Vitiligo treatment: a look into the future (literature review)

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Витилиго ― хроническое аутоиммунное заболевание, характеризующееся потерей пигмента на участках кожи, что приводит к появлению резко очерченных участков депигментации молочно-белого цвета. Вопреки мифам, витилиго является распространённым кожным заболеванием (от 0,5 до 2% населения мира) [1, 2]. И если раньше о нём почти не говорили (заболевание считалось лишь незначительным косметическим дефектом), то за последние 10–50 лет число работ о витилиго возросло более чем в 20 раз. Это говорит о том, что в настоящее время общество стало более требовательным к своему внешнему виду.

МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ ВИТИЛИГО: РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Согласно европейским рекомендациям, наиболее эффективными методами лечения витилиго являются топические глюкокортикостероиды, топические ингибиторы кальциневрина и фототерапия УФБ-311 нм, однако результаты лечения с использованием стандартных схем терапии разочаровывают не только пациентов, но и дерматологов [3]. Не являясь жизнеугрожающим заболеванием, витилиго негативно влияет на социальную адаптацию, психологические аспекты и качество жизни пациентов, что побуждает крупнейшие фармацевтические компании к разработке новых методов лечения.

Имеются убедительные результаты клинических исследований II фазы руксолитиниба (Incyte) в терапии витилиго. Руксолитиниб ― высокоселективный ингибитор янус-киназ JAK1 и JAK2. В настоящее время препарат используется в терапии миелофиброза, полицитемии, тромбоцитопении и реакции «трансплантат против хозяина» [4]. Проведено многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование фазы II, в котором изучались разные концентрации руксолитиниба в форме крема два раза (0,5%; 1,5%) и один раз (1,5%) в день в сравнении с плацебо. Первичной точкой была доля пациентов, достигших ≥50% улучшения индекса тяжести витилиго на лице (F-VASI50) на 24-й нед по сравнению с исходным уровнем. Результаты показали, что F-VASI50 на 24-й нед был достигнут значительно большим количеством пациентов, использующих крем руксолитиниб, чем у тех, кто лечился плацебо [1]. Пациенты, которые были отнесены к трём группам положительного ответа, получали крем с руксолитинибом 1,5% два раза в день, 1,5% ― один раз в день, 0,5% ― один раз в день. Затем участники исследования продолжили терапию в исходной лечебной дозе до 52-й нед. На 52-й нед у пациентов всех трёх групп лечения наблюдалась значительная репигментация очагов витилиго и отмечалась хорошая переносимость концентрации препарата, что указывает на перспективность руксолитиниба для местного применения в лечении витилиго [4]. В настоящее время проводятся два исследования фазы III (NCT04052425; NCT04057573) для оценки эффективности и безопасности руксолитиниба в форме крема у подростков и взрослых с несегментарным витилиго [1].

Тофацитиниб (Pfizer) является селективным ингибитором янус-киназ JAK1 и JAK3. Препарат блокирует сигнальный путь JAK-STAT, который передаёт внеклеточную информацию в ядро клетки и влияет на транскрипцию ДНК. Пероральная и местная форма тофацитиниба уже показала эффективность при лечении иммуноопосредованных заболеваний кожи, в том числе бляшечного псориаза, атопического дерматита и гнёздной алопеции [4]. Проведено открытое исследование с применением 2% крема тофацитиниба два раза в день у 16 пациентов с витилиго. Восстановление пигментации наблюдалось в 81,2% случаев: репигментация >90% ― у 4 пациентов, 25–75% ― у 5, 5–15% ― у 4; отсутствие эффекта или медленное прогрессирование с улучшением очагов на лице по сравнению с другими областями отмечено у 2 и 1 пациента соответственно [5]. По отдельным источникам, местные формы препаратов тофацитиниб и руксолитиниб показали лучшие результаты на участках, подвергшихся фотоэкспозиции или в сочетании с терапией УФБ-311 нм [6].

Сообщается также, что первый пациент получил препарат цердулатиниб (Dermavant) для местного применения в рамках фазы IIа клинического исследования витилиго¹. Цердулатиниб является двойным ингибитором путей янус-киназы (JAK) и тирозинкиназы (Syk). В исследование фазы IIa гель цердулатиниб 0,37% применялся два раза в день в течение 6 нед у 30 пациентов в возрасте 18–70 лет с диагнозом витилиго². Основываясь на данных доклинических исследований, можно предположить, что цердулатиниб станет одним из возможных вариантов лечения витилиго.

