EFFECTIVE ROFERONE A THERAPY FOR THE TUMOR STAGE OF MYCOSIS FUNGOIDES: A CLINICAL CASE

Full Text

В настоящее время развитие первичных лим-фопролиферативных опухолей кожи рассматривается с позиции нарушения механизмов взаимодействия иммунокомпетентных структур кожи при воздействии проонкогенных вирусов. При этом происходит значительный дисбаланс в системе биологических факторов, участвующих в иммунопатогенезе этих заболеваний: цитокинов, факторов роста, адгезивных молекул, интерферонов (ИФН), что приводит к снижению способности иммуно-компетентных клеток осуществлять полноценный противоопухолевый надзор и развитию лимфопро-лиферативного процесса. Основываясь на том, что лимфомы кожи имеют иммунозависимый характер, в последние десятилетия исследователи разных стран изучали возможность использования в лечении больных с данной патологией, кроме традиционных химиотерапевти ческих средств и лучевой терапии препаратов иммунорегулирующего действия, в частности ИФН. Стремительное развитие иммунной биотехнологии в конце ХХ века позволило синтезировать рекомбинантные интерфероны (ИФН второго поколения), которые, по сути, представляют собой воспроизведенные отдельные типы природных ИФН. В настоящее время в лечении больных лимфомами кожи используют в основном рекомбинантный ИФНа, который в разных странах имеет различные названия: Вилферон («Welcome”, Англия), Роферон А (“Hoffman la Roche”, Швейцария), интрон А (“Sherring Plough”, США), Ви-ферон, Реаферон (Россия) и др. [1]. Теоретической предпосылкой к применению ИФН в лечении больных лимфомами кожи является их способность оказывать противовирусное, анти-пролиферативное и иммуномодулирующее действие на опухолевый процесс. Противовирусный эффект а — участки деструкции эпидермиса, массивный опухолевый пролиферат в дерме. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 10. б — мономорфный клеточный состав из пролиферирующих лимфоцитов. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 40. в — иммуногистохимическая реакция; большинство клеток пролиферата экспрессируют CD4. Ув. 40. ИФН обусловлен их способностью ингибировать вирусную репликацию. Известно, что большинство исследователей в качестве этиологического фактора, инициирующего пролиферацию лимфоидной ткани кожи, рассматривают вирусы: для Т-клеточных лим-фом — человеческий Т-лимфотропный вирус 1-го типа (HTLV-1), для В-клеточных — вирус Эпштейна—Барр, вирус герпеса 6-го типа и др. Иммунорегу-ляторные функции ИФН позволяют восстанавливать дефектные механизмы противоопухолевой защиты путем активации антигенов I и II классов главного комплекса гистосовместимости, натуральных киллеров и клеток макрофагальной системы [1]. Результаты многочисленных исследований отечественных и зарубежных авторов показали эффективность лечения ИФН больных лимфомами кожи. Большинство исследователей считают предпочтительным применение ИФНа2;і и ИФНа2Ь. При изучении возможности применения отечественных препаратов Виферон и Реаферон установлено их свойство способствовать регрессу очагов у больных на ранних стадиях развития классической формы (эритематозаян и бляшечная) грибовидного микоза. В то же время у больных эритродермиче-ской формой грибовидного микоза, синдромом Сеза-ри и на поздних стадиях заболевания, когда процесс представлен опухолевыми очагами, данные препараты оказались малоэффективными [2]. В отделении Гематологического научного центра (ГНЦ) Минздрава России впервые в нашей стране применен роферон А (ИФНа) в лечении больных кожными лимфомами на поздних стадиях их развития. Приводим клиническое наблюдение успешного лечения рофероном А («Hoffman la Roche», Швейцария) больной в опухолевой стадии классической формы грибовидного микоза. Больная П., 34 года, проживающая в деревне Домодедовского района Московской области, впервые обратилась в Московский областной клинический кожно-венерологический диспансер (МОККВД) 15.04.09 с жалобами на наличие на коже множественных очагов поражения, вызывающих болезненные ощущения, слабость. Из анамнеза установлено, что первые проявления заболевания пациентка стала отмечать в 2005 г., когда заметила пятна в области лица. Обратилась к дерматологу по месту жительства, проведенное лечение десенсибилизирующими средствами дало непродолжительный положительный эффект. Однако процесс достаточно быстро стал приобретать распространенный харак тер. При повторном обращении к дерматологу поставлен диагноз псориаза. Назначенная врачом терапия не дала