Annual influenza vaccination of patients with cardiovascular diseases and changes in hemagglutinin antibody titers: 3-year follow-up data

Full Text

Обоснование

Иммунизация против сезонного гриппа входит в комплекс мер по снижению сердечно-сосудистого риска у кардиологических пациентов [1−3] благодаря своему сердечно-сосудистому превентивному потенциалу и низкому риску побочных осложнений, даже с учётом сомнений в реальности факта её антиатеросклеротического влияния [4, 5]. Принято считать, что титры антител (тА), индуцированные вакциной, оценённые на основании данных реакции торможения гемагглютинации (РТГА), коррелируют с уровнем защиты против гриппа [6]. Однако показатели эффективности вакцины, такие как серопротекция (СП) (более 70% лиц с защитным тА не менее 1:40), сероконверсия (СК) (более 40% лиц с 4-кратным и более ростом тА) и факт сероконверсии (ФСК) (2,5-кратное и более увеличение тА), утрачивают свою чувствительность после первого года наблюдения [2, 7]. Поскольку рекомендации ежегодной вакцинации против гриппа у сердечно-сосудистых пациентов основаны на данных пациентов, ранее не привитых [1, 2], её эффективность при регулярном применении остаётся не до конца изученным вопросом [8, 9]. По этой причине в длительных наблюдательных кардиологических программах исследователи ограничены однократной оценкой иммуногенности вакцины во временном диапазоне лишь пикового уровня тА (30−45-й день после вакцинации) [5, 10−13]. Результаты анализа длительных наблюдений не удовлетворяют исследователей [3, 13]. Интерес к изучению эффективности повторных ежегодных вакцинаций вновь возник после пандемии гриппа 2009 г. [14−17]. Не остались без внимания и длительные серологические наблюдения у непривитых лиц в общей популяции, перенёсших грипп и острые респираторные инфекции [6, 18, 19]. Изучение ежегодного серологического ответа у сердечно-сосудистых больных в длительных проспективных наблюдениях может помочь кардиологам по-новому взглянуть на регулярную вакцинацию против гриппа, по сути, профилактическую иммунную терапию у пациентов с коронарным атеросклерозом [20]. Но существующие методические принципы сопряжены с невозможностью их использования для оценки эффективности вакцины у одних и тех же пациентов при ежегодной вакцинации. Неизбежность утраты части данных в этом случае является серьёзным ограничением анализа результатов тА РТГА и, как следствие, препятствует комплексному изучению взаимосвязи последующего серологического ответа и сердечно-сосудистых осложнений у кардиологических больных.

Цель настоящего исследования — изучить повторяющуюся шестимесячную динамику тА РТГА у всех без исключения привитых и невакцинированных кардиологических пациентов на протяжении трёх лет в условиях ежегодной противогриппозной иммунизации.

Материалы и методы

Дизайн исследования

Проведено длительное многоцентровое проспективное открытое сравнительное исследование вакцинации против сезонного гриппа у кардиологических больных с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений.

Критерии соответствия

Подробно протокол самого исследования описан нами ранее [21].

Условия проведения

В рамках исследования вакцинации против сезонного гриппа среди 817 кардиологических больных с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, проживающих в городах Иваново и Саратове, выполнено подысследование 235 пациентов г. Иваново (средний возраст 62,8 [62,8 ± 11,0;]; мужчины 41,6%), которым ежегодная вакцинация проводилась в период с 2012 по 2015 г. На рис. 1 представлен дизайн подысследования.

Рис. 1. Дизайн подысследования.

Примечание. ГВ — группа вакцинации, ГС — группа сравнения. * — данные, полученные в г. Иваново; ■ — традиционный анализ показателей эффективности вакцины по результатам парных сывороток в сезоны 2012/2013 и 2014/2015 гг. (серопротекция — доля лиц с тА РТГА не менее 1:40 более 70%, сероконверсия — доля лиц с ростом тА РТГА в 4 и более раза > 40%, факт сероконверсии — увеличение среднегеометрических исходных тА РТГА в 2,5 раза и более; для возраста 60+ более мягкие критерии: более 60%, более 30% и ≥ 2 раза соответственно [2, 7]).

Описание медицинского вмешательства

Собранную информацию в режиме online вносили по одному протоколу в специально созданную для общего исследования единую электронную регистрационную карту на протяжении всего периода наблюдения. Доступ к последующему просмотру данных для исследователей был скрыт с целью снижения системной ошибки.

Забор крови осуществляли в сезон 2012/2013 и 2014/2015 гг. исходно и через 6 мес. после осмотра врачом перед вмешательством в группе вакцинации (ГВ) и у пациентов группы сравнения (ГС) соответственно. Забор крови сезона 2013/2014 г. не проводили.