Ингибиторы янус-киназ по праву считаются одной из перспективных групп препаратов для лечения витилиго. Данное заболевание опосредуется направленным разрушением меланоцитов T-клетками, при этом интерферон-γ играет центральную роль в патогенезе заболевания, используя в передаче сигналов путь JAK-STAT, из чего следует вывод, что витилиго может быть восприимчивым к лечению ингибиторами JAK [7]. В одном из недавних исследований обнаружено также, что интенсивная и диффузная экспрессия JAK1 более выражена в витилигинозной коже по сравнению со здоровой тканью, поэтому селективное ингибирование JAK1 может быть благоприятным вариантом лечения для этих пациентов [8].

В настоящее время ведутся разработки нового человеческого антитела против IL-15R (Villaris Therapeutics), направленного на истощение резидентных Т-клеток памяти. Сообщается, что начало его испытаний с участием добровольцев планируется в 2021/2022 г. Недавнее открытие показало, что иммунный путь, инициированный передачей сигналов интерлейкина-15 (IL-15), и образование им аутоиммунных Т-клеток памяти (memory T cells, TRM) играет важную роль в развитии рецидивов витилиго вскоре после прекращения лечения: четыре независимые лаборатории по всему миру обнаружили, что TRM являются источником остаточной памяти болезни в коже³. Исследования показали, что цитокиновый белок IL-15 важен для поддержания TRM [9]. Используя мышиную модель витилиго, обнаружено, что блокада передачи сигналов цитокина IL-15 с помощью антител удаляет TRM из кожи мышей и приводит к значительному клиническому улучшению³. В настоящее время антитела, блокирующие IL-15, изучаются в качестве потенциально долговременной терапии для пациентов с витилиго⁴ [9].

В начале 2020 года завершились доклинические испытания препарата VitiLSiGel (Life Science Investments). Химическая формула препарата основана на экстракте корня Coleus forskohlii и листьев Cassia alata, обладающих меланостимулирующим, противовоспалительным и иммуномодулирующим действием. Сообщается, что экстракт Cassia alata способен стимулировать выработку стволовых клеток на дермально-эпидермальном уровне, способствуя их трансформации в меланобласты, а затем в меланоциты. Coleus forskohlii, в свою очередь, стимулирует все этапы меланогенеза, что является причиной его высокой эффективности⁵. Исследование препарата продолжалось 15 нед, побочных эффектов не обнаружено [10]. В июне 2020 года продукт был выпущен в продажу. Отчёты о клинических случаях показывают его эффективность при акрофациальном витилиго. Сообщается также о более высокой эффективности препарата в сочетании с УФБ-311 нм [10]. VitiLSiGel рекомендуется наносить на очаги один раз в день на предварительно очищенную кожу. Применение должно быть строго ограничено областью поражения во избежание потемнения неповреждённой кожи⁵.

Сообщается о разработке нового солнцезащитного крема Photocil (Applied Biology), который способен имитировать узкополосную фототерапию под солнцем. Крем Photocil действует как барьер для нетерапевтического солнечного излучения, при котором кожа подвергается воздействию прямого дневного света. Благодаря создаваемому барьеру, крем Photocil позволяет безопасно и эффективно проводить дневное самолечение терапевтическим ультрафиолетовым излучением солнца, обеспечивая те же преимущества, что и традиционная фототерапия с помощью фотолампы. Среднее время лечения составляет 30 мин 3 раза/нед на протяжении 3 мес; терапию лучше проводить в период около полудня^{6, 7}. Photocil уже продаётся в Европе, Азии и на Ближнем Востоке (Presilux™ и MediSun⁸).

В США продолжаются клинические испытания напыляемого заменителя человеческой кожи ReCell (Avita Medical) для лечения стабильного витилиго⁹. Метод основан на выделении популяции клеток из зоны дермо-эпидермального соединения, содержащей как базальные кератиноциты, так и фибробласты, меланоциты, клетки Лангерганса, которые при нанесении стимулируют дальнейшую миграцию меланоцитов в очаг поражения. Технология ReCell заключается в использовании суспензии из кусочка собственной нормальной (пигментированной) кожи пациента, которая готовится менее чем за 30 мин, а затем распыляется на очаги витилиго. На начальной стадии снимается тонкий верхний слой кожи (0,15 мм) с небольшого участка тела. Далее из собранного материала извлекаются кератиноциты и меланоциты путём растворения базовых структурных материалов в ферментах, а затем создаётся суспензия, которую напыляют на нужный участок. Клетки начинают делиться, постепенно заполняя пространство. Вся процедура занимает около 30 мин, и её можно повторить несколько раз. Разработчики сообщают, что готовым количеством суспензии можно обработать в несколько раз бÓльшую площадь, чем было взято тканей. Процесс заживления занимает от нескольких недель до нескольких месяцев в зависимости от размера и локализации поражения. Преимуществом метода является также минимальное образование рубцов, что важно с косметологической точки зрения⁹. На данный момент технология ReCell зарегистрирована для лечения острых ожогов как реконструктивный метод терапии¹⁰.

