“DIFFICULT” ISSUES OF THE MANAGEMENT OF INFLAMMATORY BOWEL DISEASES PATIENTS

Full Text

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) - заболевания неустановленной этиологии с хроническим, рецидивирующим, чаще всего прогрессирующим течением. Основные заболевания, входящие в группу ВЗК- язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК). Актуальность изучения этой патологии обусловлена высокой социальной значимостью ВЗК, поскольку они развиваются преимущественно у лиц молодого, трудоспособного возраста, характеризуются высокой частотой инвалидизации, развитием угрожающих жизни осложнений, необходимостью проведения длительной, часто пожизненной, терапии и зачастую неблагоприятным медико-социальным прогнозом [1, 2]. Несмотря на имеющиеся успехи в диагностике и лечении пациентов с ВЗК ряд вопросов остается нерешённым. Безусловно, большинство вопросов связано с внедрением в клиническую практику терапии генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП), например вопросы, связанные с иммуногенностью различных ГИБП и её влиянием на эффективность и безопасность терапии, а также эффективность и безопасность биосимиляров при терапии ВЗК. Не до конца изучен вопрос повышения эффективности терапии ГИБП путём комбинации ГИБП с иммунодепрессантами и препаратами 5-АСК, комбинирования различных классов ГИБП между собой, а также применения эскалации дозы ГИБП. Активно обсуждается вопрос об эффективном применении ГИБП после потери ответа на ингибиторы ФНОα или при развитии нежелательных явлений. С другой стороны, в клинической практике достаточно часто приходится сталкиваться с вопросами рационального выбора стартовой терапии, прогноза эффективности и нежелательных явлений. Для России остаются актуальными вопросы доступности диагностики и лечения, а также учёта распространённости и заболеваемости ВЗК [3]. На освещении некоторых из этих вопросов мы бы хотели остановиться далее в нашей статье. Изучение распространённости и заболеваемости ВЗК Данные о распространённости нозологических вариантов ВЗК значительно варьируют, однако практически все доступные источники сообщают о её росте в последние годы [3-5]. Согласно имеющимся данным распространённость ВЗК в мире в среднем находится на уровне 50-70 случаев на 100 тыс. населения. В опубликованных обзорах и отчётах приводятся показатели распространённости ЯК от 21 до 268 случаев на 100 тыс. населения, а БК - от 9 до 199 случаев [5, 6]. При этом прирост заболеваемости для ЯК составляет 5-20 случаев в год, для БК - 5-15 случаев в год на 100 тыс. населения. Данных эпидемиологических исследований, сообщающих о распространённости и заболеваемости ВЗК в России, на сегодняшний день крайне мало. Имеющаяся в доступе информация сводится к разрозненным публикациям - отчётам по различным регионам [7, 8]. С учётом низкого уровня зарегистрированной распространённости в некоторых клинико-экономических исследованиях ВЗК отнесены к орфанным заболеваниям [9]. По данным отдельных источников в России отмечается трехкратное преобладание тяжёлых и осложнённых форм ВЗК с высокой летальностью, что авторы предположительно связывают с поздней диагностикой и, возможно, национальными особенностями ведения данной патологии [7, 10]. Безусловно, информация о пациентах с ВЗК, сведённая в единый Федеральный регистр, позволит получить цельную картину о нозологической структуре, распространённости, динамике заболеваемости, эффективности различных методов терапии, потребности в ГИБП, частоте осложнений и летальности при ВЗК в России. Кроме того, введение Федерального регистра и фармакоэкономическая оценка различных методов лечения позволит, на наш взгляд, обеспечить рациональное планирование и использование бюджетных средств. Внедрение таких технологий является приоритетным направлением для улучшения качества и доступности высокотехнологичной медицинской помощи [11]. В настоящее время