На протяжении всего исследования (см. рис. 1) использовали единую методику забора крови. Из пробирки с 4−5 мл крови спустя 30 мин после завершения коагуляции, центрифугирования при нагрузке 1500 g не менее 10 мин, отбирали сыворотку в 2 пробирки типа эппендорфа по 0,5 мл. Каждую пробирку маркировали с указанием кода пациента в исследовании и датой забора крови. Штативы с эппендорфами хранили при температуре –20 °С. Серологические исследования выполняли централизованно (ФГБУ «НИИ гриппа имени А.А. Смородинцева»). Определение в сыворотке крови тА к вирусу гриппа исследовали при помощи РТГА с диагностикумом гриппозным (производство ООО «Предприятие по производству диагностических препаратов», Санкт-Петербург), приготовленным на основе антигенов эпидемических штаммов вируса гриппа А/H1N1/California/07/09, A/H3N2/Victoria/361/11 и B/Wisconsin/1/10 (для 2012/2013 г.) и H1N1/California/07/09, H3N2/Техас/50/12, В/Массачусетс/2/12 (для 2014/2015 г.).

На протяжении трёх лет наблюдения использовали инактивированную трёхвалентную вакцину Гриппол Плюс с актуальным набором штаммов вируса гриппа А(H1N1), А(H3N2) и В для каждого сезона (НПО «Петровакс Фарм», Россия), одна иммунизирующая доза 0,5 мл содержит не менее чем по 5/5/5 мкг гемагглютинина подтипов А (H1N1 и H3N2) и типа В производства Эбботт Биолоджикалз Б.В. (Нидерланды), 500 мкг иммуноадъюванта Полиоксидоний^® в фосфатно-солевом буфере [22].

Этическая экспертиза

Исследование одобрено независимыми этическими комитетами ФГБУ «ГНИЦПМ» Минздравсоцразвития РФ (протокол заседания № 08-07/12 от 18.09.2012.), ФГБУ «СарНИИК» Минздравсоцразвития России (протокол заседания № 6/2 от 12.09.2012), ОБУЗ КД (протокол заседания № 10 от 28.09.2012). Каждый участник дал письменное информированное согласие на забор образцов крови.

Статистический анализ

Статистическую обработку выполняли в два этапа. Серологические результаты считали полными при наличии двух парных анализов крови на протяжении трёх лет при условии либо ежегодной вакцинации, либо её отсутствия. Если статус вакцинации менялся либо в результате отказа, либо, наоборот, желания пациента быть привитым хотя бы один раз, либо было собрано меньше четырёх проб крови, серологические данные относили к неполным. На первом этапе оценивали показатели эффективности актуальной вакцины согласно стандартным международным рекомендациям [2] (см. рис. 1). Для этого рассчитывали сероконверсию (СК), серопротекцию (СП) и факт сероконверсии (ФСК) у пациентов с полными серологическими данными. Для упрощения выделяли два результата, учитывая вероятность наличия у одного пациента любого из 8 вариантов возможных комбинаций тА для трёх штаммов. Превышение пороговой величины СК или СП рассматривали как серопозитивный ответ (С+). Иммунные ответы, не достигшие этого порога, относили к серонегативным (С–) (табл. 1).

Таблица 1

Варианты серологических ответов на вакцинацию и в группе сравнения

Варианты роста тА (РТГА) через 6 мес		Штамм вируса гриппа
		H1N1	H3N2	B
Серопозитивный ответ «С+»	1	+	+	+
	2	+	+	−
	3	−	+	+
	4	+	−	+
Серонегативный ответ «С–»	5	−	−	−
	6	−	−	+
	7	+	−	−
	8	−	+	−

Примечание. «+» — ≥ 4-кратного роста, или тА 1:40 и выше; «−» — < 4-кратного роста, или тА менее 1:40.

На втором этапе использовали дисперсионный анализ для изучения влияния вакцинации, острой респираторной/гриппозной инфекции или их отсутствия на уровень тА. Для этого сравнивали средние величины сероконверсии тА: а) ежегодно; б) хотя бы один раз за 3 года у привитых и пациентов без вакцинации. Достоверность различий оценивали непараметрическим методом с использованием критерия χ², считая их статистически значимыми при p < 0,05. Для оценки показателей эффективности вакцины использовали множественный регрессионный анализ, используя логарифмическую шкалу [23]. Данные, полученные в ходе исследования, анализировали с помощью пакета компьютерных программ SAS (версия 6.12) в лаборатории биостатистики ФГБУ «НМИЦ ТПМ» Минздрава России.

Результаты

Объекты (участники) исследования

В сезоны 2012/2013 и 2014/2015 гг. были собраны соответственно 197 и 106 образцов парных и непарных сывороток крови. У 62 больных были получены полные серологические данные. Данные остальных 179 больных были неполными. Охват вакцинацией пациентов с неполными и полными серологическими данными был 42,6 и 46,8% соответственно и существенно не отличался от общего исследования (41,1%). В ГВ и ГС прослеживали сопоставимые закономерности различий и их отсутствия между больными подысследования и данными общего трёхлетнего наблюдения, за исключением показателей ожирения и артериальной гипертонии, для которых такая закономерность отсутствовала (табл. 2).

