Phototherapy for psoriasis

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Псориаз ― хроническое генетически детерминированное заболевание мультифакториальной природы, связанное с иммуноопосредованным воспалением и характеризующееся рецидивирующим течением с частым ассоциативным поражением других органов и систем [1]. В настоящее время в мире псориазом страдает более 125 млн человек [2]. В Российской Федерации, по данным за 2020 год, всего было зарегистрировано 333 415 пациентов с псориазом, при этом впервые диагноз был установлен в 76 985 случаях [3]. Хронический характер псориаза значительно снижает качество жизни больных и обусловливает необходимость назначения не только высокоэффективного, но и, в первую очередь, безопасного метода лечения.

Cогласно зарубежным и отечественным рекомендациям, важное место в лечении псориаза занимает фототерапия, в частности фотохимиотерапия (ПУВА), широкополосная УФБ-терапия 280–320 нм, узкополосная УФБ-терапия (311 нм) и эксимерный лазер (308 нм).

Эксимерный лазер представляет собой разновидность УФБ-терапии с действием на ограниченные участки кожи (менее 10% общей поверхности тела), поэтому применяется при локализованных формах псориаза.

Наибольшее распространение в клинической практике при среднетяжёлом и тяжёлом псориазе получили ПУВА и узкополосная УФБ-терапия [4].

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ПУВА И УФБ В ЛЕЧЕНИИ ПСОРИАЗА

ПУВА ― сочетание длинноволнового ультрафиолетового облучения с приёмом фотосенсибилизатора внутрь. УФА-лучи, в отличие от УФ-лучей спектра Б, проникают в более глубокие слои кожи и оказывают действие на дермальные фибробласты, дендритные клетки и клетки воспалительного инфильтрата (Т-лимфоциты, тучные клетки, гранулоциты) [5]. В результате взаимодействия активированного фотосенсибилизатора с ДНК псориатических клеток формируются монофункциональные связи с пиримидиновыми основаниями, а затем бифункциональные связи и перекрёстные сшивки между цепями ДНК, что приводит к торможению клеточной пролиферации за счёт подавления синтеза нуклеиновых кислот и белка. Активированные молекулы фотосенсибилизатора при контакте с молекулярным кислородом образуют активные формы кислорода, разрушающие клетки. Как правило, апоптотический эффект достигается через 6 нед от начала ПУВА-терапии [6]. Показано, что ПУВА-терапия в значительно большей степени индуцирует апоптоз в лимфоцитах, чем в кератиноцитах, при одинаковом уровне антипролиферативной активности [7], и всё же развитие апоптоза наблюдается уже спустя 6 нед регулярных сеансов ПУВА [8]. Кроме того, другими учёными отмечено значительное снижение уровней интерферона гамма (IFN-γ), интерлейкинов 12 и 23 (IL-12, IL-23) в псориатических бляшках уже через месяц лечения [9]. По данным T. Furuhashi и соавт. [10], действие ПУВА приводит к нормализации уровня регуляторных CD4+ CD25+ Т-клеток в периферической крови. S. Coimbra и соавт. [11] после курса ПУВА-терапии выявили в крови больных значительное снижение содержания фактора некроза опухоли альфа (TNF-α), IL-23, IL-22 и IL-17.

УФБ-излучение проникает в эпидермис и поверхностный слой дермы, где поглощается ядерной ДНК, трансурокаиновой кислотой и клеточными мембранами. После абсорбции нуклеотидами лучей спектра Б образуются ковалентные связи между двумя пиримидиновыми основаниями и создаётся циклобутановое кольцо, препятствующее пролиферации кератиноцитов и, соответственно, эпидермальному акантозу [12]. Уже после первого сеанса УФБ повышается экспрессия гена p53 ― супрессора опухолевых клеток, тормозящего клеточный цикл кератиноцитов в фазе G1 для восстановления ДНК. Если этого не происходит, кератиноциты подвергаются апоптозу. Отмечено, что зрелые кератиноциты менее подвержены воздействию УФ-излучения, чем незрелые [13]. УФБ вызывает фотоизомеризацию урокаиновой кислоты (из транс- в цис-изомер) в пределах рогового слоя эпидермиса. Цис-урокаиновая кислота обладает местным и системным иммуносупрессивным эффектом посредством модуляции цитокинов кожи. Она уменьшает высвобождение IL-12 (Th1-цитокин) и увеличивает продукцию IL-10 Т-клетками CD4+ [14]. В результате прямого повреждающего воздействия на ДНК и накопления цис-урокаиновой кислоты образуются свободные радикалы и частицы активного кислорода, которые могут воздействовать на внеядерные молекулярные мишени в цитоплазме и на клеточной мембране. Этими мишенями являются рецептор эпидермального фактора роста, IL-1, TNF-α, киназы, фосфатазы и такие факторы транскрипции, как активатор протеина-1 и NF-κB. Это ведёт к апоптозу Т-лимфоцитов и повышению водопроницаемости мембраны, что также потенцирует иммуносупрессивный эффект [15–17].

