THE MODERN POSSIBILITIES OF DIAGNOSTICS, TREATMENT AND REHABILITATION OF PATIENTS WITH VARIANT FORMS OF AUTOIMMUNE DISEASES OF LIVER (PART II)

Full Text

Перекрестные синдромы. Если споры о существовании аутоиммунного холангита (АИХ) продолжаются, то наличие смешанных аутоиммунных форм поражения печени — аутоиммунного гепатита (АИГ) и первичного билиарного цирроза (ПБЦ), т. е. АИГ—ПБЦ-перекреста, и АИГ и первичного склерозирующего холангита, т. е. АИГ— ПСХ-перекреста, не вызывает сомнения (см. часть I) [12, 23]. Под перекрестными синдромами подразумеваются вариантные формы аутоиммунных заболеваний печени, когда АИГ сочетается с ПБЦ, в том числе с АМА-негативным (АМА — антимитохондриальные антитела), т. е. с АИХ, или с ПСХ. К этой группе относится также ПБЦ—ПСХ-перекрест, представленный в литературе только одним клиническим наблюдением [2], что ставит под сомнение существование такой формы перекрестных синдромов. Стандартизованных подходов в диагностике перекрестных синдромов нет. Диагностика АИГ—ПБЦ-перекреста и АИГ—ПСХ-перекреста основывается на выявлении у больных признаков обоих заболеваний [7, 8]. *Часть I см. в № 4, 2011 г. АИГ—ПБЦ-перекрест. Одновременное выявление клинических, биохимических, серологических и гистологических признаков АИГ и ПБЦ описано еще в 70-е годы прошлого столетия [18]. Позже был предложен термин “перекрестный синдром” [9]. В литературе указывается, что частота выявления АИГ—ПБЦ-перекреста среди больных с АИГ составляет 8% [8], а среди больных с ПБЦ — 9% [1, 3]. В настоящее время для диагностики АИГ—ПБЦ-перекреста предложены диагностические критерии, однако их чувствительность и специфичность неизвестны [14, 16, 19, 28]. Диагностические критерии АИГ—ПСХ-перекреста: ♦ Верифицированный диагноз ПСХ с помощью эндоскопической ретроградной холангиогра-фии (ЭРХГ) или МРТ-холангиографии. ♦ Признаки АИГ (все): — по шкале диагностики АИГ — более 15 баллов; — выявление антинуклеарных антител или антител к гладкой мускулатуре в титре 1:40 и более. При длительном наблюдении за больными с «чистым» ПБЦ возможна регистрация трансформации его в АИГ—ПБЦ-перекрест [5]. Так, по данным В ПОМОЩЬ ПРАКТИЧЕСКОМУ РАБОТНИКУ одного из исследований, у 282 больных с ПБЦ через 6—13 лет появились признаки АИГ; при этом обострения гепатита, позволившие заподозрить присоединение АИГ, ассоциировались с выявлением цирроза печени при морфологическом исследовании печеночного биоптата [27]. Важно, что присоединение иммуносупрессивной терапии позволило добиться ремиссии заболевания у 80% больных. В недавнем ретроспективном анализе показано, что прогноз больных с АИГ—ПБЦ-перекрестом более серьезен, чем у больных с ПБЦ [27]. Лечение больных с АИГ—ПБЦ-перекрестом не стандартизовано, что связано с редкостью этих заболеваний и трудностью организации проспективных контролируемых клинических исследований. Современные рекомендации по лечению этих больных в большей степени основаны на подходах к лечению « изолированных» АИГ и ПБЦ, позволяя предполагать выгоду от комбинации урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) и иммуносупрессантов при АИГ— ПБЦ-перекресте. В то же время в ряде исследований показано, что выживаемость больных с «чистым» ПБЦ и АИГ—ПБЦ-перекрестом при монотерапии УДХК (13—15 мкг/кг в сутки) одинаковая [15]. Другие авторы демонстрируют возможность достижения ремиссии у большинства больных с АИГ—ПБЦ-пе-рекрестом при комбинации УДХК и глюкокортикостероидов (ГКС) [22]. В одном из последних исследований 17 больных с АИГ—ПБЦ-перекрестом получали как монотерапию УДХК, так и комбинацию ее с ГКС в течение 7,5 года. При монотерапии УДХК биохимический ответ был выявлен только у 3 больных, в то время как у 8 больных ответа не удалось