Таблица 2

Сравнительная исходная характеристика пациентов

Признак	Общее исследование			Подысследование
	ГВ, n = 336	ГС, n = 451	p	всего пациентов			пациенты с полными данными
				ГВ, n = 100	ГС, n = 135	p	ГВ, n = 29	ГС, n = 33	p
Возраст, m [SE]	65,1 [0, 6]	61,9 [0, 5]	0,0001	66,2 [1, 0]	58,6 [0, 8]	0,001	64,5 [1, 8]	60,9 [1, 7]	0,001
Мужской пол, %	36,3	43,7	0,030	30,2	52,6	0,001	41,4	69,7	0,025
Вакцинация 2011 (данные пациента), %	32,0	8,7	0,001	34,0	3,7	0,001	34,5	0,0	0,001
Курение, %	9,3	14,0	0,040	3,0	14,0	0,004	3,5	21,2	0,037
ИМТ ≥ 30, %	39,0	32,6	0,054	45,0	26,7	0,003	37,9	30,3	0,527
ИМТ, m [SE]	28,6 [0, 2]	28,9 [0, 3]	0,5	28,2 [0, 4]	29,7 [0, 5]	0,02	29,0 [1, 0]	30,1 [1, 0]	0,49
Дислипидемия, %	60,7	55,0	0,103	71,0	66,7	0,479	79,3	75,7	0,739
≥ 140 и/или ≥ 90 мм рт.ст., %	30,0	33,7	0,267	48,0	26,7	0,001	41,4	33,3	0,513
САД, мм рт.ст., m [SE]	131,8 [0, 6]	132,9 [0, 7]	0,25	135,6 [1, 4]	130,9 [1, 4]	0,01	137,2 [2, 2]	132,8 [2, 3]	0,19
ДАД, мм рт.ст., m [SE]	78,8 [0, 4]	81,1 [0, 5]	0,0003	84,8 [0, 8]	79,2 [0, 9]	0,0001	84,0 [1, 7]	79,6 [1, 8]	0,1
ЧСС ≥ 80 уд./мин, %	10,9	8,9	0,267	14,0	6,7	0,061	10,3	6,1	0,536
ЧСС, уд./мин, m [SE]	71,1 [0, 4]	69,8 [0, 4]	0,02	71,7 [0, 8]	67,4 [0, 7]	0,0001	72,4 [1, 2]	67,6 [1, 2]	0,01
ОРИ в 2011 (данные пациента), %	60,7	66,5	0,083	70,0	57,8	0,055	69,0	60,6	0,492
Алкоголь за 2011, %	48,4	30,2	0,001	62,0	36,3	0,001	65,5	33,3	0,011
ИМ в анамнезе,%	4,4	10,6	0,001	2,0	19,3	0,001	0,0	18,2	0,016
МИ в анамнезе, %	0,8	0,0	0,054	–	–	–	–	–	–
АГ в анамнезе, %	77,6	46,6	0,001	90,0	50,4	0,001	93,1	54,6	0,001

Примечание. ГВ — группа вакцинации, ГС — группа сравнения; р — различия между ГВ и ГС. Данные представлены как среднее и его стандартная ошибка (m [SE]) и как доля (%) признака в группе. ИМТ — индекс массы тела; САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление; ЧСС — частота сердечных сокращений; ОРИ — острая респираторная инфекция; ИМ — инфаркт миокарда; МИ — мозговой инсульт; АГ — артериальная гипертония.

 

Основные результаты исследования

Результаты эффективности вакцины у пациентов с полными данными 3 лет наблюдения представлены в табл. 3. Так, для СК выявлена закономерность парадоксальной динамики результатов «С–» и «С+». Ежегодная вакцинация приводила к сокращению доли, а её отсутствие, наоборот, к росту «С+» тА. В отношении «С–» данных тА в ГВ и ГС динамика была обратная. Для СП результаты дублировали динамику СК с «С+» и «С–» тА в ГВ. В ГС динамики не выявлено.

Таблица 3

Сравнение показателей 6-месячной эффективности вакцины при ежегодной вакцинации на протяжении 3 лет

тА РТГА		Группа вакцинации, n = 29		Группа сравнения, n = 33
		месяц
		6-й	30-й	6-й	30-й
«C–»	< 4 (сероконверсия), %	41,8	79,3	90,9	67,7
	< 1:40 (серопротекция), %	17,2	48,3	63,6	66,7
«C+»	≥ 4 (сероконверсия), %	58,6	20,7	9,0	30,3
	≥ 1:40 (серопротекция), %	82,8	51,7	36,0	33,0
ФСК, кратность роста, СрГ:
H1N1		6,5	1,1	1,7	0,8
H3N2		3,8	1,2	1,2	1,5
B		3,0	1,7	1,1	3,3

Примечание. Для показателя «факт сероконверсии» (ФСК) данные представлены в виде отношения среднегеометрических (СрГ) исходных и результирующих величин тА через 6 мес для каждого сезона вакцинации.

