Glycogen-storage disease type 1: medical and social alertness

Cover Page
  • Authors: Gimaev I.A.1,2, Bondar V.A.1,2, Lushnikova E.J.1,2, Borisov I.V.3, Kanarskii M.M.3, Nekrasova J.Y.3,4
  • Affiliations:
    1. Pirogov Russian National Research Medical University (RNRMU)
    2. Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology
    3. Federal Research and Clinical Center of Intensive Care Medicine and Rehabilitology
    4. Moscow Aviation Institute (National Research University)
  • Issue: Vol 23, No 1 (2020)
  • Pages: 57-62
  • Section: Articles
  • URL: https://journals.eco-vector.com/1560-9537/article/view/34225
  • DOI: https://doi.org/10.17816/MSER34225
  • Cite item

Abstract


Orphan hereditary pathologies are an urgent medical problem. Metabolic diseases have a special place among them. Currently they include about 500 nosological forms, in particular glycogen diseases. Type 1b glycogen disease (GB1b) occupies a special place. In addition to metabolic disorders, patients with this disease have severe neutropenia, which leads to frequent recurrent infectious diseases, such as stomatitis, periodontitis, furunculosis, otitis, colitis, gingivitis. In addition, recent studies showed the presence of lymphocytic dysregulation in patients with GB1b which is associated with T-regulatory lymphocytes dysfunction. It leads to an increased risk of developing autoimmune diseases, such as autoimmune thyroiditis, myasthenia gravis, Crohn’s disease, ANA-associated vasculitis. In addition, there is evidence about the association of GB1b and oncological pathologies, such as giant bone cell tumor, acute myeloid leukemia. According to such a wide variety of clinical manifestations, knowledge of the pathogenesis and possible non-metabolic manifestations is necessary for proper diagnostics and therapy.


Full Text

Введение

Важными проблемами педиатрии на сегодняшний день считаются диагностика и лечение наследственных орфанных болезней, к которым относят около 500 нозологических форм, в частности гликогеновую болезнь. По различным оценкам, уровень общей заболеваемости гликогенозами составляет 1 случай на 20 000–43 000 живых новорождённых детей [1]. Гликогенозы классифицируются по дефекту того или иного фермента, участвующего в процессе гликогенолиза, соответственно, имеют схожую клиническую картину. Типы гликогеновых болезней представлены в табл.

 

Таблица

Классификация гликогеновой болезни по Cori G.T., 1954

Дефектный фермент

Тип гликогеновой болезни

Глюкозо-6-фосфатаза

1-й тип (болезнь Гирке)

Альфа-1,4-глюкозидаза

2-й тип (болезнь Помпе)

Амило-1,6-глюкозидаза

3-й тип (болезнь Кори)

D-1,4-альфа-глюкозилтрансфераза

4-й тип (болезнь Андерсен)

Гликогенфосфорилаза миоцитов

5-й тип (болезнь Мак-Ардля)

Гликогенфосфорилаза гепатоцитов

6-й тип (болезнь Гирса)

Фосфоглюкомутаза

7-й тип (болезнь Томпсона)

Фосфофруктомутаза

8-й тип (болезнь Таруи)

Киназа фосфорилазы в гепатоцитах

9-й тип (болезнь Хага)

 

Гликогеновая болезнь 1b типа (ГБ1b) представляет собой наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с нарушением метаболизма глюкозы и развитием гипогликемии, что приводит к различным метаболическим нарушениям, таким как гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, требует постоянного контроля питания и трансплантации печени [1, 2]. Патологические нарушения значительно снижают качество жизни, приводят к инвалидности; дети с ГБ1b зачастую нуждаются медико-социальной помощи. В отличие от других типов гликогеновых болезней, ГБ1b имеет ряд необычных неметаболических проявлений, что связано с особенностью этиопатогенеза. К данному заболеванию приводит мутациия гена SLC37A4, который кодирует повсеместно экспрессируемый переносчик глюкозо-6-фосфат (glucose-6-phosphate, G6PT), входящий в состав мембраны эндоплазматического ретикулума клеток организма [3]. G6PT транслоцируется в просвет эндоплазматического ретикулума, где гидролизуется до глюкозы и фосфата [2, 3]. Учитывая повсеместную экспрессию G6PT, ГБ1b характеризуется разнообразными клиническими проявлениями ― не только метаболическими, но иммунными и онкологическими заболеваниями, которые зачастую приводят к значительному снижению качества жизни и инвалидности детей при неправильном или несвоевременном лечении.