Помимо влияния на клеточный цикл, УФБ вызывает секрецию кератиноцитами и лимфоцитами провоспалительных цитокинов IL-1, IL-10, TNF-α, которые подавляют клетки Лангерганса. Подвергнутые излучению кератиноциты высвобождают IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор и простагландины, играющие важную роль в развитии иммуносупрессии. Простагландин Е2 ингибирует экспрессию костимуляторных молекул на поверхности антигенпрезентирующих клеток, тем самым предотвращая активацию Т-лимфоцитов. Кроме того, УФ-лучи спектра Б способны снижать провоспалительные цитокины IL-12, IFN-γ и IL-8 в Т-клетках, образующих инфильтрат в сосочковом слое дермы [18].

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПУВА И УФБ В ЛЕЧЕНИИ ПСОРИАЗА

Американская академия дерматологии и европейские руководства S-3 в качестве терапии первой линии при псориазе рекомендуют УФБ-терапию 311 нм, однако наиболее эффективным методом фототерапии среднетяжёлого и тяжёлого псориаза, сопровождающегося наличием выраженно инфильтрированных бляшек, по-прежнему является ПУВА. Так, проведён ряд прямых сравнительных исследований эффективности обоих методов. T. Van и соавт. [19] назначали ПУВА (n=30; PASI 19,5±7,7) и узкополосную УФБ (n=30; PASI 19,2±7,7) до 25 сеансов с частотой 3 раза/нед. В первой группе очищение кожных покровов было достигнуто у 80% больных, во второй ― у 73,3%, при этом средняя кумулятивная доза при ПУВА-терапии значительно превосходила полученную дозу при УФБ: 191,8±79,7 и 26,2±9,4 соответственно. Интересно, что в течение года динамического наблюдения клиническая ремиссия дольше сохранялась после курса ПУВА-терапии.

О большей эффективности ПУВА сообщают и R. Tahir и соавт. [20]: полностью чистой кожи удалось достичь у 60% больных, получавших УФБ-терапию, и 85% ―ПУВА. Авторы обращают внимание на более быстрое достижение эффекта при ПУВА терапии, чем при УФБ: 17 (69,1 Дж/см²) и 25 (34,15 Дж/см²) сеансов соответственно. По данным C. Elmets и соавт. [4], для очищения кожи требуется меньшее число процедур ПУВА, чем УФБ: 12,7 сеансов за 49,2 дня и 16,4 сеанса за 65,6 дней соответственно.

Британские дерматологи, проводившие фототерапию (до 30 сеансов) пациентам со среднетяжёлым и тяжёлым псориазом, также сообщают о превосходстве ПУВА над УФБ по эффективности и выживаемости результата: клиническая ремиссия была достигнута у 84% больных в среднем за 17 сеансов и 65% за 28 сеансов соответственно. Спустя 6 мес после окончания лечения клиническая ремиссия сохранялась у 68% пациентов, получавших ПУВА, и у 35% на УФБ-терапии [21].

S. Banerjee и соавт. [22] провели сравнительное рандомизированное исследование ПУВА и метотрексата у больных тяжёлым псориазом. Первая группа (n=30) получала метотрексат в дозе 0,4 мг/кг 1 раз в неделю, второй группе проводилась ПУВА-терапия с 8-метоксипсораленом со стартовой дозой облучения от 1 Дж/см² до 2,5 Дж/см². Лечение в обеих группах длилось 10 нед или до достижения PASI 90 (Psoriasis Area and Severity Index ― Индекс площади поражения и тяжести псориаза). В результате терапии PASI 90 был достигнут у 63% пациентов в среднем за 9,11±0,81 нед с кумулятивной дозой 90,11±6,06 Дж/см². У больных, получавших метотрексат, PASI 90 был достигнут через 6,17±1,42 нед. Несмотря на то, что очищение кожных покровов при ПУВА происходило медленнее, чем при лечении метотрексатом, пациенты отметили хорошую переносимость фототерапии и отсутствие серьёзных побочных эффектов.