 

ФСК повторял трёхлетнюю динамику серопозитивных результатов предыдущих индексов в ГВ. В ГС такая закономерность отсутствовала. Для H1N1 была отрицательная динамика, для H3N2 её не было, для B зарегистрирован рост величины ФСК. Надо подчеркнуть, что у ФСК есть принципиальное отличие от двух первых индексов: для расчётов этого показателя используют среднегеометрические значения (СрГ) тА. Оказалось, что между этими исходными данными в ГВ и ГС на первом году наблюдения различия отсутствовали, в то время как в третьем сезоне очередные исходные величины в ГВ стали в 1,4−2,6−2,3 раза выше, чем в ГС, для штаммов вируса гриппа H1N1, H3N2 и B соответственно (табл. 4).

Таблица 4

Сравнительная оценка динамики уровня факта сероконверсии через 6 мес. на первом и третьем году исследования в обеих группах у одних и тех же пациентов

тА (СрГ)	Сезон
	2012 / 2013 (0 и 6 мес.)				2014 / 2015 (24 и 30 мес.)
	ГВ, n = 29		ГС, n = 33		ГВ, n = 29		ГС, n = 33
	исходно	через 6 мес.	исходно	через 6 мес.	исходно	через 6 мес.	исходно	через 6 мес.
H1N1	11,5	72,7	11,3	20	30,03	33,0	22,2	18,8
H3N2	21	80	20,9	24,2	29,32	36,4	11,1	16,6
B	17,8	53,3	21,3	23,2	19,5	32,3	8,3	27,4

Примечание. Исходные данные 2014/2015 г. получены в предвакционный период в группе вакцинации (ГВ) и аналогичные сроки в группе сравнения (ГС). Данные представлены в среднегеометрических величинах.

Показатели СК, СП и ФСК при ежегодной иммунизации через 3 года в ГВ формально переставали соответствовать критериям эффективности вакцины, а в ГС выглядели парадоксально, поскольку были бы ожидаемы именно в ГВ. Только динамика исходных данных СрГ величин в обеих группах была логически обоснована и соответствовала факту вакцинации в ГВ и её отсутствию в ГС. Выявленный к 24-му месяцу прирост предвакционных (в ГВ) и остаточных (в ГС) СрГ тА по сравнению с их исходным уровнем в начале исследования влиял на чувствительность изучаемых переменных при длительном наблюдении, искажая реальную оценку ежегодной эффективности вакцины. Этот прирост в обеих группах мы решили связать с «накоплением» тА без учёта его механизма появления.

Для проверки гипотезы о «накоплении» тА был выполнен анализ с использованием log-шкалы, позволяющей проследить тенденцию динамики СрГ тА, распределение которых в реальности выходит за пределы крайне малых (менее 1:5) и больших (более 1:2560) величин в обеих группах. В табл. 5 представлены данные СрГ тА всех 235 пациентов без учёта факта вакцинации и перенесённой острой респираторной/гриппозной инфекции. Величину прироста СрГ тА удалось выявить у 47 (75%) пациентов с полными данными, что указывало на правомочность рассуждений о факте «накопления» тА.

Таблица 5

Динамика величин СрГ тА у пациентов с неполными (для n = 197, n = 106) и полными (n = 47) серологическими данными без учёта вмешательства

тА	СрГ значение [MSE] в log-шкале*
	Дата забора крови				n = 47
	2012/2013, n = 197		2014/2015, n = 106
	2012 (исходно)	2013 (через 6 мес.)	2014 (исходно через 24 мес.)	2015 (через 30 мес.)	Δ, (между 30-м и 6-м мес.)
H1N1	–1,97 [1, 19]	–0,86 [1, 41]	0,44 [2, 54]	0,58 [2, 58]	0,71 [1, 55]
H3N2	–1,60 [1, 15]	–0,89 [1, 11]	0,07 [2, 48]	0,43 [2, 59]	–0,23 [1, 27]
B	–1,63 [0, 73]	–1,05 [0, 77]	–0,20 [2, 48]	0,54 [2, 48]	–0,49 [1, 09]

Примечание. * — данные представлены в log-шкале как среднегеометрическое значение (СрГ) и среднеквадратичная ошибка ([MSE]), где смещение показателя в сторону нуля означает рост его величины; Δ — величина прироста СрГ тА между 30-м и 6-м мес. среди пациентов с полными серологическими данными (тех, кто сдавал кровь в оба сезона и не менял свой статус по отношению к вакцинации на протяжении всего исследования).

Чтобы определить, чей вклад в «накопление» тА — вакцинации или перенесённой ОРИ — являлся наиболее весомым, был проведён дисперсионный анализ. В табл. 6 представлена трёхлетняя 6-месячная динамика величины СК в зависимости от вакцинации (1−3) и от перенесённой ОРИ (4−7). У пациентов с неполными данными факт иммунизации достоверно выявлял различия между вакцинированными пациентами (2, 3) и непривитыми (1) лишь на первом году наблюдения (p = 0,0001), тогда как наличие ОРИ (5−7) или её отсутствие (4) достоверно не влияли на различие между уровнем СК ни на первом, ни на третьем году наблюдения.

