Pathogenesis of psoriasis: past, present, future

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Псориаз (от греч. ψώρα ― зудеть) ― хроническое воспалительное системное иммуноопосредованное заболевание, характеризуемое гиперактивностью иммунокомпетентных клеток, в частности Т-лимфоцитов. Заболевание широко распространено, встречается на всех континентах земного шара и, по некоторым данным, поражает от 30 до 60 млн людей [1–3]. Подобно другим системным воспалительным заболеваниям, системное поражение при псориазе проявляется артропатией, что встречается у 1/4 больных, а в 10% случаев суставной синдром может предшествовать заболеванию [4]. Кроме того, псориаз способствует развитию метаболического синдрома, инфекции, злокачественных опухолей (лимфома), нарушению психики, поражению желудочно-кишечного тракта [5], сердечно-сосудистой системы (отмечено, что при развитии сердечно-сосудистых заболеваний у больных псориазом продолжительность жизни уменьшается на 4 года [6]). В частности, псориаз способствует развитию фибрилляции предсердий и ишемического инсульта, что выявили O. Ahlehoff и соавт. [7], анализируя национальный регистр Дании, включавший 37 765 больных с нетяжёлым и 2793 с тяжёлым течением псориаза. Эти результаты показали, что поражение сердечно-сосудистой системы (фибрилляция предсердий, инсульт) может встречаться как при тяжёлом, так и нетяжёлом течении псориаза.

До 80-х годов прошлого столетия считалось, что в патогенезе заболевания играют роль нарушения функции кератиноцитов ― их гиперпродукция и нарушение дифференцировки [8], в результате чего наступает утолщение не только рогового слоя (гиперкератоз), но и других слоёв кожи (акантоз). Однако механизмы развития таких нарушений оставались неуточнёнными, и цели проводимых исследований были направлены на изучение причин, вызывающих подобные изменения.

Учитывая, что в основе патогенеза псориаза лежит гиперпродукция кератиноцитов, основной принцип терапии заключался в использовании лекарственных средств, оказывающих антипролиферативный эффект, и результаты первого такого исследования, опубликованные в 1951 г., были посвящены оценке эффективности аминоптерина, показавшего клинический эффект¹ [9, 10]. Такие исследования позволили сформулировать несколько предположений, которые и легли в основу дальнейшего изучения патогенеза псориаза. Так, J.J. Voorhees и соавт. [11], L.J. Rusin и соавт. [12] выявили роль циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и ингибиторов фосфодиэстераз, в частности фосфодиэстеразы-4, блокада которой препятствует деградации цAMФ, и её концентрация в клетке увеличивается². На основании данных исследований был разработан и внедрён в клиническую практику апремиласт ― антагонист фосфодиэстеразы-4 [13, 14].

В процессе изучения патогенеза заболевания были проведены исследования о роли метаболита арахидоновой кислоты ― лейкотриена В4 [15], и было показано, что лейкотриен В4 проявлял эффекты митогена, способствующего стимуляции процессов клеточного деления, что, в конечном итоге, вызывало гиперпролиферацию кератиноцитов.

Следует отметить, что клеточная характеристика псориатической бляшки существенно отличается от участков нормальной кожи, и характерным отличием является то, что в бляшке время запрограммированной дифференциации клеток протекает в 5–7 раз быстрее, и количество клеток почти в 5 раз выше, чем в нормальных участках кожи [16]. О значительной пролиферации клеток свидетельствовали, помимо лейкотриена В4, её маркеры, в частности Ki-67, циклин D1, циклин E, протеин ретинобластомы, ядерный антиген пролиферирующей клетки и p63 [17, 18]. Помимо этого, в псориатической бляшке выявлена также аберрантная экспрессия маркеров дифференциации кератиноцитов ― кератинов, являющихся промежуточными филаментами, основная функция которых заключается в поддержании структурной целостности клетки. Так, кератины 14-5 и 10-1 участвуют в терминальной дифференцировке кератиноцитов; кератины 6, 16 и 17 в норме не обнаруживаются в эпидермисе, и их экспрессия является характерным признаком псориаза [19].

Новый интерес в направлении исследований к изучению патогенеза заболевания возник после того, как была предложена гипотеза «цитокиновой сети» [20], отражавшая значение взаимодействия воспалительных клеток и кератиноцитов в развитии воспаления. Такое взаимодействие, как было установлено, способствует повышению синтеза провоспалительных цитокинов, в частности фактора некроза опухоли альфа (tumor necrosis factor alpha, TNF-α) и интерферона гамма (interferon gamma, IFN-γ) [21, 22].