Интересно, что фототерапия не только не уступает по эффективности генно-инженерным биологическим препаратам, но и нередко их превосходит. Так, сравнительное исследование M. Inzinger и соавт. [23] продемонстрировало, что ПУВА-терапия по эффективности сопоставима с инфликсимабом и превосходит этанерцепт, эфализумаб, алефацепт, адалимумаб и устекинумаб. Кроме того, по оценке самих пациентов, качество жизни в равной степени повышается через 12 нед как после применения адалимумаба, так и УФБ-терапии [24].

НОВЫЕ БИОМАРКЕРЫ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПУВА И УФБ ПРИ ПСОРИАЗЕ

В настоящее время для более точной оценки эффективности терапии, позволяющей контролировать и при необходимости корректировать ход лечения и быстрее достигать чистой кожи, следует основываться не только на клинической картине высыпаний, но и на лабораторных показателях. В связи с этим особенно актуально изучение биомаркеров псориаза.

Одним из таких биомаркеров может служить кальпротектин, который представляет собой гетерокомплекс S100A8/A9, состоящий из одноименных белков. S100A8 и S100A9 отвечают за антимикробную активность, удаление окислителей, хемоаттракцию лейкоцитов и хемокиноподобную активность, играя важную роль в развитии воспаления [25]. Эти белки экспрессируются в нейтрофилах, моноцитах/макрофагах [26]. Кератиноциты экспрессируют кальпротектин в ответ на стресс [27]. Обнаружено, что экспрессия S100A8 и S100A9 в эпидермисе значительно выше в псориатических бляшках, чем в здоровой коже [28]. При транскриптомном анализе эффекта УФБ при псориазе было выявлено значительное снижение уровней S100A8 и S100A9 [29]. S. Benoit и соавт. [30] сообщают о повышении уровня кальпротектина в сыворотке крови у пациентов с псориазом и положительной корреляции с тяжестью заболевания, предполагая, что белок попадает в кровь из кожи, где синтезируется изначально. О потенциальной роли кальпротектина как биомаркера псориаза сообщали и другие исследователи [31, 32].

A. Duvetorp и соавт. [33] изучили изменение уровня кальпротектина у больных псориазом в ходе УФБ-терапии по методике двухразового облучения в неделю в течение 10,4±3,6 нед. Измерения S100A8/A9 в сыворотке крови и оценка PASI проводились после 1, 6, 11, 16, 21, 26-го и заключительного сеансов. Кроме того, перед первым и перед заключительным сеансом облучения проводилось взятие биопсийного материала из центра псориатического очага и из здоровой кожи (на расстоянии 10 см от высыпаний). По результатам исследования было обнаружено статистически достоверное повышение экспрессии S100A8/A9 в псориатических бляшках по сравнению со здоровой кожей до лечения УФБ и их значительное снижение после лечения. В сыворотке крови подобных изменений не наблюдалось. Учёные сообщают о положительной взаимосвязи между снижением уровня S100A8/A9 в коже и снижением PASI [33].

Липокалин 2 (ЛКН2) ― липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов. ЛКН2 экспрессируется в различных тканях и клетках, в том числе в печени, лёгких, почках, адипоцитах, макрофагах, эпителиальных клетках [34]; является провоспалительным медиатором, повышающим продукцию таких важных цитокинов, как IL-6, IL-8 и CXCL10, что приводит к острой фазе патологического процесса [35]. ЛКН2 также является антимикробным пептидом и играет ключевую роль во врождённом иммунном ответе на бактериальную инфекцию, активируя клеточный иммунитет и процесс воспаления [36]. Опубликованы данные о повышенном содержании ЛКН2 в сыворотке крови больных псориазом [37]. Предполагается, что ЛКН2 участвует в патогенезе псориаза путём модулирования функции нейтрофилов и активируя Th17-иммунный ответ [38, 39]. Кроме того, в некоторых исследованиях была продемонстрирована прямая зависимость между секрецией ЛКН2 и IL-17 и TNF-α, которые являются ключевыми звеньями в патогенезе псориаза [40, 41].

Китайские учёные провели метаанализ 8 исследований по изучению ассоциации концентрации ЛКН2 в сыворотке крови с тяжестью псориатического процесса: в результате был сделан вывод о значительном повышении уровня ЛКН2 в сыворотке крови у больных псориазом и псориатическим артритом по сравнению со здоровой группой контроля [42].

