторых регионах Африки со слаборазвитой системой здравоохранения. Там была отмечена передача вируса при повторном использовании медицинского инъекционного инструментария [30, 31]. При вспышках EVD передача вируса от человека к человеку аспирационным механизмом не актуальна [3]; аэрозольный путь передачи возбудителя был продемонстрирован только в лабораторных условиях, что теоретически позволяет предположить возможность использования EBOV в качестве биологического оружия. Воздушнокапельный путь передачи вируса отмечен от свиней к приматам, но не от приматов к приматам [17, 24]. Сведений о трансмиссивном механизме передачи возбудителя при участии комаров или других насекомых не получено [23]. Другие возможные пути передачи изучаются [25]. Отсутствие воздушно-капельного пути передачи среди людей связывают с низким уровнем вируса в респираторном тракте, недостаточном, чтобы привести к новой инфекции [32]. Ряд исследователей, которые изучали воздушно-капельный путь передачи, пришли к выводу, что передача вируса от свиней к приматам могла произойти без прямого контакта, поскольку в отличие от человека и приматов у свиней с EVD отмечены более высокие концентрации EBOV в легких по сравнению с кровью [32]. Поэтому свиньи с EVD могут распространять болезнь воздушно-капельным путем, когда они чихают или кашляют. Напротив, у людей и других приматов максимальная концентрация вируса регистрируется в крови, тогда как в легких его относительно немного. Полагают, что передача вируса от животных к человеку связана с прямым контактом [23]. Помимо рукокрылых плодоядных источником инфекции могут быть другие дикие животные, инфицированные EBOV, - несколько видов обезьян, шимпанзе, гориллы, бабуины, и антилопы. Животные в свою очередь могут заразиться, когда едят фрукты, частично съеденные рукокрылыми, переносящими вирус. Имеются доказательства, что домашние собаки могут быть также инфицированы EBOV [33]. В наблюдениях острых симптомов болезни у собак не выявлено в отличие от свиней. И, хотя у некоторых собак в эндемичных по EVD районах обнаружены антитела к EBOV, неясно, играют ли собаки роль в распространении болезни среди людей [33]. К наиболее вероятным кандидатам в природные резервуары EVD относят 3 вида плодоядных рукокрылых: Hypsignathus monstrosus, Epomops franqueti и Myonycteris torquata [24]. Данные виды рукокрылых, возможно, являются носителями вируса, не болея [34]. Из 24 растений и 19 видов позвоночных животных, экспериментально ино- кулированных EBOV, только указанные выше REVIEW рукокрылые оказались инфицироваными [35]. В 2002-2003 гг. обследование в Габоне и Республике Конго 1030 диких животных, включая 679 «летучих мышей», показало обнаружение РНК EBOV у последних [36]. Исследование 30 тыс. млекопитающих, птиц, рептилий, амфибий и членистоногих, взятых в 1976-1998 гг. из эндемичных по данному заболеванию регионов, показало присутствие следов вируса у шести видов грызунов. Однако дальнейшие исследования не подтвердили возможность рассмотрения их как резервуара вируса [37]. Что касается горилл и шимпанзе, то в связи с их высокой смертностью маловероятно, чтобы они представляли природный резервуар EVD [37]. Патофизиология Подобно другим филовирусам EBOV очень эффективно реплицируются во многих клетках: моноцитах, макрофагах, дентритных клетках, гепа- тоцитах, фибробластах и клетках надпочечников [38]. Вирусная репликация запускает высвобождение высокого количества провоспалительных цитокинов (ФНО, ИЛ-6, ИЛ-8 и др.) и приводит к септическому состоянию [39]. Как указано выше, входными воротами EBOV являются слизистые и поврежденные участки кожи [17]. Клетками-мишенями для вируса являются клетки эндотелия сосудов, несколько типов иммунных клеток (макрофаги, моноциты, дендритные клетки), гепатоциты [17]. Дальнейшее развитие вируса происходит в лимфатических узлах [17]. Оттуда вирус может проникнуть в кровоток, лимфатическую систему и разносится по всему организму [17]. Макрофаги являются первыми клетками, зараженными вирусом, и это заражение приводит к их апоптозу [40]. Лимфоциты также подвергаются