Obesity - a factor that worsens the prognosis and quality of life in patients with type 2 diabetes

Full Text

Финансовые затраты на лечение сахарного диабета 2- го типа СД2 и его осложнений в различных странах мира составляют 10-15% от всего бюджета здравоохранения [1]. Современный подход к терапии СД2 подразумевает индивидуальный выбор целей терапии и предполагает учет не только сахарпонижающей эффективности, но и безопасности фармакотерапии с точки зрения развития таких нежелательных явлений, как прибавка массы тела. Ожирение является важным этиологическим фактором развития СД2 и определяется примерно у 80-90% пациентов [2].Сочетание СД2 с ожирением значительно ухудшает прогноз и увеличивает стоимость лечения. Установлено, что уменьшение массы тела на 5% у пациентов с ожирением, ассоциируется с улучшением показателя HbAlc на 0,6% и снижением дозы сахарпонижающей терапии [3]. На сегодняшний день жировая ткань рассматривается как один из эндокринных органов, продуцирующих ряд гормонов и биологически активных пептидов, объединенных под общим названием адипоци- токины, большинство из которых влияют на развитие инсулинорезистентности. Особую роль в отношении инсулинорезистентности играет распределение жира. Интраперитонеальная (висцеральная) жировая ткань проявляет большую метаболическую активность, чем подкожная жировая ткань. Низкое содержание инсулиновых рецепторо и высокая плотность рецепторов к катехоламинам(повышение содержания в сальнике Р3- и снижения а2-адренорецепторов) [4] на мембране адипоцитов висцерального жира на фоне нарушенного синтеза адипоцитокинов и провоспалительных ци- токинов ведет к липолизу с высвобождением большого пула свободных жирных кислот (СЖК) [5]. Прямой дренаж СЖК посредствам портальной вены в печень угнетает окисление глюкозы в цикле Рэндла, что в свою очередь влияет на развитие инсулинорезистент- ности печени. В этих условиях печень синтезирует липопротеины очень низкой плотности, обогащенные триглицеридами. Повышение в крови содержания триглицеридов приводит к гиперлипидемии, которая усугубляет инсулинорезистентность [6]. Длительное влияние повышенных концентраций СЖК в сыворотке крови ведет к компенсаторному пассивному поглощению полярных СЖК путем диффузии с помощью специфичных транспортных белков клеточных мембран пропорционально их содержанию в крови, нарушая активное (рецепторное) поглощение неполярных СЖК, что приводит к резистентности миоцитов и адипоцитов к инсулину [7]. Из этого следует, что развитие инсулинорезистентности определяет не общая масса тела, а масса висцерального жира. Учитывая роль висцерального жира в патогенезе СД2, определенный интерес представляет влияние са- харпонижающей терапии не только на общую массу тела, но также и на ее локализацию. Так, в исследовании с использованием радионуклидного сканирования было показано, что через 6 мес лечения метформином масса тела снижалась на 4%; масса жировой ткани снижалась на 9%; потеря висцерального жира составила 15%; масса подкожной жировой клетчатки снизилась на 7%; снижения мышечной массы не отмечалось [8]. Однако прогрессирующий характер СД2 не дает возможности длительной компенсации СД2 на фоне монотерапии. Так, в рамках исследования UKPDS было продемонстрировано, что через 3 года после установления диагноза СД2 в комбинированной терапии нуждались 45% пациентов, а через 9 лет - 75% [9]. Препараты сульфанилмочевины, широко применяемые на втором этапе для достижения целевых значений гликемии, обладают хорошей сахорпонижающей активностью и высоким профилем безопасности, однако избыточная стимуляция инсулина для преодоления инсулинорезистентности подавляет распад жиров, что способствует прогрессированию ожирения и ин- сулинорезистентности [10]. Усиленная секреция инсулина в условиях липотоксичности, истощает Р-клетки поджелудочной железы, что в конечном итоге ведет к их апоптозу и необходимости на следующем этапе использовать заместительную инсулинотерапию. Относительно недавно