Резистин ― богатый цистеином белок, продуцируемый мононуклеарными клетками периферической крови [43]. Он участвует в регуляции чувствительности инсулина и метаболизма глюкозы, являясь связующим звеном между развитием диабета и ожирением [44]. Резистин ― это один из биологически активных адипокинов, принимающих участие в иммуноассоциированных процессах и воспалении [45]. Резистин известен своей способностью стимулировать продукцию таких провоспалительных медиаторов, вовлечённых в патогенез псориаза, как TNF-α, IL-6, IL-12, CXCL8 [46]. В недавних исследованиях было продемонстрировано, что концентрации циркулирующих адипокинов выше у пациентов с псориазом, что доказывает патофизиологическую взаимосвязь между развитием псориатических высыпаний и метаболическими изменениями [47–49]. Японские исследователи сообщают о более высоком уровне резистина в плазме крови у больных псориазом (n=62; 14,8±2,1 нг/мл) в сравнении со здоровыми донорами (n=58; 7,3±1,9 нг/мл). По мнению авторов, существует положительная корреляция между уровнем резистина в плазме и PASI: по мере очищения кожи от высыпаний в ходе применения местных средств и УФБ уровень резистина снижался [50]. Аналогичные данные были получены K. Kawashima и соавт. [51], а также A. Kyriakou и соавт. [52] в результате проведённого метаанализа.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ПУВА И УФБ

Эффективность ПУВА-терапии обусловлена глубоким проникновением УФ-лучей и их взаимодействием с фотосенсибилизатором, однако это нередко является причиной развития побочных эффектов. Так, из 30 больных, получивших полный курс ПУВА, в 65% случаев развились нежелательные реакции, связанные как с УФ-излучением, так и с приёмом фотосенсибилизатора: сухость и зуд (43,3%), эритема 1-й степени (40%), диарея и рвота (33%), пигментация (16,7%), обострение псориаза (13,3%), повышение уровня билирубина (3%) [53].

Иранские дерматологи обследовали 128 пациентов, получавших ПУВА. Наиболее часто встречаемым ранним побочным эффектом был зуд (34,3%), реже телеангиэктазии (0,7%). У одного пациента через несколько лет развился плоскоклеточный рак кожи, однако в данном случае в анамнезе отмечено также длительное применение канцерогенных препаратов. Такие побочные эффекты, как сухость кожи, зуд, эритема, жжение, чаще возникали при низких дозах УФА; дерматит, сильная боль в конечностях и акне ― при средних, лентиго, гипертрихоз и лихеноидные высыпания ― при высоких дозах [54].

Масштабное исследование недавно было проведено в университетском госпитале Аликанте (Испания). За 13 лет ПУВА-терапия была назначена 44 пациентам с бляшечным псориазом, из них побочные эффекты развились в 20,5% случаев (эритема ― в 6,8%, гиперпигментация ― в 2,3%, зуд ― в 4,5%, фотодерматит ― в 2,3%). Узкополосную УФБ-терапию за указанный период получили 755 человек, побочные эффекты отмечались у 136 (18%) из них: эритема ― в 9,1% случаев, гиперпигментация ― в 5%, зуд ― в 1,2%, фотодерматит ― в 0,3%. Согласно полученным X. Chen и соавт. [55] данным, риск развития побочных эффектов на 30% ниже при терапии УФБ, чем при ПУВА. Рядом авторов установлено, что процент досрочно прекративших УФБ-терапию ввиду развития нежелательных явлений существенно ниже, чем при ПУВА, и составляет от 24% [56] до 32% [57].

По данным отечественных авторов [58], наиболее частым ближайшим побочным эффектом ПУВА и узкополосной (311 нм) фототерапии является развитие эритемы во время лечения. Проведение многокурсовой ПУВА-терапии вызывает развитие лентиго у 78,4% больных, актинического эластоза ― у 39,2%, ретикулярного себорейного кератоза ― у 11,7%, диффузной необратимой гиперпигментации ― у 49%, крапчатой пигментации ― у 5,9%, телеангиэктазий ― у 11,7%, венозных сосудистых пятен ― у 9,8%. Многокурсовая узкополосная (311 нм) фототерапия приводит к развитию только актинического эластоза (15% больных).