запрограммированной клеточной гибели, что приводит к аномально низкой их концентрации в крови [17]. В связи с этим наступает вторичный иммунодефицит у больных EVD [17]. Уклонение вируса от иммунной защиты организма происходит путем ингибирования ранних этапов активации нейтрофилов. Это связано с синтезом вирусом малого растворимого гликопротеина, образующего димерные комплексы, нарушающие распознавание иммунокомпетентными клетками EBOV [41]. Эндотелиальные клетки могут быть инфицированы в течение трех дней после воздействия вируса [40]. Повреждение клеток эндотелия возникает благодаря синтезу EBOV специфического гликопротеина. Массивные кровотечения, возникающие при тяжелом течении болезни, являются результатом коагулопатии, связанной с присоединением синдрома диссеминированного внутрисо- судистого свертывания (ДВС) [41]. ОБЗОР Клинические проявления Инкубационный период EVD составляет от 2 до 21 дня, в среднем от 4 до 10 дней [1, 41, 42]. Однако недавние расчеты на основе математической модели указывают, что в 5% случаев он может быть продолжительнее 21 дня [43]. Болезнь начинается остро. Появляется резкая слабость, лихорадка, снижение аппетита, миалгии, артралгии, головная боль и боль в горле [1, 41, 44]. Лихорадка, как правило, выше 38,3°С [45]. Это часто сопровождается рвотой, диареей и болью в животе. Характерны одышка, боль в груди, развитие симптомов энцефалопатии [44]. На 5-7-й день болезни у половины больных на коже появляется макулопапулезная сыпь [41, 45]. В эти же сроки возможно появление геморрагического синдрома [1]. Геморрагический синдром характеризуется появлением подкожных геморрагий в виде пете- хий, гематом (особенно в местах инъекций), кровоизлияниями в склеры, кровохарканьем, рвотой «кофейной гущей», желудочно-кишечными кровотечениями в виде мелены (при кровоточивости слизистых проксимальных отделов желудочнокишечного тракта) и/или свежей крови в стуле (при толстокишечных кровотечениях) [46]. Причиной появления геморрагического синдрома является остро развивающаяся коагулопатия. Массивные желудочно-кишечные кровотечения служат неблагоприятным прогностическим признаком [45, 47]. В этом случае больные в последние дни жизни часто находятся в коме [44]. В случаях выздоровления, которое начинается в среднем между 7-м и 14-м днем болезни, длительно сохраняются миалгии и артралгии, слабость, гепа- томегалия, снижение зрения и слуха [39, 44]. Выздоровление сопровождается выработкой специфических антител к возбудителю, которые циркулируют минимум 10 лет, однако выполняют ли они протективную роль, не известно [20]. Лабораторная диагностика Неспецифическими лабораторными изменениями при EVD являются тромбоцитопения, первоначальная лейкопения с последующим лейкоцитозом, повышение печеночных трансаминаз (АлАт, АсАт), нарушения в системе гемокоагуляции, соответствующие ДВС-синдрому [48]. Специфическая диагностика EVD заключается в изоляции вируса, обнаружении его РНК или белков, или антител к вирусу в крови человека. Изоляция вируса на культуре клеток, обнаружение вирусной РНК методом ПЦР и обнаружение вирусных белков с помощью ИФА используются уже на ранних стадиях заболевания, а также для обнаружения вируса в человеческих останках [41]. Обнаружение антител к вирусу является наиболее надежным на поздних стадиях заболевания и у пациентов, которые выздоравливают [49]. IgM- антитела могут быть обнаружены через 2 дня после появления симптомов, а IgG-антитела могут быть обнаружены через 6-18 дней после появления симптомов [41]. Во время вспышек заболевания выделение вируса на клеточных культурах затруднено в связи с объективными трудностями. Более доступными методами диагностики являются ПЦР и ИФА [50]. В 2014 г. был предложен для использования экспресс-тест, который дает результат в течение 15 мин с достоверностью 92% [51]. Дифференциальная диагностика Ранние симптомы EVD могут быть схожи с другими заболеваниями, распространенными в Африке, в том числе с малярией и лихорадкой Денге. Сходную клиническую симптоматику имеет геморрагическая лихорадка Марбурга. Полная дифференциальная