Цель обзора ― изучение особенностей патогенеза ГБ1b, многообразия нетипичных для других форм гликогенозов клинических проявлений, а также краткий обзор подходов к их лечению.

В данной работе нами был проведен анализ современных публикаций мировой литературы, посвящённых ГБ1b, среди которых были оригинальные исследования, монографии, литературные обзоры и описания клинических случаев отечественных и зарубежных авторов.

Гликогеновая болезнь 1b: клинические проявления, лечение

По данным проанализированной литературы, нарушения фагоцитарного звена иммунитета является самым частым признаком ГБ1b. У 263 из 267 (98%) пациентов с ГБ1b, описанных в литературе, отмечалась нейтропения, сопровождаемая разнообразными инфекционными эпизодами, пациенты нуждались в постоянной терапии гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ) [2–18]. Патогенез данного нарушения при ГБ1b на сегодняшний день достаточно хорошо объяснён. Нейтрофильная дисфункция включает в себя нарушение хемотаксиса, эндотелиальную адгезию, фагоцитоз и респираторный взрыв [2, 3, 9–11]. Неспособность утилизировать глюкозу приводит к повышенной экспрессии фактора, индуцируемого гипоксией 1α (hypoxia-inducible factor 1-alpha, HIF-1α), активации пути HIF-1α/PPAR-γ, росту свободных радикалов кислорода в цитоплазме, повреждению клеточной мембраны и мембраны митохондрий, дисфункции и апоптозу нейтрофилов [8–11, 19]. На сегодняшний день установлено, что пожизненная регулярная терапия Г-КСФ показана пациентам с ГБ1b и ведёт к нормализации уровня нейтрофилов и уменьшению количества инфекционных эпизодов [11]. Важно отметить, что трансплантация печени у данных пациентов приводит к коррекции метаболических нарушений, но часто не излечивает нейтрофильную дисфункцию: лишь у 4 (25%) из 16 пациентов после трансплантации печени, по данным мировой литературы, была достигнута миелоидная коррекция [11, 12]. Стоит отметить, что в мировой литературе описаны 6 случаев трансплантации костного мозга при ГБ1b: у 4 пациентов (66%) была достигнута миелоидная коррекция, 2 пациента скончались [11, 14, 15].

Помимо пациентов с нейтрофильной дисфункцией, в литературе описаны 3 пациента с ГБ1b и гигантоклеточной опухолью нижней челюсти [20–22]. При этом учёные утверждают, что данное осложнение является не частью патогенеза ГБ1b, но осложнением длительной терапии Г-КСФ [20, 22]. Г-КСФ активирует экстрацеллюлярные рецепторы c-fms, что приводит к дифференцировке клеток-предшественников миелопоэза в остеокласты, пролиферация которых приводит к формированию гигантоклеточной костной опухоли [22]. Описаны 3 клинических случая ассоциации ГБ1b и острого миелоидного лейкоза, что также, предположительно, связано с длительной терапией Г-КСФ, однако патогенез данного явления изучен недостаточно [7, 23].

Лимфоцитарные дисрегуляции изучены гораздо меньше при ГБ1b [17, 18]. Описаны ассоциации аутоиммунных нарушений и ГБ1b типа: в работе B. Dieckgraefe и соавт. около 28% из 36 пациентов с ГБ1b имели кроноподобный колит [4, 18], 4 из 7 пациентов в работе D. Melis и соавт. [24] имели аутоиммунный тиреоидит, эти же учёные описали клинический случай пациента с миастенией гравис [25].

