Methods for early diagnosis and prevention of debilitating complications of diabetic retinopathy in patients with type 2 diabetes and hypertension co-morbidity

Full Text

Более 60% больных сахарным диабетом - инвалиды I и II группы. Диабетическая ретинопатия (ДР), угрожающее потерей зрения сосудистое осложнение сахарного диабета (СД). ДР занимает одно из первых мест как причина слепоты и слабовидения в возрастной группе 20-70 лет. Риск развития слепоты у больных СД в 25 раз выше, чем у людей без СД [1-3]. Особенно это актуально для больных, страдающих сочетанным течением СД 2-го типа и гипертонической болезни (ГБ), которые в силу своей эпидемической распространенности относятся к числу социально значимых заболеваний [4-7]. Эффективность программ по предупреждению связанной с ДР слепоты напрямую зависит от своевременности диагностики и профилактики дальнейшего прогрессирования. Основными причинами развития ДР являются повышение проницаемости сосудов сетчатки и ангиогенез (рост новообразованных сосудов) в сетчатке. Прогрессирование ДР происходит последовательно (Классификация по Е. Kohner и М. Porta) [8]: Начальная стадия - непролиферативная ДР (ДР I) , которая характеризуется повышенной проницаемостью и окклюзией мелких сосудов сетчатки глаз (микрососудистая ангиопатия). Для этой стадии свойственно бессимптомное течение. Отсутствие каких- либо изменений зрения является причиной позднего обращения пациента к офтальмологу. Препролиферативная ДР (ДР II) - следующая стадия заболевания, предшествующая развитию пролиферативной ретинопатии и проявляющаяся усилением выраженности симптомов на глазном дне, умеренным снижением зрения пациента. Пролиферативная ДР (ДР III) - вследствие окклюзии капилляров возникают обширные зоны нарушения кровоснабжения сетчатки с развитием очагов ишемии. «Голодающие» клетки сетчатки выделяют вазопролиферативные вещества, запускающие рост новообразованных сосудов (неоваскуляризацию), ломкость которых ведет к возникновению внутриглазных кровоизлияний различной тяжести (гемоф- тальм). Массивный гемофтальм может явиться причиной развития необратимой фиброзной пролиферации в стекловидное тело, ведущей к полной слепоте. Патологическое изменение центральных отделов сетчатки - макулярный отек - одно из проявлений пролиферативной ДР, но это осложнение может развиваться и при минимальных признаках ДР I и ДР II. Начало развития макулярного отека может протекать без нарушения зрения либо с постепенным снижением зрения, следствием чего является поздняя диагностика. До настоящего времени вопросы ранней профилактики развития и прогрессирования ДР при сочетанном течении СД 2-го типа и ГБ разработаны недостаточно. Эндотелиальная дисфункция, являясь системной патологией, сопряженной с нарушением микроструктуры и секреторной функции эндотелиальных клеток, выстилающих сосудистую стенку, относится к числу ключевых звеньев патогенеза СД и ГБ [2, 9]. В то же время данные литературы не охватывают в совокупности вопросы изменения морфологии сетчатки и динамику активности гемодинамически значимых биохимических маркеров при данной синестопатии. Цель исследования - изучить морфофункциональные показатели сетчатки и активность биохимических маркеров дисфункции эндотелия сосудов и эластазы полиморфно-ядерных лейкоцитов (ПЯЛ) у пациентов с начальными проявлениями ДР при сочетанном течении СД 2-го типа и ГБ. Материал и методы Всего в исследование было включено 120 пациентов (240 глаз), мужчин - 48 (40%), женщин - 72 (60%). Средний возраст составил 64,6 ± 1,5 года. Пациенты были подразделены на 6 групп, сопоставимых по полу и возрасту: 1-я группа - пациенты с СД 2-го типа с ДР I без диабетического макулярного отека (ДМО) с сопутствующей ГБ II, III стадии (30 человек; 90 глаз), получающие иАПФ периндоприл в суточной дозе 