положительного результата. Резкое обострение процесса наступило в начале 2007 г., когда больная впервые стала отмечать появление на коже очагов опухолевидного характера. В том же году она родила ребенка, что еще больше обострило течение процесса. В 2008 г. больная самостоятельно обратилась в НИИ иммунологии, где была рекомендована консультация в Центральном научно-исследовательском кожно-венерологическом институте (ЦНИКВИ). При осмотре больной в ЦНИКВИ заподозрена лим-фома кожи, в связи с чем была произведена биопсия очага пораженной кожи. Гистологически наблюдались участки деструкции кератиноцитов вплоть до полного некроза эпидермиса в местах изъязвления опухоли. Между инфильтратом и базальной мембраной эпидермиса просматривался свободный полосовидный участок. Почти всю толщу дермы занимал массивный опухолевый лимфоцитарный пролиферат, частично проникающий в ткани подкожно-жировой основы (рис. 1, а). В клеточном составе пролиферата преобладали бластные формы с овальными или круглыми ядрами, в которых определялось по 1—2 ядрышка, а также крупные клетки с церебриформными ядрами (рис. 1, б). Гистологический диагноз: Т-клеточная лимфома кожи, грибовидный микоз, опухолевая стадия. В последующем больная была направлена на консультацию в ГНЦ с целью проведения дополнительных исследований и лечения. Общий анализ крови: Hb 120 г/л, эр. 3,5 · 1012/л, л. 9,9 · 109/л, п. 4,5%, с. 81%, лимф. 7%, мон. 1,5%; СОЭ 51 мм/ч. Тре-панобиопсия показала нормобластический тип кроветворения. Признаков лимфопролиферативного процесса не обнаружено. При рентгенографии органов грудной клетки в прямой и боковой проекциях увеличения лимфатических узлов не выявилено. При УЗИ органов грудной полости увеличения печени и селезенки не обнаружено. Таким образом, на основании тщательного клинического обследования у больной системное лим-фопролиферативное заболевание было исключено. Результаты повторного гистологического исследования биоптата пораженной кожи с дополнительным иммуногистохимическим анализом позволили подтвердить ранее установленный диагноз Т-клеточной лимфомы кожи, грибовидного микоза, классическая форма, опухолевая стадия. Гистохимически выявлено, что большинство клеток пролиферата экспрессируют CD4-антиген, что свидетельствовало о преимущественной пролиферации Т-хелперов ( рис. 1, в). Отмечалась также активная экспрессия злокачественными лимфоцитами маркера Ki-67 (антиген ядер пролиферирующих клеток), что отражало их высокую пролиферативную активность. В МОККВД больная обратилась, когда диагноз был установлен на основании современных методов 8 № 6, 2012 Τ г» Рис. 2. Больная П. Грибовидный микоз, III стадия. а — очаги поражения на лице, туловище и конечностях; б — множественные опухоли с распадом; в — редкая локализация опухолевых очагов на ладонях. обследования. Общее состояние больной было относительно удовлетворительным, она предъявляла жалобы на наличие очагов поражения на коже, боли в опухолевых очагах с признаками распада, слабость. Кожный статус при осмотре: процесс носил генерализованный характер, представлен множественными очагами поражения в виде бляшек и опухолевых очагов в области туловища и конечностей (рис. 2, а). Отметили редкую локализацию опухолей в области ладоней и сводов стоп (рис. 2, б). Бляшки были различного размера — от 2—3 до 10 см в диаметре, имели фиолетовый цвет, четкие границы, овальные и округлые очертания, поверхность некоторых бляшек была с признаками гиперкератоза. Опухолевые очаги были в основном размером 5—7 см, сферической формы, их большая часть находилась в состоянии распада, что проявлялось глубокими язвами на их поверхности, покрытыми серозно-гнойными, геморрагическими и некротическими корками. В целом количество опухолевых очагов было столь значительным, что не подлежало подсчету (рис. 2, в). При обсуждении тактики дальнейшего ведения больной приняли решение направить ее для лечения в ГНЦ. В ГНЦ рекомендована длительная непрерывная терапия Рофероном А с постепенной эскалацией дозы от 1 000 000 до 5 000 000 ЕД в сутки. Уже спустя 1 мес после начала применения препарата отметили выраженную положительную динамику: опухоли кожи стали более плоскими, пятнисто-бляшечные очаги уменьшились в размере, на местах некоторых из них стала появляться гиперпигментация кожи. Через 3 мес от начала лечения наблюдали полную регрессию очагов. После достижения ремиссии решено постепенно снижать дозу Роферона А до поддерживающей 3 000 000 ЕД 3 раза в неделю, так как его