При исследовании функциональной активности лимфоцитов у пациентов с ГБ1b было обнаружено снижение количества Т-регуляторных клеток (regulatory T cells, Treg) и уменьшение экспрессии протеинов FoxP3 (forkhead box P3), CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) и CD25 (cluster of differentiation 25) [25]. Предположительным объяснением данного явления можно считать нарушение функции и снижение количества высокогликолитической популяции Treg со сплайсинг- вариантом FoxP3-E2, индуктором экспрессии которого является изофермент гликолитического цикла енолаза-1 [26]. Патогенез ГБ1b схематично представлен на рис.

 

Рис. Современные представления о патогенезе метаболических и неметаболических нарушений при ГБ1b

 

Таким образом, можно утверждать, что ГБ1b можно отнести к первичным иммунодефицитам с нарушениями числа и функции фагоцитов. Все пациенты должны получать регулярную терапию Г-КСФ, которая оправдала свою эффективность в коррекции нейтропении у пациентов с ГБ1b. При этом, судя по данным мировой литературы, относиться к данной терапии следует с осторожностью, поскольку повышается риск развития онкопатологий. Наличие онкологических осложнений при ГБ1b также остается дискутабельным, поскольку они могут быть осложнением терапии Г-КСФ. Есть данные, что воздействие розиглитазона in vitro на нейтрофилы здоровых людей приводило к снижению хемотаксиса и активности респираторного взрыва, в то время как влияние антагониста PPAR-γ GW9662 ― к физиологической норме [9]. Учитывая это, можно говорить о разработке новых подходов к коррекции нейтрофильной дисфункции у пациентов с ГБ1b, что, возможно, позволит нивелировать побочные эффекты Г-КСФ-терапии. Важно также отметить, что трансплантация печени зачастую не приводит к коррекции миелоидных нарушений. Помимо этого, ГБ1b ассоциирована с рядом аутоиммунных нарушений, предположительно, из-за дефекта Treg. Этот вопрос на сегодняшний день изучен недостаточно, однако важно помнить о возможных аутоиммунных проявлениях ГБ1b.

Заключение

Таким образом, ГБ1b является тяжёлым заболеванием с разнообразными клиническими проявлениями, которое требует также медико-социальной помощи. Данные, представленные в обзоре, помогут в работе клиницистам и работникам медико-социальной экспертизы, что может значительно улучшить качество жизни пациентов.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Поисково-аналитическая работа проведена на личные средства авторского коллектива.

Участие авторов. Гимаев И.А. — разработка концепции статьи, поиск и изучение материалов для обзора, анализ полученных данных; Бондарь В.А. и Лушникова Е.Ю. — обработка материала, подготовка рукописи статьи; Борисов И.В., Канарский М.М., Некрасова Ю.Ю. — редактирование текста статьи. Все авторы внесли значимый вклад в проведение исследования, подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

About the authors

Ilia A. Gimaev

Pirogov Russian National Research Medical University (RNRMU); Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology

Author for correspondence.
Email: LI143427@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1477-2373
SPIN-code: 7242-3856

Russian Federation, Moscow

immunologic resident

Valeriya A. Bondar

Pirogov Russian National Research Medical University (RNRMU); Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology

Email: bondva23@gmail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3244-463X

Russian Federation, Moscow

E. J. Lushnikova

Pirogov Russian National Research Medical University (RNRMU); Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology

Email: LI143427@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5185-432X

Russian Federation, Moscow

Ilya V. Borisov

Federal Research and Clinical Center of Intensive Care Medicine and Rehabilitology

Email: realzel@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5707-118X

Russian Federation, Moscow

Junior researcher

Mikhail M. Kanarskii

Federal Research and Clinical Center of Intensive Care Medicine and Rehabilitology