Таблица 6

Сравнительный анализ влияния частоты вакцинации и заболеваемости острой респираторной/гриппозной инфекцией на величину 6-месячной сероконверсии у пациентов с сердечно-сосудистой патологией за 3 года исследования

Влияние вакцинации (1, 2, 3) и перенесённой острой респираторной/ гриппозной инфекции (4, 5, 6, 7)		СрГ значение [SE] в log-шкале*
		СК через 6 мес., тА		ΔСК (только для полных данных)
		сезон вакцинации, число пациентов
		2012/2013, n = 195	2014/2015, n = 101	2012/2013 и 2014/15, n = 47
(1)	Отсутствие вакцинации
	H1N1	–3,95 [0, 13] •	–2,74 [0, 43] ■	0,20 [0, 34] †
	H3N2	–4,11 [0, 08] •	–2,32 [0, 42] ■	0,73 [0, 29] ‡
	B	–4,27 [0, 07] •	–2,05 [0, 39] ■	0,95 [0, 30] ■
(2)	Наличие хотя бы 1 вакцинации
	H1N1	–2,45 [0, 13] ••	–1,25 [1, 45] ■	0,19 [1, 46] ■
	H3N2	–2,95 [0, 24] •	–1,59 [1, 49] ■	–0,99 [1, 35] ■
	B	–3,29 [0, 21] •	–1,64 [1, 45] ■	–0,79 [1, 54] ■
(3)	Наличие трёх вакцинаций
	H1N1	–2,78 [0, 16] •	–1,81 [0, 43] ■	–1,42 [0, 32] †
	H3N2	–3,34 [0, 11] •	–1,64 [0, 46] ■	–0,67 [0, 32] ‡
	B	–3,61 [0, 09] •	–1,55 [0, 42] ■	0,01 [0, 33] ■
Случаи острой респираторной/гриппозной инфекции:
(4)	отсутствие
	H1N1	–3,06 [0, 21] ■	–1,60 [0, 65] ■	–0,22 [0, 59] ■
	H3N2	–3,60 [0, 14] ■	–1,65 [0, 65] ■	–0,63 [0, 55] ■
	B	–3,80 [0, 12] ■	–1,73 [0, 62] ■	0,15 [0, 61] ■
(5)	один
	H1N1	–3,29 [0, 17] ■	–1,78 [0, 69] ■	–0,35 [0, 57] ■
	H3N2	–3,48 [0, 11] ■	–1,65 [0, 69] ■	–0,41 [0, 52] ■
	B	–3,80 [0, 10] ■	–1,36 [0, 67] ■	–0,19 [0, 19] ■
(6)	два
	H1N1	–3,04 [0, 22] ■	–1,90 [0, 67] ■	–0,77 [0, 63] ■
	H3N2	–3,48 [0, 15] ■	–1,98 [0, 69] ■	0,03 [0, 61] ■
	B	–3,68 [0, 12] ■	–1,51 [0, 66] ■	0,61 [0, 65] ■
(7)	три
	H1N1	–2,84 [0, 28] ■	–2,46 [0, 97] ■	–0,01 [0, 78] ■
	H3N2	–3,30 [0, 18] ■	–2,13 [0, 98] ■	–0,25 [0, 71] ■
	B	–3,61 [0, 15] ■	–2,38 [0, 91] ■	–0,34 [0, 77] ■

Примечание.* — данные представлены в log-шкале как среднегеометрическое значение и стандартная ошибка; ΔСК — величина прироста результатов 6-месячной сероконверсии между двумя сезонами у пациентов с полными серологическими данными. Показаны достоверность различий при наличии и отсутствии факта вакцинации и острой респираторной/гриппозной инфекции для всех данных: • — p = 0,0001; •• — p = 0,0003; ■ — р > 0,05; и для полных данных: † — р = 0,002; ‡ — р = 0,005.

Главной находкой нашего анализа стала величина прироста СК (ΔСК) за 3-летний период. Среди пациентов с полными данными ΔСК была выявлена у 47 участников. Оказалось (рис. 2), что у непривитых пациентов (А) эта дельта была достоверно больше, чем у пациентов, ежегодно вакцинированных (Б) (р = 0,002 для штамма H1N1 и р = 0,005 для штамма H3N2). Однако графически логарифмическая шкала позволила показать, что по характеру распределения тА (В) ΔСК у ежегодно иммунизированных (Б) была гомогенной, другими словами, более устойчивой по сравнению с крайне разбросанными аналогичными показателями пациентов, никогда не подвергавшихся вакцинации (А) (см. рис. 2). Нерегулярная вакцинация (2) (см. табл. 6) и факт перенесённой острой респираторной/гриппозной инфекции (Г, Д) за этот период времени достоверно не влияли на уровень ΔСК (Е).