Наиболее дискутабельным вопросом остаётся возможное развитие рака кожи как отдалённого побочного эффекта фототерапии. По данным J. Schulman и соавт. [59], в результате экспозиции УФА образуются высокомутагенные фотопродукты, разрушающие ДНК путём внедрения в неё фотосенсибилизатора. По мнению авторов, развитию онкогенной трансформации способствуют мутации в генах, регулирующих апоптоз, клеточный цикл и механизмы генетической репарации.

Обеспокоенность возможной канцерогенностью фотосенсибилизатора при ПУВА привела к широкому распространению УФБ-терапии, для проведения которой не требуется предварительного приёма фотосенсибилизаторов. Так, в Испании было проведено исследование с участием 234 пациентов, получавших ПУВА в период 1982–1996 гг. За время динамического наблюдения (до 2017 г.) у 10,3% был обнаружен немеланомный рак кожи, при этом базалиома встречалась в 1,5 раза чаще плоскоклеточного рака кожи [60]. Описан случай возникновения меланомы in situ через 10 лет после проведения ПУВА с общей дозой 372 Дж/см². Авторы также наблюдали развитие 7 базальноклеточных карцином и 1 случая плоскоклеточного рака кожи через 28 лет после первого сеанса ПУВА (всего было получено 1327 сеансов ПУВА, кумулятивная доза составила 4146 Дж/см²) [61]. По результатам анализа E. Archier и соавт. [62] 45 крупных исследований, выявлено, что риск развития плоскоклеточного рака увеличивается с количеством процедур, сохраняется после прекращения лечения, а локализация новообразований не зависит от факта облучённости участка кожи. Повышенный риск развития базалиомы наблюдался у пациентов, получивших более 100 сеан- сов ПУВА.

В отличие от ПУВА-терапии основным преимуществом УФБ-терапии является отсутствие какого-либо риска развития фотоканцерогенеза. Так, исследование, в которое вошли 3867 пациентов, проходивших УФБ-терапию 311 нм за 5 и более лет до этого, показало отсутствие какой-либо ассоциации между проведённой фототерапией и последующим возникновением немеланомного рака кожи или меланомы [63]. Вместе с тем, К.В. Смирнов [64] сообщает об отсутствии канцерогенного эффекта многокурсовой ПУВА-терапии при соблюдении правил подбора дозы УФА и избегании пациентами бесконтрольной гелиоталассотерапии во время отдыха на юге. По результатам исследования М.Б. Жиловой [58], из 106 больных псориазом, длительно получавших фототерапию, у одного развился плоскоклеточный ороговевающий рак кожи после многокурсовой ПУВА-терапии (более 500 процедур) и ещё у одного ― меланома кожи после 132 процедур УФБ-311 терапии, однако в данном случае пациент подвергался избыточной инсоляции в естественных условиях.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, в настоящее время, несмотря на стремительное развитие генно-инженерной биологической терапии и непрекращающееся появление новых таргетных препаратов, постепенно вытесняющих фототерапию, ПУВА и узкополосная УФБ-терапия по-прежнему продолжают занимать свою важную нишу в лечении среднетяжёлого и тяжёлого псориаза и входят во все мировые клинические рекомендации благодаря доказанной эффективности, безопасности и низкой стоимости.

Проведённый анализ литературы свидетельствует о противоречивых данных в отношении потенциального канцерогенного действия фототерапии, особенно многократных курсов, в связи с чем требуются долгосрочные исследования в этом направлении. Значительный интерес представляет поиск новых биомаркеров псориаза, которые бы позволили точно и своевременно проводить оценку результативности и, при необходимости, коррекцию лечения, что позволит быстрее достигать желаемого эффекта и, как следствие, повышать качество жизни пациентов.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Источник финансирования. Поисково-аналитическая работа проведена на личные средства авторского коллектива.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Е.М. Анпилогова, О.С. Яцкова ― поисково-аналитическая работа, написание статьи. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJЕ (разработка концепции, подготовка работы, одобрение финальной версии перед публикацией).

ADDITIONAL INFORMATION

Funding source. The analytical research was carried out at the expense of the author’s team.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Authors’ contribution. E.M. Anpilogova, O.S. Yazkova ― analytical research, article writing. The authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis of literature, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

About the authors

Olga S. Yazkova

Central polyclinic

Email: olesha230808@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9644-4778

MD, Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Ekaterina M. Anpilogova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: truelass@hotmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9478-5838
SPIN-code: 8499-0506
Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files