Email: kanarmm@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-7635-1048

Russian Federation, Moscow

Julia Yu. Nekrasova

Federal Research and Clinical Center of Intensive Care Medicine and Rehabilitology; Moscow Aviation Institute (National Research University)

Email: nekrasova84@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4435-8501
SPIN-code: 8947-4230

Russian Federation, Moscow

References

  1. Özen H. Glycogen storage diseases: new perspectives. World J Gastroenterol. 2007;13(18):2541−2553. https://doi.org/10.3748/wjg.v13.i18.2541.
  2. Chou JY, Jun HS, Mansfield BC. Glycogen storage disease type I and G6Pase-b deficiency: etiology and therapy. Nat Rev Endocrinol. 2010;6(12):676−688. https://doi.org/10.1038/nrendo.2010.189.
  3. Chou JY, Jun HS, Mansfield BC. Neutropenia in type Ib glycogen storage disease. Curr Opin Hematol. 2010;17(1):36−42. https://doi.org/10.1097/MOH.0b013e328331df85.
  4. Dieckgraefe B, Korzenik J, Husain A, Dieruf L. Association of glycogen storage disease 1b and Crohn disease: results of a North American survey. Eur J Pediatr. 2002;161(Suppl 1):S88–S92. https://doi.org/10.1007/s00431-002-1011-z.
  5. Melis D, Parenti G, Della Casa R, et al. Crohn’s-like ileo-colitis in patients affected by glycogen storage disease Ib: two years’ follow-up of patients with a wide spectrum of gastrointestinal signs. Acta Paediatr. 2003;92(12):1415–1421. https://doi.org/10.1080/08035250310007033.
  6. Visser G, Rake JP, Fernandes J, et al. Neutropenia, neutrophil dysfunction, and inflammatory bowel disease in glycogen storage disease type Ib: results of the European Study on Glycogen Storage Disease type I. J Pediatr. 2000;137(2):187–191. https://doi.org/10.1067/mpd.2000.105232.
  7. Li AM, Thyagu S, Maze D, et al. Prolonged granulocyte colony stimulating factor use in glycogen storage disease type 1b associated with acute myeloid leukemia and with shortened telomere length. J Pediatr Hematol Oncol. 2018;35(1):45−51. https://doi.org/10.1097/00043426-200212000-00015.
  8. Goldstein JD, Pérol L, Zaragoza B, et al. Role of cytokines in thymus-versus peripherally derived-regulatory T cell differentiation and function. Front Immunol. 2013;4:155. https://doi.org/10.3389/fimmu.2013.00155.
  9. Jun HS, Weinstein DA, Lee YM, et al. Molecular mechanisms of neutrophil dysfunction in glycogen storage disease type Ib. Blood. 2014;123(18):2843−2853. https://doi.org/10.1182/blood-2013-05-502435.
  10. Jun HS, Lee YM, Cheung YY, et al. Lack of glucose recycling between endoplasmic reticulum and cytoplasm underlies cellular dysfunction in glucose-6-phosphatase-β-deficient neutrophils in a congenital neutropenia syndrome. Blood. 2010;116(15):2783−2792. https://doi.org/10.1182/blood-2009-12-258491.
  11. Dale D, Bolyard AA, Marrero T, et al. Neutropenia in glycogen storage disease Ib: outcomes for patients treated with granulocyte colony-stimulating factor. Curr Opin Hematol. 2019;26(1):16−21. https://doi.org/10.1097/MOH.0000000000000474.
  12. Kasahara M, Horikawa R, Sakamoto S, et al. Living donor liver transplantation for glycogen storage disease type Ib. Liver Transpl. 2009;15(12):1867–1871. https://doi.org/10.1002/lt.21929.
  13. Martin AP, Bartels M, Schreiber S, et al. Successful staged kidney and liver transplantation for glycogen storage disease type Ib: A case report. Transplant Proc. 2006;38(10):3615−3619. https://doi.org/10.1016/j.transproceed.2006.10.160.