появилась группа препаратов, обладающих инкретиновым эффектом, действие которых основано на удлинении продолжительности эффекта ГПП-1. Одним из представителей этой группы является вилдаглиптин. Его действие основано на обратимом ингибировании фермента дипептидилпеп- тидазы-4 (ДПП-4), что увеличивает продолжительность полужизни ГПП-1 и его эффекты. ГПП-1 вырабатывается L-клетками тонкого кишечника в ответ на прием внутрь глюкозы (пищи), обеспечивает глюкозозависимый выброс инсулина Р-клетками поджелудочной железы, который превосходит выброс инсулина, стимулированный введением эквивалентного количества глюкозы парентерально. Это явление получило название «инкретинового эффекта» и впервые было описано в 1960 г. [11]. Ингибиторы ДПП-4 в исследованиях демонстрируют нейтральность в отношении массы тела. Снижение массы тела в части случаев может обусловливать умеренное повышение уровня активной формы ГПП-1. Кроме того, у пациентов с СД2 статистически значимо снижается тощаковый уровень грелина, вырабатываемого главным образом эндокринными клетками желудка и принимающего участие в регуляции пищевого поведения и кишечной моторики [12]. Цель исследования - оценить преимущества включения в схему управления СД2 препаратов, обладающих инкретиновым эффектом. Материал и методы В исследование были включены 70 пациентов с СД2, имеющих абдоминальное ожирение. Средний возраст составил 57,7 ± 5,5 года. До включения в исследование как минимум 3 мес они получали монотерапию метформином в дозе более 1500 мг/сут, и не достигли целевых значений гликемии. Степень компенсации углеводного обмена определялась по уровню глюкозы крови натощак и уровню гликированного гемоглобина; выраженность инсулинорезистентно- сти определялась с помощью индекса инсулинорези- стентности HOMA-IR по формуле: HOMA -IR = гликемия н22°5щак • ИРИ (№ 1 - 2,77). Для оценки метаболической активности жировой ткани определяли уровень СЖК. Для выявления степени ожирения использовался индекс массы тела: тп rm масса тела имт =---------- -2-. рост2 Абдоминальное ожирение определялось с помощью отношения окружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ). Свидетельством накопления жировой ткани в абдоминальной области служил коэффициент ОТ/ОБ у мужчин > 1,0, у женщин > 0,85 [13]. Определение характера распределения жировой ткани в абдоминальной области проводилось с помощью магнитно-резонансной томографии на базе отделения МРТ ГУ «Эндокринологический научный центр» РАМН. Использовался аппарат MagnetomImpact (Siemens, Германия) с напряженностью поля 1,0 Тл. Метод предложен K. Van der Kooy и J.C. Seidell (1993). Исследование проводилось утром натощак. Пациенты находились в положении лежа на спине. Полученные изображения в аксиальной проекции на уровне I, II, III, IV, V поясничных позвонков (Lj, LJJ, LIn, LIV Lv) обрабатывались с помощью программных средств системы Numaris 3.0. На каждом срезе определялась площадь подкожного и висцерального жира. При площади висцерального жира на уровне IV поясничного позвонка 130 см2 и более пациентов относили к висцеральному типу ожирения. Следующим этапом пациенты были разделены на 2 группы методом случайной выборки. Основную группу составили 40 пациентов, группу сравнения - 30 пациентов. С целью компенсации углеводного обмена пациентам основной группы к терапии был добавлен вилдаглиптин в дозе 100 мг/сут, а пациентам группы сравнения - глибенкламид в дозе от 3,5 до 7,5мг/сут . Повторный контроль антропометрических, лабораторных и инструментальных исследований проводился через 6 мес от начала комбинированной терапии. Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета прикладных программ Statistica 6.0. Для оценки достоверности различий применялись методы описательной статистики, сравнение двух связанных групп до и после проводилось с помощью непараметрического метода критерия Вилкоксона. Для оценки различий между параметрами несвязанных групп использовался ^-критерий Манна-Уитни. Все пациенты подписывали информированное согласие. Субъективный статус (жалобы, результаты первичного осмотра) оценивали с помощью специально подготовленного опросника. Результаты и обсуждение У всех пациентов, включенных в исследование, исходно уровень глюкозы и гликированного гемоглобина превышал целевые показатели. Среднее значение HOMA-IR также являлось косвенным показателем периферической инсулинорезистентности. Уровень СЖК при первичном исследовании у всех пациентов находился в пределах референтных значений. Статистически значимых различий между группами не отмечалось. Результаты первичного клинико-лабораторного исследования представлены в табл. 1. Все пациенты имели избыточную массу тела (индекс массы тела от 25 до 29,9) или ожирение I степени (индекс массы тела 30-34,9). Средняя масса тела в основной группе составила 91,5±13,3 кг, в группе сравнения - 91,9±12,3 кг. Средний индекс массы тела в основной группе составил 31,69±2,72 кг/м2, в группе сравнения - 32,2±2,85 кг/м2. Характер распределения массы тела соответствовал абдоминальному типу независимо от половой принадлежности. Исходно у всех (100%) пациентов было выявлено абдоминальное ожирение. Отношение окружности талии к окружности бедер у женщин в среднем составило 0,87±0,04 (норма не более 0,85), у мужчин - 1,04±0,06 (норма Таблица 1 Показатели первичного клинико-лабораторного исследования Показатель Норма Основная группа Группа сравнения p Глюкоза натощак, ммоль/л 3,8-6,1 7,8±1,74 7,7±1,42 > 0,05 №A1c, % до 7 7,4 ±0,92 7,7±0,95 > 0,05 Иммунореактивный инсулин, мк Ед/мл 2,6-24,9 24,7 ±36,33 19,4±28,7 > 0,05 HOMA-IR < 2,77 9,53±15,8 7,62±10,2 > 0,05 СЖК, мг-экв/л 0,1-0,9 0,43±0,2 0,44±0,3 > 0,05 ммоль/л [::: :| НвА1 с исходно ЦЦ НвА1 с через 6 мес терапии Рис. 1. Динамика НЬА1с в основной группе и группе сравнения. не более 0,9). Проведенная магнитно-резонансная томография подтвердила наличие висцерального типа распределения абдоминального жира в обеих группах как у мужчин, так и у женщин. Площадь висцерального жира на уровне IV поясничного позвонка превышала 130 см2 у всех пациентов. Через 6 мес комбинированной терапии отмечалось существенное улучшение показателей углеводного обмена в обеих группах. Гликированный гемоглобин снизился в среднем на 0,6% в обеих группах. Снижение уровня гликемии натощак достоверно различалось между группами (р < 0,05). В основной группе глюкоза натощак в среднем снизилась на 1,0 ммоль/л, (р < 0,0001), в группе сравнения - на 0,5ммоль/л (р < 0,001) (рис. 1). За период наблюдения в группе сравнения подтвержденные гипогликемические эпизоды были зарегистрированы однократно у 5 пациентов, дважды у 1 пациента, в основной группе не отмечались. Все эпизоды носили легкий симптоматический характер и не требовали коррекции терапии. Полученные результаты согласуются с данными клинических исследований, в которых у пациентов с неудовлетворительным контролем СД2 на фоне применения метформина добавление вилдаглиптина обеспечивало достоверное снижение уровня гликированного гемоглобина (до 1,1%) при минимальном риске гипогликемии [14] в отличие от препаратов группы сульфанилмочевины, при назначении которых риск гипогликемии возрастает. В основной группе также получены статистически значимые различия между показателями и HOMA-IR, что косвенно свидетельствует об уменьшении степени инсулинорезистентности (рис. 2,3). На фоне проводимой терапии в данном исследовании получены статистически значимые различия между показателями массы тела в основной группе, которая снизилась в среднем на 2,4 кг (р < 0,009). В группе сравнения масса тела статистически значимо не изменилась. Это согласуется с результатами проводимых оригинальных исследований, в которых комбинированная терапия метформином и вилдаглиптином была нейтральна в отношении массы тела либо способствовала ее снижению, тогда как комбинация мет- формина с производными сульфонилмочевины чаще демонстрировала прибавку массы тела (рис. 4) [15]. Группа сравнения (недоста верно) Рис. 2. Динамика иммунореактивного инсулина. 