Сообщается о создании портативного устройства УФБ-311 нм (Zerigo Health), которое пациенты подключают к приложению на своём смартфоне для управления дозой, частотой и продолжительностью световой терапии витилиго. Компания Zerigo Health была основана пациентом с псориазом Мартином Гроссом, который добился отличных результатов от УФБ-терапии, но ему было очень трудно получать лечение в офисе три раза в неделю. Схема лечения, назначаемая врачом, отслеживается и контролируется в приложении Zerigo CarePartner. Данная система одобрена для лечения псориаза и витилиго¹¹.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Данный обзор показывает, что в настоящее время ведутся активный поиск и разработка новых методов лечения витилиго. Следует ожидать, что в ближайшие несколько лет полностью изменится спектр препаратов, используемых для лечения заболевания. Из всего перечня перспективных лекарственных средств, вероятно, местные ингибиторы янус-киназ являются наиболее многообещающим новым классом препаратов для лечения витилиго.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Источник финансирования. Автор заявляет об отсутствии внешнего финансирования при подготовке статьи.

Конфликт интересов. Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Автор подтверждает соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (разработка концепции, подготовка работы, одобрение финальной версии перед публикацией).

ADDITIONAL INFORMATION

Funding source. The research was carried out at the expense of the organization’s budgetary funds.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Author contribution. The authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis of literature, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

 

¹ Dermavant Sciences. Dermavant announces first patient dosed in phase 2a clinical trial of topical dual JAK/Syk inhibitor cerdulatinib for vitiligo [December 3, 2019]. Режим доступа: https://www.dermavant.com/1919-2/. Дата обращения: 15.06.2021.

² ClinicalTrials.gov. Safety and Tolerability study of Cerdulatinib gel, 0.37% in adults with vitiligo [Internet]. Режим доступа: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04103060. Дата обращения: 15.06.2021.

³ Villaris Therapeutics. Villaris Therapeutics is a preclinical-stage biopharmaceutical company focused on developing novel antibody therapeutics for the treatment of vitiligo [Internet]. Режим доступа: https://villaristherapeutics.com/. Дата обращения: 15.06.2021.

⁴ ClinicalTrials.gov. Evaluation of AMG 714 for Vitiligo (REVEAL) [Internet]. Режим доступа: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04338581. Дата обращения: 15.06.2021.

⁵ VitiLSi. What is VitiLSi? [Internet]. Режим доступа: https://www.vitilsi.com/vitilsi-2/. Дата обращения: 15.06.2021.

⁶ Photocil. Treat yourself to clear skin. Better treatment with photocil [Internet]. Режим доступа: https://www.photocil.com/. Дата обращения: 15.06.2021.

⁷ Applied Biology Products. Photocil: psoriasis & atopic dermatitis [Internet]. Режим доступа: http://www.appliedbiology.com/AppliedBiologyProducts.html. Дата обращения: 15.06.2021.

⁸ Jupiter Wellness Licenses Photocil™, a Novel Topical Treatment of Psoriasis, Vitiligo, Pruritis and Atopic Dermatitis. Press release, 2021 Jul 9 [Internet]. Режим доступа: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1760903/000126493121000098/ex99_1.htm. Дата обращения: 15.06.2021.

⁹ Avita Medical. Exploring potential application in vitiligo [Internet]. Режим доступа: https://avitamedical.com/pipeline/vitiligo/. Дата обращения: 15.06.2021.

¹⁰ U.S. Food and drug administration approves expanded use of the RECELL® system for the treatment of extensive burns and pediatric patients [Internet]. Режим доступа: https://recellsystem.com/uploads/pdf/AVITA-Medical-Press-Release-10June2021.pdf. Дата обращения: 15.06.2021.

¹¹ Zerigo Health. The connected, at-home solution that offers personal coaching [Internet]. Режим доступа: https://www.zerigohealth.com/. Дата обращения: 15.06.2021.

About the authors

Elizaveta A. Krotkova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: elise1197@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7343-7252

clinical residet

Russian Federation, 4-1, Bolshaya Pirogovskaya str., Moscow, 119435

References

Supplementary files