существуют лишь мозаичные региональные регистры, которые зачастую имеют различные критерии оценки. Данные о распространённости и заболеваемости ВЗК в целом по России неизвестны. Несомненно, подобное положение дел требует изменения, а результаты межрегионального наблюдения дадут дополнительную информацию для внесения изменений в порядок оказания медицинской помощи пациентам с ВЗК [6]. Один из сценариев предполагает создание региональных регистров, которые заполнялись бы по единому образцу как фрагменты Федерального регистра пациентов с ВЗК. Начало такого проекта было реализовано в 2015 г. Первыми участниками Федерального регистра стали ФГБУ «Государственный научный центр колопроктологии им. А.Н. Рыжих» Минздрава России» (дир. - член-корр. РАН, проф. Шелыгин Ю.А.) и ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр Департамента здравоохранения Москвы» (дир.- член-корр. РАН, проф. Хатьков И.Е.) [8]. С февраля 2017 г. Северо-Западный центр лечения ВЗК при ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России также приступил к реализации проекта «Регистр Северо-Западного центра ВЗК» (далее - Регистр). Поиск пациентов выполнялся с помощью различных методов: ретроспективно, методом активного приглашения пациентов на амбулаторные визиты либо во время текущей госпитализации в клинике Петра Великого СЗГМУ им. И.И. Мечникова. Все пациенты, приглашённые к участию в Регистре, подписывали информированное согласие, на каждого формировалась анкета, выполняющая или дополняющая роль первичной документации. Введение пациентов в Регистр не влияло на лечебно-диагностическую тактику, осуществляемую на тот момент. В период с 01.02.2017 по 31.12.2017 в Регистр были внесены, а затем проанализированы данные 788 пациентов с установленным диагнозом ЯК или БК: из них 288 (36,5%) человек - с диагнозом БК и 500 (63,5%) с диагнозом ЯК, т.е. соотношение ЯК и БК составило 1,74 (рис. 1). По данным литературы, в развитых странах подобное соотношение приближается к 1, в то время как в странах Азии доля ЯК превосходит БК в 2 раза и более [1, 5]. Большую часть (86%) составили пациенты, проживающие в Санкт-Петербурге, что позволяет расценивать данные Регистра как данные, характерные для Санкт-Петербурга. Возраст пациентов в Регистре для ЯК составил 20-75 лет, для БК - 16-72 года. Анализ имеющихся в Регистре данных показал, что дебют и ЯК и БК приходится на молодой возраст пациентов - от 20 до 40 лет. Средняя продолжительность от появления симптомов до установления диагноза составила для БК 1,85 года (22,2 мес), для ЯК - 1 год (12 мес). При этом и при ЯК и при БК пик заболеваемости приходится на возраст 20-=29 лет. У пациентов с БК только в 44% случаев диагноз устанавливался в течение первого года (у пациентов с ЯК -= в 72% случаев), что, вероятно, связано либо с трудностями диагностики, либо с поздней обращаемостью. Интересно, что по данным исследований разных стран средний срок диагностирования БК от её первых проявлений составляет 5,4 года [1, 5]. В нашем Регистре так же, как и по данным международных исследований, среди пациентов с ЯК несколько превалируют женщины - 53,0% [2, 5], среди пациентов с БК женщин также больше (56,9%). По данным большей части публикаций, в целом среди пациентов с ВЗК также отмечается некоторое преобладание женщин [1, 8]. Анализ имеющихся данных Регистра в отношении БК показал следующее: у 21,9% пациентов отмечается изолированное поражение толстой кишки, у 30,2% - сочетанное поражение подвздошной кишки и толстой, у 47,9% - поражение только подвздошной кишки (терминальный илеит). По данным мировой статистики среди пациентов с БК доминируют лица с поражением толстой кишки. Так, толстокишечная локализация встречается с частотой 36-40%, что практически полностью совпадает с нашими данными с учётом суммарного вклада изолированного колита и илеоколита [1, 5] (рис.2). По степени активности пациенты с