диагностика обширна и требует учета множества других инфекционных заболеваний, таких как брюшной тиф, дизентерия, риккетсиозы, холера, сепсис, боррелиоз, лептоспироз, сыпной тиф, чума, кандидоз, гистоплазмоз, трипаносомоз, висцеральный лейшманиоз. Неинфекционные заболевания, требующие проведения дифференциальной диагностики с EVD, включают острый про- миелоцитарный лейкоз, гемолитико-уремический синдром, тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, наследственную геморрагическую теле- ангиэктазию, болезнь Кавасаки [50-53]. Лечение Специфического этиотропного лечения EVD на сегодняшний день не существует. По меньшей мере из девяти различных препаратов, испытываемых в том числе в конце 2014 г. и начале 2015 г., ни один не доказал своей клинической эффективности и безопасности. Патогенетическая терапия направлена на борьбу с интоксикацией, дегидратацией, коррекцией нарушений в свертывающей и противосвертываю- щей системах крови, поддержкой функций жизненно важных органов и систем. Дезинтоксикационная терапия строится по общим принципам. Наряду с гемодилюцией и форсированием диуреза требуется коррекция кислотноосновного состояния крови и контроль объема циркулирующей крови. Регидратационная терапия предполагает инфу- зионное введение полиионных кристаллоидных растворов для коррекции водно-электролитных нарушений. В целях коррекции нарушений свертывающей и противосвертывающей систем крови и профилактики ДВС-синдрома используются тромбоцитная масса, свежезамороженная плазма, дезагреганты прямого действия (гепарин, варфарин). ВОЗ рекомендует избегать применения аспирина или ибупрофена для снятия боли в связи с риском кровотечений, связанных с использованием этих препаратов [54]. При развитии острой почечной недостаточности показан диализ [54]. Профилактика Люди, осуществляющие уход за больными EVD, должны носить защитную одежду, включая маски, перчатки, халаты и очки. Эти же меры безопасности распространяются на лиц, участвующих в погребальных обрядах, бальзамировании тел умерших от EVD и имеющих отношение к секционному материалу. Все оборудование, медицинские отходы, отходы пациента должны быть продезинфицированы [55]. Ebolaviruses гибнут при термической обработке в течение 30-60 мин при температуре 60°С и в течение 5 мин при кипячении. Для дезинфекции поверхностей используют жирорастворители, такие как некоторые спиртсодержащие продукты, моющие средства, гипохлорит натрия (отбеливатель) или гипохлорит кальция (хлорка) [56]. Отказ от прямого контакта с инфицированными людьми и регулярное мытье рук с помощью мыла и воды значительно снижают риск инфицирования [57]. Приготовление пищи из мяса диких животных должно происходить с соблюдением тех же мер безопасности, что и при работе с больными EVD. Мясные продукты должны быть подвергнуты достаточной для уничтожения вируса термической обработке [1]. В медицинских лабораториях, где проводятся диагностические тестирования, требуется соблюдение 4-го уровня биологической безопасности. Сотрудники лаборатории должны быть обучены и носить соответствующие средства индивидуальной защиты [58]. Эффективным методом профилактики распространения EVD является принудительная изоляция - карантин. Лица, имевшие контакт с больными EVD, подлежат обсервации в течение 21 дня [59, 60]. Прогноз Сообщается, что EVD имеет высокий риск наступления летального исхода, который варьирует между 25 и 90% [1]. По состоянию на сентябрь 2014 г. средний риск наступления летального исхода у инфицированных составлял 50% [1]. Самая высокая летальность (90%) была зарегистрирована в 2002-2003 гг. в Демократической Республике Конго [61]. Судя по приводимым данным, летальность во время последней эпидемии составила 39,6%. Однако эти цифры никак не отражают истинного положения вещей. Известно, что летальность определяется количеством умерших REVIEW от данного конкретного заболевания по отношению ко всем заболевшим, включая, естественно, не только тяжелые, но и легкие и среднетяжелые формы. В случае с EVD мы имеем некий “срез” исключительно тяжелых форм, так как в местах