добиться, причем у половины из них отмечено прогрессирование фиброза. При дальнейшем присоединении ГКС из 7 больных без ответа на терапию у 85% удалось достигнуть биохимической ремиссии [4]. У больных, которым изначально назначали комбинированную терапию, не отмечено прогрессирования фиброза и зарегистрирована биохимическая ремиссия (у 67%). Авторы предложили начинать лечение больных с АИГ—ПБЦ-перекрестом с монотерапии УДХК (13—15 мкг/кг в сутки), а в случае отсутствия ответа на лечение через 3 мес присоединять ГКС. Преднизолон рекомендуется начинать в дозе 0,5 мг/кг в сутки с постепенным снижением ее до минимальной поддерживающей дозы при нормализации уровня сывороточных аминотрансфераз. Целесообразность использования в лечении больных с АИГ—ПБЦ-перекрестом других иммуносупрессан-тов (например, азатиоприна 1—1,5 мг/кг в сутки) не известна, хотя в терапии АИГ цитостатики используют в качестве длительной иммуносупрессивной терапии, обеспечивающей поддержание ремиссии. Буде-сонид — синтетический ГКС с низким потенциалом нежелательных явлений — в настоящее время рекомендуется для более широкого применения в терапии АИГ. Имеется опыт применения этого препарата при АИГ—ПБЦ-перекресте [6]. При резистентности к ГКС у больных с АИГ—ПБЦ-перекрестом ряд авторов использовали циклоспорин А [9]. АИГ—АИХ-перекрест. Как возможен перекрест между АИГ и «классическим» АМА-позитивным ПБЦ, так же возможно сочетание АИГ и АМА-негативного ПБЦ, т. е. АИХ, — АИГ—АИХ-перекрест, когда наблюдается хороший ответ на лечение комбинацией УДХК и ГКС, однако указанная форма в литературе представлена единственным клиническим наблюдением [20]. АИГ—ПСХ-перекрест. В то время как АИГ— ПБЦ-перекрест типичен для взрослых, то АИГ— ПСХ-перекрест наиболее часто встречается у детей, подростков и лиц молодого возраста [13]. Частота выявления признаков АИГ у больных с ПСХ составляет 1,4—8% [17], а признаков ПСХ у больных с АИГ — 6% [7, 8], однако для верификации АИГ—ПСХ-перекреста диагностические критерии не разработаны. В недавнем исследовании при анализе клинической картины у 41 больного с ПСХ для диагностики АИГ—ПСХ-перекреста были предложены критерии, которые, возможно, необходимо более широко использовать в клинической практике [10]. Применение указанных критериев позволило верифицировать АИГ—ПСХ-перекрест у 17% больных с ПСХ. Диагностические критерии АИГ—ПСХ-пере-креста: ♦ верифицированный диагноз ПСХ с помощью ЭРХГ или МРТ-холангиографии; ♦ признаки АИГ (все): — по шкале диагностики АИГ — более 15 баллов; — выявление антинуклеарных антител или антител к гладкой мускулатуре в титре 1:40 и более; ♦ обнаружение ступенчатых некрозов, лимфоцитарных розеток, умеренного или выраженного перипортального или перисептального воспаления. Описание наибольшего числа клинических наблюдений АИГ—ПСХ-перекреста представлено Лондонским королевским колледжем — 55 детей, находящихся под наблюдением в течение 16 лет [13]. У 27 детей наряду с типичными изменениями желчных протоков по данным ЭРХГ выявлялись признаки АИГ, что позволило авторам предложить термин «аутоиммунный склерозирующий холангит» (АСХ ). Больным с АИГ—ПСХ-перекрестом свойственна частая ассоциация с воспалительными заболеваниями кишечника и выявлением антинейтрофильных цитоплазматических антител. Особенностью этой группы больных являлся, как правило, нормальный уровень щелочной фосфатазы (ЩФ). Так, в одном из исследований из 32 детей с ПСХ у 15 был нормальный уровень ЩФ [17]. В дифференциальной диагностике АИГ с синдромом холестаза и АИГ—ПСХ-перекреста определенное значение имеет повышение уровня ЩФ в сыворотке крови и соотношение выраженности синдрома холестаза и цитолиза. В случае АИГ с синдромом холестаза соотношение ЩФ и аспартатаминотранс-феразы (АСТ), как правило, не превышает 1,5. Если указанное соотношение больше 1,5, то наличие ПСХ становится более обоснованным [29]. Важно, что в случае ПСХ—АИГ-перекреста назначение иммунодепрессантов вызывает снижение (43) Медико-социальная экспертиза и реабилитация, № 1,2012 уровня трансаминаз (т. е. активности процесса) параллельно уменьшению выраженности признаков мезенхимально-воспалительного синдрома (СОЭ, содержание γ-глобулинов, титр аутоантител), в то время как подобная терапия не оказывает влияния на уровень ЩФ. Нередко только при достижении ремиссии АИГ возникает вопрос о возможном наличии также ПБЦ, поскольку при нормализации уровня АСТ и АЛТ остается необъяснимым перси-стирующее повышение уровня ЩФ (коэффициент ЩФ/АСТ более 1,5). Ряд авторов считают указанный коэффициент завышенным и предлагают считать значимым в пользу ПБЦ его значение, превышающее 1,0 [11]. Возможно присоединение ПСХ к АИГ, что впервые было описано у детей, а в последнее время — и у взрослых [24]. Так, в одной из работ представлено описание 6 взрослых больных с АИГ, у которых в среднем через 4,6 года наблюдения появились признаки АИГ с чертами резистентности к иммуносу-прессивной терапии. С практической точки зрения это позволяет предполагать развитие ПСХ у больных с АИГ при появлении синдрома холестаза или формирования резистентности к иммуносупрессивной терапии. Для лечения больных ПСХ используют УДХК с хорошим биохимическим ответом, улучшением гистологических данных, суррогатных прогностических маркеров, однако влияние УДХК на долгосрочный прогноз больных с ПСХ не известно [26]. Предполагают, что применение более высоких доз УДХК (более 20 мг/кг в сутки) по сравнению со стандартными (13—15 мг/кг в сутки) более эффективно [25]. Высокие дозы УДХК использовали для лечения больных с АИГ—ПСХ-перекрестом [21], а также применяли стандартные дозы УДХК в комбинации с иммуносу-прессантами [17]. Лечение больных с АИГ—ПСХ-перекрестом комбинацией УДХК (15—20 мг/кг в сутки), преднизолоном (стартовая доза 0,5 мг/кг в сутки с последующим снижением до 10—15 мг/сут) и аза-тиоприном (50—75 мг/сут) характеризуется хорошим биохимическим ответом. В указанном исследовании продемонстрировано, что выживаемость больных с АИГ—ПСХ-перекрестом лучше, чем больных с «чистым» ПСХ [17]. Последовательные синдромы К вариантным формам аутоиммунных заболеваний печени относятся синдромы с последовательной эволюцией одного заболевания в другое — АИГ-^-ПБЦ и АИГ^ПСХ [24]. Как правило, первоначально диагностируют «чистые» формы аутоиммунных заболеваний печени (АИГ, ПБЦ или ПСХ), далее при длительном многолетнем динамическом наблюдении удается зарегистрировать трансформацию их в АИГ—ПБЦ-перекрест или АИГ—ПСХ-перекрест, а затем — в другую «чистую» форму аутоиммунного поражения печени. Указанные варианты течения встречаются казуистически редко, что также ставит под сомнение их существование и позволяет предполагать отсутствие адекватной диагностики на соответствующих этапах течения болезни при длительном динамическом наблюдении за больными. Заключение Если АИХ (АМА-негативный ПБЦ) является вариантом «классического» АМА-позитивного ПБЦ, а существование последовательных синдромов со сменой форм аутоиммунного поражения печени (АИГ^ПБЦ, АИГ^ПСХ) ставится под сомнение, то совершенно очевидно, что у части больных с аутоиммунными заболеваниями печени выявляются перекрестные синдромы: АИГ—ПБЦ-перекрест (включая АИГ—АИХ-перекрест) и АИГ—ПСХ-перекрест, требующие определенного терапевтического подхода к данным больным — сочетанного применения УДХК и иммуносупрессантов.

About the authors

E. Z Burnevitch

Email: eduard.z.burnevich@mtu-net.ru

E. A Arion

E. A Aleksandrova

References

Supplementary files