В период 1980–1990-х годов результаты проводимых исследований на молекулярном уровне показали, что в развитии заболевания лежат иммунные нарушения, обусловленные дисрегуляцией Т-лимфоцитов, в основном Тh1 [23], продуцирующих различные провоспалительные цитокины (TNF-α, IFN-γ), интерлейкины (interleukin, IL) 12 и 23, которые стимулируют гиперпродукцию кератиноцитов (рис. 1). На основании этих данных были разработаны и внедрены в клиническую практику антицитокиновые лекарственные средства: в отношении TNF-α ― этанерцепт (2004) и ингибитор IL-12/IL-23 устекинумаб [21, 23]. Эти препараты значительно улучшали клиническое течение заболевания, определяемое по индексу тяжести поражения псориазом PASI (Psoriasis Area and Severity Index) [24, 25].

 

Рис. 1. Молекулярно-генетические исследования псориаза.

Fig. 1. Molecular genetic studies of psoriasis.

 

В середине 2000-х годов была открыта новая линия Т-лимфоцитов ― Тh-17, продуцирующих провоспалительный цитокин IL-17. Тh-17 существенно отличались от Тh-1 и Тh-2, которые не синтезировали этот цитокин. В состав IL-17 входят несколько членов семейства ― IL-17А, IL-17В, IL-17С, IL-17D, IL-17F, однако дальнейшие исследования патогенеза псориаза выявили ключевую роль лимфоцитов Тh-17 и IL-17А в развитии заболевания [23] (последний является основным цитокиновым активатором в пролиферации кератиноцитов [23]) (рис. 2). На основании этих данных были синтезированы новые лекарственные средства ― моноклональные антитела секукинумаб, иксекизумаб, связывающие цитокин, и блокатор его рецепторов бродалумаб (последний блокирует все 6 рецепторов семейства) [24–30].

 

Рис. 2. Патогенетические исследования псориаза.

Fig. 2. Pathogenetic studies of psoriasis.

 

Следует подчеркнуть, что при псориазе не все сигналы, поступающие из иммунокомпетентных клеток кожи, способствуют пролиферативному эффекту. В поражённых участках кожи была выявлена высокая экспрессия трансглютаминазы 1-го и 3-го типа, которые облегчают процесс запрограммированной дифференцировки кератиноцитов и предотвращают эпидермальное утолщение кожи, что было показано в экспериментальных исследованиях [31, 32], и некоторые авторы рассматривают такое повышение экспрессии трансглютаминазы как ответную (компенсаторную) реакцию в ответ на пролиферативную стимуляцию [31].

Результаты некоторых исследований с использованием современных (транскриптомных) методов, один из которых основан на технологии гибридизационных ДНК-чипов высокой плотности, позволили установить, что при псориазе в поражённых и непоражённых участках кожи количество экспрессируемых генов различается более чем в 1000 раз, что также имеет значение в патогенезе болезни [33, 34].

Наблюдаемые при псориазе изменения врождённого и адаптивного иммунитета способствуют развитию и поддержанию воспаления [35, 36]. В начальной стадии развития заболевания большую роль играют дендритные клетки, являющиеся антигенпрезентирующими. Их активация, возможно, связана с синтезом аберрантными кератоцитами антимикробных пептидов, среди которых кателецидину принадлежит основная роль [37, 38].

В патогенезе псориаза определённое значение имеет нарушение барьерной функции кожи, происходящее вследствие изменения белков плотных контактов, функция которых заключается в связывании соседних клеток, дифференциации апикальных и базальных участков клеточной мембраны и регуляции межклеточного транспорта веществ, в частности воды. В норме белки плотных каналов, в частности окклюдин и клаудин, являются составной частью зернистого и верхнего шиповатого слоёв эпидермиса, тогда как при псориазе эти белки обнаруживаются вне зернистого слоя [39, 40], и их сниженный уровень экспрессии выявляется во всех поражённых участках кожи, что указывает на системные нарушения функции плотных контактов [41]. Такие изменения приводят к выраженной дегидратации псориатических участков кожи [42], что является результатом снижения кератиноцитами продукции адгезивных белков вследствие воспалительных сигналов IL-17 [43]. По мнению некоторых исследователей, подобные нарушения функции плотных контактов являются начальной стадией псориаза [40].

В патогенезе псориаза не исключается возможность аутоиммунного механизма заболевания, что было выявлено в некоторых исследованиях [44], показавших способность кератиноцитов синтезировать аутоантигены, такие как кателицидин (LL-37), ADAMTSL5 и др. (таблица).