БК, данные которых внесены в Регистр, распределились следующим образом: ремиссия - у 51,4%, умеренная активность - у 39,6%, выраженная активность - у 9% больных. Отчасти значительное количество больных в ремиссии связано с тем, что старт внесения данных в Регистр не совпал по времени с моментом обращения пациентов на пике клинических симптомов заболевания (рис. 3). Среди форм БК по данным Регистра наиболее часто встречалась нестенозирующая непенетрирующая (воспалительно-инфильтративная) форма заболевания - 69,8% случаев, пенетрирующая выявлена в 11,8%, стенозирующая - в 17 %, смешанная - в 1,4% случаев. Действительно, по данным многих регистров именно непенетрирующая и нестенозирующая формы заболевания преобладают среди пациентов с БК, в азиатских странах они достигают 80% [6-=8]. У пациентов с ЯК в 8% случаев отмечался изолированный проктит, в 60,6% - левосторонний колит, и у 31,4% больных отмечалось тотальное поражение толстой кишки. По степени активности на момент внесения данных в регистр пациенты с ЯК распределились следующим образом: ремиссия - у 16,2% больных, минимальная активность - у 35,2% больных, умеренная активность - у 45,4% пациентов, 3,2% пациентов имели тяжелую атаку (рис. 4, 5). Осложнения заболевания наблюдались в течение всего периода болезни у 43,4% пациентов с БК (у 7,3% - абсцессы или инфильтраты брюшной полости, у 11,8% - свищи различной локализации, у 17% - стриктуры, у 7,3% отмечалось перианальное поражение). При ЯК частота осложнений зафиксирована в 3,4% случаев (1,4% - кишечные кровотечения, 2% - токсический мегаколон) (рис. 6, 7) (см. 3-ю полосу обложки). Относительно невысокая частота осложнений у пациентов, состоящих в Регистре, связана, вероятнее всего, не с истинной картиной, а с небольшим на сегодняшний день числом зарегистрированных лиц. Вызывают интерес данные о вариантах и схемах терапии у пациентов Регистра в зависимости от нозологии. Так, пациенты с ЯК получали ГИБП в 2,2% случаев, а при БК - в 11,5% случаев. Представленные данные, конечно, не отражают истинную картину по Санкт-Петербургу, и поэтому важной задачей является скорейшее внесение в Регистр всех пациентов города с дальнейшей оценкой отдельных показателей в динамике. «Трудные» вопросы биологической терапии Несмотря на десятилетия активных исследований, этиология ВЗК остаётся неизвестной, а патогенез понятен не в полном объёме. Таргетная терапия , которая начала применяться когда появились ингибиторы ФНОα, в настоящее время активно развивается: накапливается опыт применения первых препаратов, продолжается поиск новых молекул, способных прервать воспалительный каскад и одновременно с этим имеющих высокий профиль безопасности. Наиболее изученным на сегодняшний день направлением таргетной стратегии лечения ВЗК представляется применение моноклональных антител к ФНОα, поскольку именно этот цитокин является если не основным, то одним из ведущих в развитии воспаления при ЯК и БК. Более того, все указанные препараты входят в российские и международные клинические рекомендации, руководства по применению лекарственных средств [11]. Первым моноклональным антителом к ФНОα стал инфликсимаб (с 1998 г.), представляющий собой химерные моноклональные антитела IgG1 к ФНОα. Оригинальный препарат Ремикейд зарегистрирован в России в 2001 г., рекомендован к использованию и при БК и при ЯК. В контролируемых мультицентровых испытаниях (ACCENT I и ACCENT II) частота ответа на Ремикейд при стероидорезистентных формах БК составляет 50-82%, частота достижения клинической ремиссии - 25-48%, полное заживление свищей при БК в течение года терапии демонстрируется у 36% пациентов, заживление слизистой - у 44% пациентов [12, 13]. Адалимумаб (Хумира), зарегистрированный в России с 2007 г. для терапии больных с обеими формами ВЗК, в крупных международных клинических испытаниях (CLASSIC-1), в том числе и на группах пациентов с непереносимостью