Рис. 2. (Дополнение к табл. 6). Визуализация динамики сероконверсии (СК) за период с 2012 по 2015 г. в зависимости:

А — от отсутствия вакцинации; Б — трёх ежегодных вакцинаций и величины прироста СК между первым и третьим годом (В). Г, Д, Е ― аналогичная динамика в зависимости от отсутствия острой респираторной/гриппозной инфекции, перенесённых 2 случа- ев острой респираторной/гриппозной инфекции одним пациентом и величины прироста СК между первым и третьим годом.
Показаны только величины достоверных различий.

 

Обсуждение

Оценка эффективности повторной вакцинации крайне сложна из-за парадоксальных результатов серологических данных. Параметры иммуногенности вакцины, введённой впервые, показывают заявленную лицензионную эффективность. Но, как демонстрируют наши результаты, при повторных прививках против сезонного гриппа показатели СК, СПи ФСК перестают отличаться от их предвакцинальных значений, и таким образом возникает серьёзная проблема их интерпретации. Показатели эффективности вакцины на третий год наблюдения по формальному признаку уступали результатам первого года в двух разных по дизайну исследованиях одной и той же вакцины (табл. 7).

Таблица 7

Сравнение разных подходов в анализе эффективности вакцины на примере результатов исследования разовой вакцинации и исследования ежегодной вакцинации

Иммуногенность Гриппол Плюс	Исследование
	рандомизированное двойное слепое контролируемое в параллельных группах сравнения [22]	длительное сравнительное проспективное данной публикации
	2007/2008	2012/2013	2014/2015
	возрастная группа, лет
	18−55 18−27	20−89	20−89
Серопротекция	76−95%	82,8%	51,7%
Сероконверсия	73−95%*	58,6%**	20,7%**
Факт сероконверсии	6,7−23,6	6,3−3,0	1,1−1,7
Статус здоровья	Здоровые лица	Сердечно-сосудистые заболевания

Примечание.* — в анализ включены только исходно серонегативные лица, согласно [2, 7]; ** — в анализ включены все исходные данные (как серонегативные, так и серопозитивные).

В то же время более сложный дисперсионный анализ в логарифмическом исчислении выявил прирост СК, тем самым, наоборот, продемонстрировал тенденцию «накопления» тА в результате регулярной иммунизации.

Надо подчеркнуть, что результаты представленного проспективного исследования, основанные на стандартном принципе анализа, не противоречат данным других авторов, которые считают, что повторные вакцинации могут уменьшать ответ антител к гемагглютинину, даже после поправки на их предвакцинальный уровень [8]. Двукратное снижение к 18-му месяцу тА к H3N2 и после двух повторных вакцинаций 2004/2005 и 2005/2006 гг. и более низкое значение СрГ величин (p = 0,001) у повторно (против однократно) привитых участников исследования, полученное в клиническом исследовании [14], повторяло результаты когортного [15, 16] исследования тех же авторов. Они регистрировали аналогичную закономерность динамики тА к H3N2. При однократной вакцинации уровень тА был значительно выше (p = 0,03), чем при повторной иммунизации. Такие же результаты были получены среди привитых работников здравоохранения при оценке связи между величиной роста СрГ тА и числом предшествующих вакцинаций (до 4). Оказалось, что в отсутствии предыдущих вакцинаций рост тА был 6,2 (95% ДИ 3,4−11,3), при наличии одной предыдущей вакцинации он составлял уже 4,3 (95% ДИ 3,3−5,5), а четыре предыдущие вакцинации приводили к тому, что рост был лишь 2,3 (95% ДИ 2,1−2,6) [17]. Такое торможение роста мы первоначально связали с увеличением предвакцинальных исходных величин СрГ тА. Но выявленная ΔСК у 75% пациентов с полными данными указывает и на «накопление» тА РТГА. Это «накопление» среди ежегодно привитых отличалось более устойчивым, узким диапазоном тА, тогда как среди лиц, не привитых ни разу за 3 года, оно было с большим разбросом серологических ответов. Именно эта находка натолкнула нас на мысль об отсутствии противоречий в работах О. Решетникова и В. Гуревич [5, 10]. Именно факт вакцинации определял значительно реже встречавшиеся высокие тА к H1N1 и H3N2 у лиц, перенёсших острый инфаркт миокарда [5]. Именно отсутствие вакцинации определяло высокий уровень аналогичных тА у 60% пациентов с прогрессирующим атеросклерозом [10].

Вторая причина выявленного феномена, согласно нашим данным, для тА к штаммам вируса гриппа А может быть связана с использованием рекомендованных Всемирной организацией здравоохранения вакцин с одним и тем же штаммом H1N1 на протяжении 3 лет и одним и тем же штаммом H3N2 в период последних 2 лет нашего исследования (табл. 8).

Таблица 8

Рекомендованные Всемирной организацией здравоохранения эталоны штаммов вируса гриппа для создания вакцины в период 2011/2012−2014/2015 гг.