5 мг перорально, ежедневно утром и парабульбарные инъекции препарата милдронат - регистрационный номер: Р № П-8-242 № 010691 03.02.99ППР; 2-я группа - пациенты с СД 2-го типа с ДР I без ДМО с сопутствующей ГБ II, III стадии (30 человек, 90 глаз), получающие иАПФ периндоприл в суточной дозе 5 мг перорально, ежедневно утром и Динамика показателей МКОЗ в 1-й и 2-й группах на фоне терапии До лечения 1-я группа 2-я группа интраназально препарат семакс 0,1% - регистрационный номер: 94/294/10; 3-я группа - пациенты (15 человек, 30 глаз) с СД 2-го типа без ДР; 4-я группа - пациенты (15 человек, 30 глаз) с СД 2-го типа с ДР I и ГБ II, III стадии; 5-я группа - пациенты (15 человек, 30 глаз) с ГБ (II, III стадии) без СД и 6-я группа - здоровые лица (15 человек, 30 глаз). Диагнозы ДР, СД 2-го типа и ГБ сформулированы в соответствии с действующими классификациями. Офтальмологическое обследование и лечение пациентов проведено на кафедре офтальмологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России на базе поликлиники и стационара ГБУЗ ГКБ им. Боткина Департамента здравоохранения города Москвы, Филиал № 1. Офтальмологические методы исследования включали: визометрию (определение максимальной корригированной остроты зрения - МКОЗ), тонометрию, определение критической частоты слияния мельканий (КЧСМ), биомикроскопию, офтальмоскопию с линзой Гольдмана, фоторегистрацию глазного дна (NM- 1000, Nidek, Германия), оптическую когерентную томографию (RTVue-100, OptoVue, США), фундус- микропериметрию (MAIA, CenterVue Spa, Италия) и флуоресцентную ангиографию сетчатки (FF 450 Plus, Carl Zeiss, Германия) по показаниям. Биохимические исследования проведены на кафедре биохимии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России совместно с ФГБУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Минздрава России, с ФГБОУ ВПО МГУ им. М.В. Ломоносова на кафедре химической энзимологии. У всех пациентов до и после лечения исследовалась слезная жидкость (СЖ) и сыворотка крови (СК). В СЖ и в СК определяли уровень ангиотензинпревращающего фермента (АПФ, мЕ/мл) методом гидролиза субстрата Cbz-Phe-His-Leu, измеряя на многофункциональном микропланшетном ридере TecanInfiniteM 200; уровень метаболитов оксида азота (NOx, Мкм) определяли экспресс-методом количественного определения NOx на иммуноферментном анализаторе Labsystems Multiskan MCC/340. Статистическую обработку результатов проводили с помощью программного обеспечения PASW Statistics 18 и традиционными методами медицинской 1.2 1,0 Н 0,8 0,60,4 0,2а МКОЗ I I I OD OS OD OS Милдронат Милдронат Семаке Семаке Рис. 1. Показатели МКОЗ до и после лечения. После лечения статистики: описательная статистика (M ± m, p), медиана и 25-й и 75-й процентили. Для расчета достоверности отличий использованы ^-критерий Манна-Уитни. Корреляцию оценивали по коэффициенту по Спирмену (r). Различия считались статистически значимыми при p < 0,05. Результаты и обсуждение В обеих основных группах исходные показатели МКОЗ (рис. 1, а) были достоверно ниже аналогичного показателя в контрольной группе и в группе пациентов с СД 2-го типа без ДР (р < 0,05). После лечения (см. рис. 1, б) МКОЗ достоверно увеличилась как в 1-й группе (0,8 против 0,7 для OD,p < 0,01; 0,8 против 0,75 для OS, p < 0,01), так и во 2-й группе (0,9 против 0,85 для OD, p < 0,01; 0,89 против 0,85 для OS, p < 0,05). В 1-й группе отмечена умеренная прямая корреляционная взаимозависимость между параметрами МКОЗ и световой чувствительностью в центре (OD) как исходно (r = 0,468, р < 0,01), так и после лечения (r = 0,463, р < 0,01). Показатель КЧСМ (рис. 2, а) достоверно различался в 1-й группе и в группе здоровых лиц как на OD (39,4 ± 0,4 и 40,7 ± 0,3 Гц (Св) соответственно, р < 0,05), так и на OS (39,5 ± 0,3 и 40,8 ± 0,3 Гц (Св) соответственно, р < 0,05), тогда как по этому показателю достоверные различия между 2-й группой и контрольной группой не отмечены как на OD (40,3 ± 0,5 и 40,7 ± 0,3 Гц (Св) соответственно, p > 0,05), так и на OS (40,2 ± 0,4 и 40,8 ± 0,3 Гц (Св) соответственно, p > 0,05). Также не отмечены достоверные различия по КЧСМ при сравнении как 1-й, так и 2-й группы с группой больных СД 2-го типа без ДР (OD 40.0 ± 0,3 Гц (Св), OS 40,0 ± 0,3 Гц (Св), p > 0,05) и группой больных с ГБ (OD 40,3 ± 0,3 Гц (Св), OS 40.1 ± 0,3 Гц (Св), p > 0,05). После лечения (см. рис. 2, б) средний показатель КЧСМ увеличился как в 1-й группе (OD 40,1 ± 0,4 Гц (Св), OS 40,3 ± 0,4 Гц (Св), так и во 2-й группе (OD 40,96 ± 0,4 Гц (Св), OS 40,8 ± 0,3 Гц (Св) и достоверно отличался как на OD, так и на OS от исходного показателя (OD 39,4 ± 0,4 Гц (Св), OS 39,5 ± 0,3 Гц (Св), p < 0,05 и 40,3 ± 0,5 Гц (Св), OS 40,2 ± 0,4 Гц (Св), p < 0,01 соответственно). Q Исходно показатели световой чувствительности макулы (СМ) как в 1-й, так и во 2-й группе были ниже по всем зонам как на OD, так и на OS, чем у здоровых лиц контрольной группы (p < 0,05) и у пациентов группы сравнения с СД 2-го типа без ДР (p < 0,05 в 1-й группе, p > 0,05 во 2-й группе). Различия не выявлены при сравнении с группой пациентов СД 2-го типа + ГБ + ДР (группа сравнения). Во 2-й группе исходно имелась прямая корре- Динамика показателей КЧСМ в 1-й и 2-й группах на фоне терапии 1 я 1,9 43 42 Н 41 40 Н 39 38 - 37 - 36 со OD OS До лечения 1-я группа 2-я группа ляционная зависимость (r = 0,352, р < 0,05) между параметрами световой чувствительности (OD в зоне 5 мм) и уровнем гликированного гемоглобина в крови. После лечения показатель СМ достоверно повысился в центральной области макулы как в 1-й группе (21 против 24,5 для OD,р < 0,05; 21,5 против 24,0 для OS, р < 0,05), так и во 2-й группе (24,0 против 25,0 для OD, р < 0,05; 23,0 против 26,0 для OS, р < 0,05), а также в точке 5 мм от центра на OS (23,0 против 23,7, р < 0,05) в 1-й группе. Положительная динамика имела место и в остальных точках измерения у пациентов обеих групп (p > 0,05). Также во 2-й группе после лечения отмечена прямая корреляционная взаимосвязь между параметрами световой чувствительности (1 мм OS) и уровнем как систолического (r = 0,349; р < 0,05), так и диастолического АД (r = 0,371; р < 0,05). В ходе исследования проведена оценка динамики изменения толщины сетчатки в различных зонах макулярной области у пациентов обеих групп на фоне терапии (рис. 3). Исходные показатели толщины сетчатки достоверно не различались в 1-й группе (289,24 ± 26,14 мкм и OS 291,73 ± 49,6 мкм) и во 2-й группе (OD 285,35 ± 30,29 мкм и OS 289,44 ± 33,09 мкм). Исследуемый показатель как в 1-й, так и во 2-й группе в большинстве точек был выше аналогичных показателей в контрольной группе здоровых лиц (кроме зоны perifovea inferior OS в 1-й группе и зоны nasal perifovea 5 мм OS, в которых показатели были ниже, чем у здоровых). При этом достоверные различия получены в 1-й группе по зонам parafovea OU (р < 0,01), а во 2-й группе - fovea centralis OD (p < 0,01), Parafovea 3 мм OU и perifovea 5 мм OU (p < 0,05). Также исследуемый показатель как в 1-й, так и во 2-й группе как на OD, так и на OS был выше во всех исследуемых зонах аналогичных показателей у пациентов с СД 2-го типа без ДР группы сравнения (кроме зоны Tempo Parafovea 3 мм, в которой данный показатель в группе сравнения был выше, чем во 2-й группе). При этом достоверные различия получены: в 1-й группе OD в зоне inferior perifovea 5 мм (р < 0,05) и OS nasal Рис. 2. Показатели КЧСМ до и после лечения. 