6 мес терапии Группа сравнения (недоставерно) Основная группа (р<0,001) Основная группа (р<0,001) Рис. 3. Динамика HOMA-IR. Средние величины площади висцерального и подкожного жира на уровне поясничных позвонков в основной группе до назначения вилдаглиптина и через 6 мес терапии представлены в табл. 2. В исследовании спустя 6 мес от начала комбинированной терапии в основной группе мы получили статистически значимое уменьшение площади висцерального жира на уровне пяти поясничных позвонков. Из этого следует, что снижение общей массы тела на фоне проводимой терапии метформином и вилда- глиптином, вероятно, в большей степени происходит за счет объема висцерального, чем подкожного жира. В группе сравнения на фоне проводимой терапии в рамках исследования не получили статистически значимых различий между массой тела и площадью подкожного жира в абдоминальной области. Причина уменьшения инсулинорезистентности на фоне проводимой терапии может быть обусловлена достижением компенсации углеводного обмена и снижением глюкозотоксичности. Однако, учитывая отсутствие достоверного изменения индекса HOMA-IR в группе сравнения в отличие от основной группы, можно предположить, что большую роль в уменьшении периферической инсулинорезистентности играет уменьшение массы тела, а именно уменьшение площади висцеральной жировой ткани, подтвержденное магнитно-резонансной томографией. В рамках исследования не было получено отклонений от нормы содержания общего количества СЖК и достоверной динамики. Возможно, чтобы отразить полную картину метаболических нарушений, необходимо проведение спектрального анализа, в частности с определением уровня пальмитиновой кислоты. До терапии О 200 400 600 Подкожный [Щ Висцеральный После терапии 5 400 Рис 4. Площадь висцерального и подкожного жира у пациентов основной группы исходно и через 6 мес терапии метформином и вилдаглиптином. --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- (51 Динамика распределения жировой массы в абдоминальной области на фоне терапии метформином и вилдаглиптином Показатель Исходно Через 6 мес p Масса тела, кг 91,5±13,03 89,08±11,52 0,009 Висцеральный жир, см2, срез L 374,6±94,01 376,16±78,29 0,0157 Висцеральный жир, см2, срез L 357,42±79,19 353,48±74,07 0,0009 Висцеральный жир, см2, срез L 334,69±81,7 313,61±82,94 0,0098 Висцеральный жир, см2, срез L 308,61±81,25 261,54±91,4 0,0003 Висцеральный жир, см2, срез Ly 251,84±67,8 227,63±70,34 0,0157 Подкожный жир, см2, срез Lj 309,36±104,9 288,19±100,31 Недостоверно Подкожный жир, см2, срез L2 298,66±104,0 282,85±100,61 0,0329 Подкожный жир, см2, срез L 324,14±94,18 313,03±93,39 0,0167 Подкожный жир, см2, срез L 389,02±122,3 377,85±120,19 0,0131 Подкожный жир, см2, срез L 423,32±130,7 415,35±119,79 Недостоверно Таблица 2 Заключение От выбора сахарпонижающей терапии у больных СД2 зависят прогноз заболевания и скорость развития осложнений, приводящих к ранней инвали- дизации. Комбинированная терапия метформином и вилдаглиптином является оптимальной в отношении компенсации сахарного диабета, так как помимо хорошего гипогликемического эффекта оказывает положительное влияние на массу тела. Еще более значимым фактом является влияние терапии на снижение массы висцерального жира и уменьшение периферической инсулинорезистентности. Таким образом, назначение препаратов, обладающих ин- кретиновым эффектом, пациентам с СД2 и избыточной массой тела способствует замедлению процесса прогрессирования заболевания.

About the authors

A. S Ametov

Russian Medical Academy of Postgraduate Education

123995 Moscow, Russian Federation

E. V Doskina

Russian Medical Academy of Postgraduate Education

123995 Moscow, Russian Federation

M. Sh Abaeva

Russian Medical Academy of Postgraduate Education

Email: abaevamadma1985@mail.ru
123995 Moscow, Russian Federation

P. K Nazhmutdinova

Russian Medical Academy of Postgraduate Education

123995 Moscow, Russian Federation

References

Supplementary files