Штамм для ТВВ	Период, годы
	2011/2012	2012/2013	2013/2014	2014/2015
A(H1N1)pdm09	California/7/2009 X-179A/X-181A	California/7/2009 X-179A/X-181A	California/7/2009 X-179A/X-181A	California/7/2009 X-179A/X-181A
A(H3N2)	Perth/16/2009 Victoria/10/2009 X-187	Victoria/361/2011 IVR-165a	Texas/50/2012a X-223Aa	Texas/50/2012a X-223Aa
B (Yamagata)	–	Wisconsin/1/2010 Hubei-Wujiagang/158/2009 BX-39	Massachusetts/2/2012 BX51B	Massachusetts/2/2012 BX51B

Примечание. ТВВ — трёхвалентная вакцинаа. ^а — эти межсезонные H2N3 штаммы считали антигенно связанными вирусами, несмотря на изменение названия штамма [8, представлено с сокращением].

Важно подчеркнуть существование сложности интерпретации результатов с учётом возраста ― вероятной третьей причиной феномена «накопления». Принято считать, что с возрастом эффективность вакцины падает за счёт дегенеративных изменений вилочкой железы [24, 25]. Предположение, что сниженный ответ тА в старшей возрастной группе может быть следствием повторной вакцинации, а не возрастной иммунной инволюцией, было изучено с помощью сравнения поствакцинальных тА у 20−40-летних и здоровых лиц в возрасте 65 лет и старше, не подвергавшихся в предшествующие 2 года вакцинации до включения в исследовании [26]. Увеличение числа повторных вакцинаций приводило к нивелированию влияния возраста на величину СрГ тА. Исследователи перестали прослеживать после двух и более прививок (3 максимально) динамику почти двукратного роста поствакционных СрГ тА у молодых по сравнению с пожилыми при равных уровнях предвакционных значений СрГ тА первого года вакцинации. Таким образом, отрицательное влияние возраста на уровень тА исчезало после регулярной вакцинации. Аналогичный результат 12-месячного наблюдения был получен на выборке непривитых железнодорожных служащих из общей популяции. Были проанализированы исходные СрГ тА и через 12 мес. до начала сезона гриппа для оценки величины естественного иммунитета. Перенесённая инфекция давала СрГ уровень тА, ассоциированный с 50% вероятным защитным порогом (титры 1:40 и выше), равный 40,8 [95% ДИ 29,3−70,7] для лиц моложе 30 лет, который с возрастом уменьшался до 8,9 [95% ДИ 15,3−84,7] для категории лиц 50 лет и старше [18]. Закономерности анализа наших данных тА в ГС совпадают с результатами старшей возрастной группы непривитых лиц [18]. Вероятно, это наблюдение связанно именно с «накопительным» эффектом тА, более выраженным у лиц старших возрастных групп [27]. Кроме того, необходимо отметить, что наши результаты не подтверждают положение о более кратковременном защитном уровне тА у вакцинированных пожилых по сравнению с более молодыми (< 60 лет) [25]. Средний возраст привитых пациентов в нашем исследовании был 65,7 [65,7 ± 12,4] года против 62,9 [62,9 ± 10,8] (p = 0,0007) у невакцинированных участников [28].

В силу сложных механизмов защиты при регулярной вакцинации авторы исследования FLUREC также полагают, что протективный уровень тА может оказаться даже ниже [18], чем принято считать при использовании традиционной оценки эффективности вакцины [2]. Кроме того, выявленная в нашем исследовании тенденция «накопительной» динамики тА снимает ограничения анализа по срокам наблюдения. Ответ на вопрос о существовании защитных «сердечно-сосудистых» тА у пациентов в долгосрочных кардиологических исследованиях может быть получен при применении логарифмического исчисления. Даже с учётом ряда ограничений представленной работы (отсутствие рандомизации и верификации диагноза гриппа) и дисперсионного анализа (игнорирование градации серопозитивных и серонегативных результатов) изучение данных таких наблюдательных программ необходимо для ведения больных сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Подводя итоги, необходимо подчеркнуть еще раз, что анализ эффективности вакцины у одного и того же пациента при её ежегодном применении крайне сложен из-за проблем с интерпретацией полученных результатов. Каждая ежегодная предшествующая иммунизация влияет на расчёт показателей эффективности вакцины за счёт роста предвакцинальных тА РТГА. Сравнивая полученные нами данные с результатами работ других авторов, были выявлены аналогичные закономерности динамики тА РТГА. Среди 75% пациентов с полным набором лабораторных данных удалось выявить феномен «накопления» тА РТГА, используя логарифмическое исчисление. Мы рассмотрели три причины этой находки. Во-первых, только регулярная ежегодная вакцинация оказывала достоверное влияние на наиболее устойчивый и гомогенный прирост СК. Во-вторых, этот феномен лучше всего проявлялся для штамма А(H1N1)pdm09California/7/2009/X-179/X-181A, который ежегодно входит в рецептуру противогриппозной вакцины после 2009 г. В-третьих, в условиях регулярной вакцинации пожилых пациентов нашего исследования исчезло отрицательное влияние возраста на уровень тА РГТА, что было описано ранее в других работах. Выявленная тенденция «накопительной» динамики тА РТГА требует проверки гипотезы о взаимосвязи её величины и частоты сердечно-сосудистых событий у кардиологических пациентов.