или отсутствием ответа на инфликсимаб, продемонстрировал клиническую эффективность и отсутствие аллергических реакций [14]. Многоцентровое международное клиническое исследование ACCESS с включением 304 пациентов, среди которых у 160 больных был опыт терапии инфликсимабом, продемонстрировало статистически значимую эффективность адалимумаба, развитие клинического ответа спустя 24 нед у 53% ФНОα-наивных больных и у 36% пациентов, получавших терапию инфликсимабом. По результатам исследования EXTEND (135 больных) у 24% больных с БК отмечено заживление слизистой в сравнении с 0% группы плацебо к 52-й неделе (р 0,001). В исследованиях CHARM и ADHERE (329 больных) показано достижение ремиссии у 54% в течение первого года и удержание бесстероидной ремиссии у 24% пациентов БК к 4-му году терапии. Метаанализ исследований эффективности адалимумаба при ЯК демонстрирует его эффективность в 18,5-41,1% случаев (OR 1,85, 95% ДИ 1,26-2,72), в том числе более высокие шансы заживления слизистой (OR 1,23, 95%ДИ 1,03 -1,47) [15]. Голимумаб (Симпони) - человеческое моноклональное антитело к ФНОα, одобрен в РФ с 2013 г. для лечения пациентов с ЯК [16]. Голимумаб, как и адалимумаб, имеет удобный подкожный путь введения с помощью шприц-ручки. По результатам международного клинического исследования с включением 1228 пациентов с ЯК (PURSUIT) клинический ответ был достигнут у 51% больных, получавших препарат в дозе 50 мг, у 54,9% больных, получавших 100 мг, заживление слизистой отмечено у 45,1% пациентов. Кроме того, 54% больных сохранили стойкий клинический ответ, у 43,5% заживление слизистой отмечено спустя 54 нед терапии. Цертолизумаб-пегол (Симзия) одобрен для применения при БК в России с 2010г. В крупных международных клинических исследованиях (PRECiSE 1.22, PRECiSE 2.23, WELCOME24, CONCiSE) был продемонстрирован ответ у 37-64% пациентов с БК к 6-й неделе в сравнении с 26-36% в группе плацебо (р < 0,001) и у 22-48% больных против 12-29% в группе плацебо к 26-й неделе. Но при расчёте шансов ремиссии при лечении данным фармакоагентом по сравнению с группой плацебо они были невысокими. Так, по результатам метаанализа нескольких клинических исследований отношения шансов (OR) составили от 0,95 (95%ДИ 0,88-1,02) до 1,13 (95%ДИ 1,01-1,53) [17]. Одновременно с накоплением клинического опыта использования ГИБП встают вопросы завершения периодов патентной защиты инновационных препаратов и появления биосимиляров (биотехнологических лекарственных средств, схожих с произведённым впервые оригинальным средством и представленных на регистрацию после истечения срока действия патента оригинального препарата). В настоящее время в Европе и Корее зарегистрирован биосимиляр инфликсимаба - препарат СТ-Р 13 (Remsima / Inflectra), в том числе и для терапии пациентов с БК и ЯК. Биосимиляр был зарегистрирован после проведения крупных международных клинических исследований, в том числе PLANETRA и PLANETAS (у пациентов с ревматоидным артритом и анкилозирующим спондилоартритом), продемонстрировавших безопасность препарата, показатели эффективности и иммуногенности, схожи с таковыми оригинального препарата Ремикейд. Менее изученными остаются биосимиляры инфликсимаба PF-06438179 и SB2, находящиеся в 1-й фазе клинических испытаний. По имеющимся предварительным данным фармакокинетика, безопасность и иммуногенность изучаемых биосимиляров являются сходными с таковыми Ремикейда [18, 19]. На данный момент активно проводится изучение биосимиляров адалимумаба. ABP 501 (Amgen) является перспективным препаратом, поскольку показал сходство с оригинальным препаратом после однократной подкожной инъекции 40 мг: безопасность и переносимость были сопоставимы с таковыми эталонных продуктов у здоровых добровольцев. Так, при псориазе препарат ABP 501 продемонстрировал сопоставимую с оригинальным адалимумабом эффективность и безопасность. Исследования биосимиляра у больных с ВЗК ещё не окончены [15, 20]. Несмотря на очевидный прорыв в терапии ВЗК, к сожалению, приходится констатировать факт, что не все пациенты демонстрируют хороший ответ, воспалительный процесс не купируется полностью, т.