 

Таблица. Известные и играющие потенциальную роль аутоантигены в патогенезе псориаза

Table. Known and potentially important autoantigens in the pathogenesis of psoriasis

Аутоантиген	Типичная функция	Функция при псориазе
Кателецидин (LL-37)	Антимикробный пептид, вызывающий реакцию клеток врождённого иммунитета [49]	Активирует высвобождение ДК IFN-ɑ [53, 54] Стимулирует продукцию IFN-ɑ и IFN-β кератиноцитами [37] Активирует CD4+ и CD8+ клетки [55]
Липиды продуцируемые PLA2G4D	PLA2G4D продукт линоленовой кислоты [50]	Стимулирует продукцию IL-17 и IL-22 Т-клетками [48]
Кератин-17	Способствует заживлению ран [51]	Повышает высвобождение IFN-γ из СD8+ клеток [47]
Эзрин, маспин, БТШ27, ПОPХ2 (продуцируемые кератиноцитами протеины)	Ингибируют протеазы, оказывают антиоксидантный эффект [52]	Маспин и PRDX2 усиливают высвобождение IFN-γ из T-клеток [46]
Лизоцим, β-дефензины	Антимикробные вещества	Стимулируют дендрические клетки к продукции IFN-ɑ

Примечание. ДК ― дендрические клетки; PLA2G4D ― фосфолипаза А2 группы IVD; БТШ ― белки теплового шока; ПОPХ2 ― пероксиредоксин-2.

Note: ДК ― dendric cells; PLA2G4D ― phospholipase A2 of group IVD; БТШ ― heat shock proteins; ПОPХ2 ― peroxyredoxin-2.

 

Вместе с тем другие исследователи полагают, что при псориазе одновременно развиваются два патологических процесса ― аутовоспалительный (обусловленный цитокинами) и аутоиммунный (результат активации адаптивного иммунитета), которые способны оказывать активирующее влияние друг друга [45].

Всё вышеизложенное диктует согласиться с мнением A. Orsmond и соавт. [46], считающих, что будущие исследования должны быть направлены на изучение новых медиаторов воспаления (цитокинов), которые влияют на развитие заболевания, и в частности IL-36, который затрудняет дифференцировку кератиноцитов и усиливает эффект IL-17.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Согласно международным и отечественным рекомендациям, основными системными терапевтическими средствами при тяжёлом течении псориаза являются синтетические ретиноиды, цитостатические, биологические препараты и селективные ингибиторы сигнальных путей. При этом большинство из них при длительном применении зачастую отмечают высокий уровень нежелательных явлений, что затрудняет лечение дерматоза.

Таким образом, следует продолжить исследования по выявлению новых аутоантител, т.к. уже известные аутоантитела определяются не у всех пациентов и не при каждом фенотипе болезни. Следовательно, дальнейшее изучение этиопатогенеза заболевания поможет разработать новые схемы лечения дерматоза, оптимизировать терапию псориаза и повысить её эффективность.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при подготовке статьи.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией). Наибольший вклад распределён следующим образом: О.В. Кандалова ― дизайн и идея статьи, редактирование материала; Д.Е. Ключникова, Т.В. Айвазова — сбор и обработка материала, написание текста.

ADDITIONAL INFORMATION

Funding source. This work was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Authors’ contribution. The authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis of literature, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work. O.V. Kandalova ― design and idea of the article, revising the manuscript; D.E. Klyuchnikova, T.V. Aivazova — interpreting the data, drafting the manuscript.

 

¹ Gubner R, August S, Ginsberg V. Therapeutic suppression of tissue reactivity. II. Effect of aminopterin in rheumatoid arthritis and psoriasis. Am J Med Sci. 1951;221(2):176–182. Процитировано по [9].

² Циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) является одним из главных вторичных посредников, который напрямую или опосредованно участвует во многих аспектах жизни клеток, в частности кератиноцитов, от дифференциации и до их развития и апоптоза; кроме того, цАМФ изменяет активность ферментов и цитокиновую сигнализацию в сторону подавления воспаления, на что указывает снижение выработки таких цитокинов, как TNF, IL-23, IL-17. Фосфодиэстераза-4 ― это основная фосфодиэстераза, регулирующая обмен цАМФ в иммунных клетках.

About the authors

Olga V. Kandalova

Moscow State University of Medicine and Dentistry named after A.I. Evdokimov

Author for correspondence.
Email: olga_kandalova@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0003-0723-2800
SPIN-code: 8998-2307

MD, Cand. Sci. (Med.), Associate Professor

Russian Federation, Moscow

Dina E. Klyuchnikova

Moscow State University of Medicine and Dentistry named after A.I. Evdokimov

Email: dina_kl@list.ru
ORCID iD: 0000-0001-6595-1825
SPIN-code: 1809-7581

MD, Cand. Sci. (Med.), Assistant Lecturer

Russian Federation, Moscow

Tatyana V. Ayvazova

Moscow State University of Medicine and Dentistry named after A.I. Evdokimov

Email: aivazova_tatyana@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4495-3909
SPIN-code: 7894-8684

MD, Cand. Sci. (Med.), Assistant Lecturer

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files