распространения данной болезни учет ведется только госпитализированных больных, тогда как в больницы попадают только и исключительно лица, находящиеся в буквальном смысле слова на грани жизни и смерти. Таким образом, приведенные выше цифры можно было бы считать «больничной летальностью», но и здесь все не так просто. Нахождение в госпитале предполагает адекватное лечение, тогда как большая часть африканских больниц на территории распространения EVD выполняют не столько лечебную, сколько «изолирующую», карантинную функцию ввиду острейшей нехватки даже элементарных медикаментов. Есть основания полагать, что адекватные лечебные мероприятия даже при отсутствии специфических терапевтических средств позволят снизить летальность при данном заболевании до 5-10% и даже ниже. Смерть, если это происходит, наступает, как правило, в интервале от 6 до 16 дней после появления симптомов в связи с развитием гиповолеми- ческого (дегидратационного) и/или инфекционнотоксического шока [2]. Случаи выздоровления у части больных осложняются возникновением долгосрочных проблем, таких как орхиты, выпадение волос, шелушение кожи, потеря остроты зрения, слезотечение, фотофобия, артралгии, миалгии [41, 62]. Использование EBOV для биотерроризма EBOV классифицируется ВОЗ как микроорганизм 4-го уровня патогенности (высокий индивидуальный и общественный риск), что соответствует 1- му уровню по Российской классификации, а также является агентом категории А биотерроризма (эти агенты представляют угрозу для национальной безопасности, могут быть легко переданы и распространены, вызывают высокую смертность, оказывают потенциальное влияние на здравоохранение, могут вызывать общественную панику или потребовать специального действия для подготовленности здравоохранения) [38]. Таким образом, он потенциально может быть использован в бактериологической войне [63]. Однако подготовить EBOV в качестве оружия массового поражения трудно, потому что эффективность вируса быстро теряется в связи с его нестойкостью на открытом воздухе [64]. Специфическая профилактика EVD В последнее десятилетие, особенно в последние месяцы, в разных странах, в том числе в Рос- ОБЗОР сии, разработано большое количество вакцин- кандидатов для специфической профилактики EVD [65]. Многие из указанных вакцин уже прошли доклинические испытания. Между тем возросшая в связи с последней эпидемией EVD интенсивность исследований позволяет с оптимизмом рассматривать возможность скорого появления эффективной и безопасной вакцины для профилактики этого опасного заболевания. Так, в начале августа 2015 г. ВОЗ сообщила - вакцина от лихорадки Эбола найдена и она эффективно действует - клинические испытания показали, что в течение 10 дней после вакцинации ни один из 2014 привитых человек не заразился EVD. Вакцина VSV-EBOV против EVD показала 100% эффективность в ходе клинических испытаний в Гвинее. Вакцина VSV-EBOV, основанная на вирусе везикулярного стоматита, в который внедрен ген Эболы, была разработана в Канаде, но права на нее принадлежат американским компаниям New Link Genetics и Merck Vaccines. Третий этап ее клинических испытаний проходил в Гвинее. Речь идет о тестах по так называемому кольцевому формату, который использовался в 1970-х годах при лечении оспы. Однако для того, чтобы полностью быть уверенными в эффективности вакцины, необходимы дополнительные исследования - официального одобрения по результатам GCP-исследований (good clinical practice) пока не получено [66, 67]. Между тем возросшая в связи с последней эпидемией EVD интенсивность исследований позволяет с оптимизмом рассматривать возможность скорого появления эффективной и безопасной вакцины для профилактики этого опасного заболевания.

About the authors

V. V Nikiforov

Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov

Email: v.v.nikiforov@gmail.com
1, Ostrovityanova str., Moscow, 117997, Russian Federation

M. Z Shakhmardanov

Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov

Email: mur2025@rambler.ru
1, Ostrovityanova str., Moscow, 117997, Russian Federation

References

Supplementary files