е. остро встают проблемы отсутствия первичного ответа или его утрата. В связи с этим поиск препарата, способного прервать каскад воспалительной реакции у больных с ВЗК, продолжается. В результате желания уменьшить иммуногенность анти-ФНОα препаратов они претерпели определённую эволюцию, в частности, это касается соотношения человеческого и мышиного компонентов в структуре молекулы антитела. Попытки уменьшения иммуногенных реакций, вызванных формированием антител, привели к разработке и внедрению в практику препаратов без чужеродного мышиного белка, т.е. антител к ФНОα, представленных на 100% человеческим иммуноглобулином - адалимумаба и голимумаба. Но приходится констатировать , что с уменьшением степени иммуногенности сократился и уровень клинического и эндоскопического ответа на терапию, что диктует необходимость поиска новых комбинаций либо новых групп препаратов. В 2014 г. FDA и ЕМА одобрили к применению новое гуманизированное селективное для тканей кишки моноклональное антитело для лечения пациентов с ВЗК - и ЯК и БК - ведолизумаб (Entyvio/Takeda Pharmaceuticals) - гуманизированное моноклональное антитело против α4-β7. Ведолизумаб селективно препятствует связыванию α4-β7 на мембране активированного ауто-Т-лимфоцита и MadCAM-1 на мембране эндотелиоцита, блокируя инфильтрацию ткани кишки воспалительными клетками. Эффективность и безопасность ведолизумаба была подтверждена в нескольких крупных международных многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях, третья фаза которых включила суммарно более 2500 пациентов с ВЗК. В конце 2015 г. опубликован метаанализ исследований эффективности и безопасности ведолизумаба при лечении ЯК. Клинический ответ и частота ремиссии были значительно выше у пациентов, получавших ведолизумаб, по сравнению с пациентами контрольной группы(клинический ответ: OR = 2,69, 95% ДИ: 1,94-3,74, р 0,001 и частота ремиссии: OR = 2,72, 95% ДИ: 1,76-4,19, р < 0,001). Серьёзных побочных явлений при использовании ведолизумаба было выявлено не больше, чем при использовании других биологических агентов или плацебо [21]. К сожалению, эффективность ГИБП при лечении ВЗК далеко не всегда оптимальна. В клинических исследованиях у пациентов с удовлетворительными показателями ответа был более высокий уровень лекарственного препарата в крови. Все ГИБП способны индуцировать продуцирование антител, направленных против них (антилекарственные антитела). У пациентов с антилекарственными антителами более низкая концентрация препарата в плазме крови и большее количество побочных явлений. Мониторинг уровня ГИБП в крови является эффективным инструментом в управлении потери ответа на эти препараты. С целью унификации критериев первичной неэффективности анти-ФНОα препаратов в качестве критерия используется регресс признаков активного воспаления (объективно оцениваемого в начале исследования) после фазы индукции, независимо от наличия адекватных концентраций лекарственного средства и отсутствия антител против лекарственного средства. Знание концентрации лекарственного средства в плазме и профиля антител к ФНОα у первичных неответчиков может дать ключ к пониманию причины отсутствия ответа. Вторичная потеря ответа определяется как возобновление клинических симптомов у пациентов, которые продемонстрировали клинический ответ после индукции [22]. По данным ряда публикаций среди пациентов, «ответивших» на инфликсимаб, 37% теряют ответ на протяжении первых нескольких лет, а ежегодная потеря частоты ответа составляет 10%. В обзоре С. Бен-Хорина и соавт. есть данные о том, что если потеря ответа отмечается после увеличения дозы препарата анти-ФНОα, то эти значения составляют 23 и 46% для