2,0 1,5 | 1,0 (0 I Ч 0,5 0 После лечения I I I OD OS OD OS Милдронат Милдронат Семаке Семаке а КЧСМ perifovea (р < 0,05), а во 2-й группе OS в зонах Tempo и Inferior. На фоне терапии в 1-й группе как на OD, так и на OS отмечена тенденция к уменьшению толщины сетчатки в зонах parafovea и perifovea (р > 0,05). В то же время во 2-й группе толщина сетчатки достоверно уменьшилась в большинстве зон: OU 3 мм Tempo (OD 299,5 против 297,5, р < 0,01 и OS 297 против 295, р < 0,05) и в точке 3 мм Nasal (OD 311,5 против 308,5, р < 0,05 и OS 312,5 против 310,5, р < 0,01);OD в точке 5 мм Tempo (274,0 против 270,0, р < 0,03) и в точке 5 мм Superior (284,0 против 283,5, р < 0,05), OS - в точке 3 мм Superior (308,5 против 303,0, р < 0,01) и в точке 3 мм Inferior (301,0 против 298,5, р < 0,01). Различия имели достоверный характер в зонах: OD - Parafovea nasal, Perifovea tempo и superior, OS - Parafovea (р < 0,05). Наряду с этим после завершения курса терапии в 1-й и 2-й группах (рис. 4) показатели толщины сетчатки как на OD, так и на OS по большинству зон достигли показателей группы пациентов с СД 2-го типа без ДР и были ниже аналогичных показателей в группе пациентов с СД 2-го типа с ГБ и ДР (p > 0,05). Проведенные биохимические исследования выявили, что исходно уровни NOx в СЖ (соответственно 6,0 и 7,4,p > 0,05) и в СК (соответственно 48,2 и 39,1, p > 0,05) в 1-й и 2-й группах пациентов достоверно не различались. После лечения (рис. 5, а) данный показатель в СЖ снизился у пациентов как 1-й группы (с 6,0 до 1,7,р > 0,05), так и у 2-й группы (с 7,4 до 0,0, р < 0,05). Уровень NOx в СК у пациентов 1-й группы снизился (с 48,2 до 35,3, р > 0,05), но возрос у пациентов 2-й группы (с 39,1 до 44,1, р > 0,05), при этом отмеченные после лечения показатели в группах достоверно не различались (35,3 против 44,1, p > 0,05). После лечения уровень NOx в СК тесно коррелировал с показателями МКОЗ как в 1-й группе (прямая корреляционная взаимосвязь умеренной силы - r = 0,489; р < 0,05), так и во 2-й группе (хорошая r = 0,696; р < 0,05), а также находился в хорошей прямой корреляционной взаимосвязи (r = 0,648; р < 0,05) с параметрами ОКТ (толщиной сетчатки в точке 5 мм perifovea OS). Наряду с этим исходный уровень АПФ как в СЖ, так и в крови достоверно различался как в 1-й группе (9,06 против 2,05, р < 0,01), так и во 2-й группе (9,21 против 2,05, р < 0,05) с контрольной группой здоровых лиц. На фоне терапии отмечено (см. рис. 5, б) снижение уровня АПФ и в CК как у пациентов 1- й группы (с 9,06 до 3,42,р < 0,01), так и у пациентов 2- й группы (с 9,21 до 5,25, р < 0,01), и достигнутые показатели достоверно не различались с аналогичным показателем у здоровых лиц контрольной груп- OD: fovea OS: fovea 1-я группа 2-я группа Tempo Superior Nasal Inferior Tempo Superior Nasal Inferior Рис. 3. Динамика показателей толщины сетчатки в 1-й и 2-й группах на фоне терапии. До лечения После лечения Рис. 4. Фотографии глазного дна и ОКТ (RTVue-100) до и после лечения. а - в 1-й группе (препаратом Милдронат). Пациент П., 55 лет. Диагноз: СД 2-го типа, ГБ II стадии, ДР I; б - во 2-й группе (препаратом Се- макс). Пациентка Д., 76 лет. Диагноз: СД 2-го типа, ГБ III стадии, ДР I. NO слезы ГО I 5 СС АПФ слезы -13. -22,3 го I 5 СС Рис. 5. Динамика уровня NOx (а), АПФ (б) и эластазы (в) в СЖ и СК в обеих группах после лечения. чатки с использованием высокоинформативных методов неинвазивного исследования, а также мониторинг активности гемодинамически значимых биохимических маркеров имеют прогностическое значение. Необходимо также учитывать, что ассоциация СД 2-го типа и ГБ существенно увеличивает риск возникновения и прогрессирования ДР с развитием необратимых сосудистых осложнений у данной группы больных, что обусловливает неизбежность значительного нарушения их зрительных функций, ограничения жизнедеятельности и ухудшения качества жизни. В связи с этим ранние стадии развития ДР у пациентов с сочетанным течение СД 2-го типа и ГБ требуют комплексного терапевтического