резкая отмена могла вызвать рецидив заболевания. Длительность поддерживающей терапии составила 12 мес. Побочных эффектов (гриппоподобный синдром, потеря аппетита, повышение показателей ферментов печени и т. д.) не отметили. Через 1 год в Рис. 3. Та же больная. Через 3 года после окончания лечения; полный регресс очагов поражения. связи с отсутствием клинических признаков заболевания лечение прекращено. В настоящее время пациентка находится в полной ремиссии, длительность которой составляет 32 мес (рис. 3). Представленный клинический случай демонстрирует высокую активность Роферона А при лечении грибовидного микоза. Обращает внимание то, что препарат оказался действенным при распространенном опухолевом процессе, когда значительная часть очагов находилась в состоянии распада опухолей. Известно, что ответ на терапию и его длительность напрямую зависят от стадии заболевания. N. Agar и со-авт. [3] провели мультивариантный анализ факторов риска прогрессии грибовидного микоза у 1500 больных. Опухолевая стадия (T3 по TNM-классификации) оказалась одним из показателей, свидетельствующих о плохом ответе на терапию и короткой безрецидив-ной выживаемости. Медиана общей выживаемости составила всего лишь 4 года при опухолевом поражении по сравнению с 18—28 годами в тех случаях, когда у больных диагностируют пятнисто-бляшечную стадию заболевания. В другом крупном исследовании [4] также получена значимая разница в общей 5-летней выживаемости у больных с пятнисто-бляшечной (80%) и опухолевой (50%) стадией. Попытки применять ИФНа при опухолевой форме грибовидного микоза проводятся с 1990-х годов. В ряде зарубежных исследований описаны полные ремиссии на поздних стадиях процесса [5]. E. Olsen и соавт. [6] показали, что уровень общего ответа на ИФН не зависит от стадии и составляет 73% при стадии IA—IIA и 60% при стадии IIB—IV. Результаты всех этих исследований основываются на использовании Роферона А. Имеют значение также выбор дозы и режим введения препарата. При этом есть сторонники лечения ИФН невысокими дозами длительными курсами [7]. Другие исследователи полагают, что наиболее ощутимый эффект достигается при назначении высоких доз ИФН в течение длительного времени [8]. Так как 9 РОССИЙСКИЙ ЖУРНАЛ КОЖНЫХ И ВЕНЕРИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ большинство исследователей считают более эффективным продолжительное непрерывное лечение, следует назначать максимально переносимую дозу. Диапазон доз составляет от 3 000 000 ЕД 3 раза в неделю до 9 000 000 ЕД/сут. В ГНЦ применяют от 3 000 000 до 5 000 000 ЕД/сут, так как дальнейшее наращивание дозы приводит к увеличению количества побочных эффектов, таких как выраженный гриппоподобный синдром, потеря аппетита, слабость, депрессия. В представленном клиническом случае отмечался распространенный опухолевый процесс, в связи с чем была назначена максимальная доза Роферона А. Помимо биологической терапии при опухолевых формах лимфом кожи применяют гормональные кортикостероидные препараты и химиотерапевтические средства. Однако короткое импульсное терапевтическое воздействие при грибовидном микозе дает лишь временный эффект, а постоянное применение химиопрепаратов и гормонов приводит к развитию таких побочных эффектов, как стероидный сахарный диабет, катаракта, и, возможно, к трансформации опухоли в лимфосаркому. Оказывая иммуносупрессивное действие, химиотерапия и глюкокортикоидные препараты (преднизолон) приводят к прогрессированию уже существующего глубокого иммунодефицита у больных с данной патологией и развитию инфекций, иногда имеющих летальный исход. В одном исследовании показано, что эффект ИФНа у первичных больных выше (41%), чем у больных, получавших до этого другие виды лечения (14%) [9]. Поэтому целесообразно в первой линии лечения грибовидного микоза применять именно биологическую терапию в виде ИФН. Назначение препаратов ИФНа является патогенетически и клинически обоснованным. Таким образом, представленный случай успешного лечения грибовидного микоза в III стадии свиде тельствует о возможности назначения Роферона А как базисного в терапии опухолевых форм Т-клеточных лимфом кожи. Терапия ИФН больных с данной патологией является целесообразной и в случаях проведения комплексного лечения, включающего химиотерапевтические препараты и лучевую терапию.

About the authors

E. A Ilyushkina

Email: eilyushkina@gmail.ru

S. K Kravchenko

E. E Zvonkov

E. M Lezvinskaya

L. B Vazhbin

References

Supplementary files