инфликсимаба и адалимумаба соответственно [22]. В настоящее время только начинает изучаться вопрос о повышении эффективности терапии ГИБП путём комбинирования различных классов ГИБП между собой. По итогам большинства работ на сегодняшний день наиболее эффективным для преодоления первичного отсутствия ответа считается переключение первичных неответчиков на второй или третий препарат против ФНОα либо смена терапии на антитела против α4-β7 [23]. Прогноз эффективности и нежелательных явлений при лечении ВЗК Одним из актуальных и «трудных» вопросов является оценка прогноза как эффективности, так и безопасности при проведении терапии у пациентов с ВЗК. Предикторами клинического обострения ВЗК у пациентов в ремиссии в нескольких исследованиях определены уровень фекального кальпротектина и С-реактивного белка (СРБ). Показано, что их уровень повышается за 3- 6 мес до обострения, что позволяет идентифицировать пациентов с неизбежным риском рецидива заболевания [24]. Аналогичным образом в исследовании ULTRA3, посвящённом оценке эффективности адалимумаба у пациентов с ЯК, как повышение уровня СРБ, так и снижение концентрации альбумина во время лечения были идентифицированы как важные факторы, связанные с последующей потерей ремиссии [24]. В проспективном исследовании с участием 125 пациентов с ВЗК, получавших инфликсимаб, появление антител к препарату предшествовало клинической потере ответа более чем у 50% пациентов [25]. Аналогичные результаты были получены у когорты пациентов, получавших адалимумаб, у 20% из них произошла наработка антител против адалимумаба, что предсказало будущую биохимическую и клиническую потерю ответа [26]. Тиопурины оказывают синергическое действие с препаратами анти-ФНОα, уменьшая их иммуногенность. В международном исследовании SONIC (508 пациентов с БК), сравнивавшем монотерапию инфликсимабом, азатиоприном и их комбинацию для индукции ремиссии БК, было показано, что сочетание инфликсимаба и азатиоприна повышает частоту достижения ремиссии, а также способствует повышению уровня инфликсимаба в крови. На 26-й неделе заживление слизистой произошло у 47(43,9%) из 107 пациентов, получавших комбинированную терапию, по сравнению с 28(30,1%) из 93 пациентов, получавших монотерапию инфликсимабом. Проблемой такой комбинированной терапии является увеличение количества побочных эффектов [27]. Тем не менее комбинация инфликсимаба и тиопуринов в настоящее время рекомендуется к применению, так как это приводит к большей эффективности при меньшем риске потери ответа вследствие производства антител к ФНОα. Для остальных препаратов против ФНОα подобные комбинации не доказали своего преимущества над монотерапией. Таким образом, несмотря на активное применение ГИБП в различных областях медицины (ревматология, гастроэнтерология, дерматология и др.), остаётся большое количество нерешённых вопросов. Анализ данных клинической рутинной практики позволит более эффективно подойти к вопросу оценки прогноза эффективности и безопасности в зависимости от исходных характеристик пациента. Внедрение и динамическое ведение Регистра пациентов с ВЗК в различных регионах страны позволит не только накопить опыт в проведения лечения в зависимости от выбранных схем терапии, но и выявить региональные особенности эпидемиологии ВЗК.

About the authors

I. G Bakulin

I.I. Mechnikov North-Western State Medical University

Saint Petersburg, 191015, Russian Federation

Mariya I. Skalinskaya

I.I. Mechnikov North-Western State Medical University

Email: mskalinskaya@yahoo.com
MD, PhD, Associate Professor of the Department of Propaedeutics of Internal Diseases, Gastroenterology and Dietology; Saint Petersburg, 191015, Russian Federation Saint Petersburg, 191015, Russian Federation

E. V Skazyvaeva

I.I. Mechnikov North-Western State Medical University

Saint Petersburg, 191015, Russian Federation

References

Supplementary files