подхода, включающего нормализацию уровня гликемии, анти- гипертензивную терапию, а также применение препаратов антиоксидантной и антиишемической направленности [11], воздействующих на патогенетические механизмы развития ДР. Эластаза сыворотки -43,1 -50,9 пы (соответственно 3,42 против 2,05, р > 0,05 и 5,25 против 2,05, р > 0,05). В 1-й группе выявлена умеренная прямая корреляционная взаимосвязь (r = 0,537; р < 0,05) между исходным уровнем АПФ в сыворотке и показателем световой чувствительности в точке 1 мм (OS), а также обнаружена умеренная обратная корреляционная зависимость (r = -0,488, р < 0,05) между уровнем АПФ в слезе и параметрами МКОЗ (OD). После лечения в 1-й группе выявлена умеренная прямая корреляционная зависимость (r = 0,490; р < 0,05) между уровнем АПФ в СЖ и толщиной сетчатки в точке 3 мм parafovea (OD). Исходный уровень эластазы ПЯЛ как в СЖ, так и в СК достоверно не различался в 1-й и 2-й группах (в СЖ соответственно 36,4 и 48,1, в СК 372,1 и 377,8, p > 0,05) и был достоверно выше (см. рис. 5, в) аналогичных показателей в контрольной группе здоровых лиц (в СЖ 5,7, в СК 220,3, р < 0,01). Таким образом, у пациентов с начальными проявлениями ДР на фоне сочетанного течения СД 2-го типа и ГБ зарегистрирован выраженный рост активности гранулоцитарной эластазы. Такие биохимические сдвиги способствуют нарушению синтеза и созревания компонентов межклеточного матрикса и служат молекулярной основой развития ангиопатий. Анализ корреляционных связей выявил умеренную прямую корреляционную зависимость (OD r = 0,412; р < 0,05) между показателем СМ в Fovea centralis и уровнем эластазы в СК во 2-й группе пациентов. После лечения уровень эластазы в СЖ уменьшился как в 1-й (с 36,4 до 17,6, р < 0,01), так и во 2-й группе (с 48,1 до 24,0, р < 0,01), но достигнутые показатели были выше, чем в контрольной группе здоровых лиц (5,7 против 17,6, р < 0,01), и между собой достоверно не различались (17,6 против 24,0, p > 0,05). После лечения уровень эласта- зы в СК уменьшился как у пациентов 1-й группы (с 372,1 до 352,3, р > 0,05), так и у пациентов 2-й группы (с 377,8 до 356,7, р < 0,01). Достигнутые показатели в группах достоверно не различались между собой и были выше аналогичного показателя в контрольной группе здоровых лиц (220,3, р < 0,01). После лечения во 2-й группе пациентов выявлена умеренная прямая корреляционная взаимосвязь (OD r = 0,401, р < 0,05) между уровнем эла- стазы в СК и показателем СМ в зоне Fovea centralis. Таким образом, перестройка метаболизма у пациентов с СД 2-го типа обеспечивает активацию воспалительных реакций и усиливает признаки эндотелиальной дисфункции, что способствует развитию и прогрессированию ангиопатий, росту АД и усугубляет гемодинамические нарушения в сетчатке [2, 9, 10]. Заключение Для предупреждения слепоты и слабовидения первостепенное значение должно придаваться профилактике появления выраженных диабетических изменений сетчатки. Успех профилактики и лечения ДР заключается в своевременности выявления этой сосудистой патологии органа зрения. В этом аспекте ранняя диагностика нарушения морфологии и ухудшения световой чувствительности сет- -20,0 - -40,0 J ■ ■ Шш _42,5 45,5 Эластаза слезы -40,0 -50,0 J 1-я группа 8,8 iii я -27,1 NO сыворотки -50,0 J АПФ сыворотки -20,0 -40,0 - -60,0 J

About the authors

L. K Moshetova

Russian Medical Academy of Postgraduate Education

123995, Moscow, Russian Federation

Irina V. Vorobieva

Russian Medical Academy of Postgraduate Education

Email: irina.docent2000@mail.ru
MD, PhD 123995, Moscow, Russian Federation

D. N Gigineishvili

Russian Medical Academy of Postgraduate Education

123995, Moscow, Russian Federation

E. A Neshkova

Russian Medical Academy of Postgraduate Education

123995, Moscow, Russian Federation

References

Supplementary files