Заключение

Недооценённая в прямом смысле роль вакцинации против сезонного гриппа в профилактике заболеваемости и смертности больных сердечно-сосудистыми заболеваниями в сезон эпидемии гриппа является сдерживающим фактором в её повсеместном применении в кардиологической практике. Принцип логарифмического исчисления помогает преодолеть ограничения традиционного анализа. Повторная шестимесячная динамика за 3 года наблюдения продемонстрировала тенденцию «накопления» тА РТГА у ежегодно привитых пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и связанный с ним характер серологического ответа. Данное направление представляет собой теоретический и практический интерес в профилактической кардиологии.

Дополнительная информация

Финансирование. Статья подготовлена на основе материалов исследования, выполненного при финансовой поддержке ООО «НПО Петровакс Фарм».

Конфликт интересов. В статье изложена позиция авторов, которая может отличаться от позиции «Петровакс Фарм».

Участие авторов. Все авторы внесли существенный вклад в проведение поисково-аналитической работы и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию до публикации.

Благодарности. Авторы выражают глубокую признательность своим коллегам ― руководству и врачам поликлиник городов Иваново и Саратова, без участия которых написание этой статьи было бы невозможным.

Funding. The article was prepared on the basis of materials from a study conducted with financial support from NPO Petrovax Pharm.

Conflict of interest. The article presents the position of the authors, which may differ from the position of Petrovax Pharm.

Authors contribution. All authors made a significant contribution to the search and analysis work and preparation of the article, read and approved the final version before publication.

Acknowledgements. The authors express their deep gratitude to our colleagues — the management and doctors of polyclinics in the cities of Ivanovo and Saratov, without whose participation this article would have been impossible.

About the authors

Elena V. Platonova

National Research Center for Therapy and Preventive Medicine

Author for correspondence.
Email: EPlatonova@gnicpm.ru
ORCID iD: 0000-0003-3506-6168
SPIN-code: 8255-2796

кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник Лаборатории амбулаторных диагностических методов в профилактике ХНИЗ

Russian Federation, Petroverigsky lane, 10, building 3б, Moscow, Russia, 101990

Alexandr D. Deev

National Research Center for Therapy and Preventive Medicine

Email: Adeev@gnicpm.ru
ORCID iD: 0000-0002-7669-9714
SPIN-code: 2897-1287

PhD in Mathematics and Physics, Leading Researcher

Russian Federation, Petroverigsky lane, 10, building 3б, Moscow, Russia, 101990

Vladimir M. Gorbunov

National Research Center for Therapy and Preventive Medicine

Email: Vgorbunov@gnicpm.ru
ORCID iD: 0000-0001-5195-8997
SPIN-code: 5111-1303

MD, PhD, Professor

Russian Federation, Petroverigsky lane, 10, building 3б, Moscow, Russia, 101990

Olga A. Nazarova

Ivanovo State Medical Academy

Email: oanazarova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6920-0874
SPIN-code: 6135-6646

MD, PhD, Professor

Russian Federation, Avenue Sheremetevsky, 22, Ivanovo,Russia,153012

Olga A. Belova

Cardiological dispensary

Email: bel_olga@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7164-0086

cardiologist

Russian Federation, Avenue Sheremetevsky, 22, Ivanovo,Russia,153012

Nicolay V. Furman

Regional Clinical Cardiology Dispensary

Email: furman.nikolay@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5686-6431
SPIN-code: 3322-2020

MD, PhD

Russian Federation, st. Chernyshevsky, 141, Saratov,Russia,410039

Polina V. Dolotovskaya

Saratov State Medical University named after V.I. Razumovsky

Email: povladol@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-7515-1722
SPIN-code: 8240-2328

MD, PhD

Russian Federation, Chernyshevsky street, 141, Saratov,Russia, 410012

Alexandra A. Mironova

Regional Clinical Cardiology Dispensary

Email: mironova.alexandra88@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4475-8908

MD

Russian Federation, st. Chernyshevsky, 141, Saratov,Russia,410039

Pavel Ya. Dovgalevsky

Saratov State Medical University named after V.I. Razumovsky

Email: Eplatonova@gnicpm.ru
ORCID iD: 0000-0001-6846-6219
SPIN-code: 8706-9604

MD, PhD, Professor

Russian Federation, Chernyshevsky street, 141, Saratov,Russia, 410012

Michail M. Loukianov

National Research Center for Therapy and Preventive Medicine

Email: MLoukianov@gnicpm.ru
ORCID iD: 0000-0002-5784-4525
SPIN-code: 6842-9870

MD, PhD

Russian Federation, Petroverigsky lane, 10, building 3б, Moscow, Russia, 101990

Sergey A. Boytsov

National Medical Research Center of Cardiology, Ministry of Healthcare Russian Federation

Email: info@cardioweb.ru
ORCID iD: 0000-0001-6998-8406
SPIN-code: 7961-5520

MD, PhD, Professor, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences

Russian Federation, street 3rd Cherepkovskaya, 15, Moscow,Russia, 121552.

References

Supplementary files