  14. Mehyar LS, Abu-Arja R, Rangarajan HG, et al. Matched unrelated donor transplantation in glycogen storage disease type 1b patient corrects severe neutropenia and recurrent infections. Bone Marrow Transplantation. 2018;53(8):1076–1078. https://doi.org/10.1038/s41409-018-0147-z.
  15. Pierre G, Chakupurakal G, Mckiernan P, et al. Bone marrow transplantation in glycogen storage disease Type 1b. J Pediatr. 2008;152(2):286–288. https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2007.09.031.
  16. Kitaura H, Zhou P, Kim HJ, et al. M-CSF mediates TNF-induced inflammatory osteolysis. J Clin Invest. 2005;115(12):3418−3427. https://doi.org/10.1172/JCI26132.
  17. Gimaev IA, Shcherbina AYu. Modern views on immunopathological aspects nen and methods of treatment of glycogen storage disease. Journal Pediatria named after G.N. Speransky. 2019;98(3):253−256. (In Russ). https://doi.org/10.24110/0031-403X-2019-98-3-253-257.
  18. Lushnikova EYu. Analiz vozmozhnykh klinicheskikh proyavleniy immunologicheskoy disfunktsii pri glikogenovoy bolezni 1b tipa. (Conference proceedings) Sbornik tezisov Vserossiyskoy nauchno-prakticheskoy konferentsii “Meditsinskaya vesna-2020”, 7–8 Febr 2020. Moscow: Izd-vo FGAOU VO “Pervyy MGMU im. I.M. Sechenova”; 2020. Р. 11−13. (In Russ).
  19. Eyssonnaux C, Datta V, Cramer T, et al. HIF-1alpha expression regulates the bactericidal capacity of phagocytes. J Clin Invest. 2005;115(7):1806–1815. https://doi.org/10.1172/JCI23865.
  20. Prasad R, Estrella J, Christodoulou J, et al. A third case of glycogen storage disease IB and giant cell tumour of the mandible: a disease association or iatrogenic complication of therapy. JIMD Rep. 2018;42:5−8. https://doi.org/10.1007/8904_2017_67.
  21. Mortellaro C, Garagiola U, Carbone V, et al. Unusual oral manifestations and evolution in glycogen storage disease type Ib. J Craniofac Surg. 2005;16(1):45−52. https://doi.org/10.1097/00001665-200501000-00010.
  22. Amaral FR, Carvalho VM, Fraga MG, et al. Oral giant cell granuloma in a patient with glycogen storage disease. Open Dent J. 2009;3:144–146. https://doi.org/10.2174/1874210600903010144.
  23. Pinsk M, Burzynski J, Yhap M, et al. Acute myelogenous leukemia and glycogen storage disease 1b. J Pediatr Hematol Oncol. 2002;24(9):756−758. https://doi.org/10.1097/00043426-200212000-00015.
  24. Melis D, Pivonello R, Parenti G, et al. Increased prevalence of thyroid autoimmunity and hypothyroidism in patients with glycogen storage disease Type I. J Pediatr. 2007;150(3):300–305. https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2006.11.056.
  25. Melis D, Balivo F, Della Casa R, et al. Myasthenia gravis in a patient affected by glycogen storage disease type Ib: a further manifestation of an increased risk for autoimmune disorders? J Inherit Metab Dis. 2008;31(Suppl. 2):S227–S231. https://doi.org/10.1007/s10545-008-0810-4.
  26. De Rosa V, Galgani M, Porcellini A, et al. Glycolysis controls the induction of human regulatory T cells by modulating the expression of FOXP3 exon 2 splicing variants. Nat Immunol. 2015;16(11):1174−1184. https://doi.org/10.1038/ni.3269.

Supplementary files

Supplementary Files Action
1.
Figure: Modern concepts of the pathogenesis of metabolic and non-metabolic disorders in GB1b

Download (202KB) Indexing metadata

Statistics

Views

Abstract - 64

PDF (Russian) - 9

Cited-By


Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies