A SEVERE CASE WITH RELAPSING BULLOUS TOXICODERMA

Full Text

Необходимость применения большого количества лекарственных препаратов стала неотъемлемой частью жизни населения, и подчас подобное лечение становится небезопасным. Прием любых лекарственных средств может вызывать ряд побочных эффектов со стороны всех органов и систем организма, в том числе и кожи. Наиболее грозным осложнением является токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), или синдром Лайелла. ТЭН — тяжелое заболевание токсико-аллергического генеза, характеризующееся молниеносным течением и сопровождающееся обширными очагами поражения кожи и слизистых некротического характера. По целому ряду признаков ТЭН относится к ургентным дерматологическим заболеваниям. Впервые заболевание было описано Аланом Лайеллом в 1956 г. Однако связь заболевания с приемом определенных групп лекарственных препаратов была доказана спустя много лет [1]. ТЭН относится к крайне редким заболеваниям, частота встречаемости составляет 1—2 случая на 1 000 000 человек в год. Основную роль в этиологии ТЭН отводят лекарственным средствам, среди которых наиболее опасными являются сульфамиламиды, противосудорожные препараты, антибиотики пенициллинового ряда, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), противотуберкулезные препараты (табл. 1) [2]. Однако лекарственный препарат, послуживший причиной заболевания, может быть идентифицирован лишь в 75% случаев, тогда как у 25% больных определить этиологический фактор не удается. Наряду с лекарственными средствами в литературе представлены описания больных ТЭН, потенциальной причиной которого считают мико-плазменную и герпетическую инфекцию [3]. До настоящего времени патогенез ТЭН не совсем ясен. В зарубежной литературе представлены исследования, результаты которых свидетельствуют о роли наследственных факторов. Установлена связь ТЭН с HLA-B 1502 в европейской, китайской и тайской популяциях при приеме противоэпилептического препарата карбамазепина. Доказана возможность развития ТЭН у пациентов с данным антигеном тканевой совместимости на фоне приема фенитоина и ламотриджина [4]. Основную патогенетическую роль отводят цитотокси-ческим Т-лимфоцитам. На ранних этапах ТЭН пузырная жидкость содержит только CD8+ Т-лимфоциты. Таким образом, прием некоторых лекарственных препаратов индуцирует продукцию лимфоцитов, обладающих цитоток-сической активностью в отношении кератиноцитов. Вероятно, при попадании в организм лекарственный антиген взаимодействует с Т-клеточным рецептором (TCR) или с главным комплексом гистосовместимости антигенпре-зентирующих клеток, активируя тем самым образование специфических Т-клеток. W. Chung и соавт. [1] выделили белок гранулизин, ответственный за гибель кератиноци-тов. Он синтезируется Т-клетками и NK-киллерами. При развитии ТЭН концентрация гранулизина в содержимом пузырей резко возрастает, тогда как количество других цитотоксических белков (перфорин, гранзим В, FasL) остается неизменным [1]. Экспериментально доказано, что введение рекомбинантного гранулизина лабораторным мышам интрадермально вызывает клиническую картину ТЭН. Кроме того, уровень данного белка в пузырной жидкости коррелирует с тяжестью развития кожного процесса [2, 5]. Заболевание характеризуется тяжелым течением. Летальность при ТЭН составляет около 50%. Причинами летального исхода при ТЭН являются острая почечная недостаточность, кахексия, интерстициальная пневмония. Однако наиболее часто причиной смерти больного служит септицемия, вызванная стрептостафилококковой инфекцией [6]. ТЭН манифестирует рядом неспецифических симптомов, таких как недомогание, слабость, потеря аппетита, повышение температуры тела. Несколько дней спустя происходит образование пузырей и болезненных эрозий на слизистых оболочках, в связи с чем первоначально больной обращается за консультацией к стоматологам, офтальмологам, гинекологам, урологам. Помимо видимых слизистых поражаются слизистые оболочки дыхательной и мочеполовой систем, пищеварительного тракта. Постепенно высыпания приобретают распространенный характер и локализуются на коже туловища и конечностей (преимущественно в окологрудинной области и области плеч). Волосистая часть головы, ладони и стопы обычно остаются интактными. Пузыри возникают на эри-тематозном фоне, их вскрытие сопровождается образованием болезненных эрозий. Высыпания склонны к слиянию и периферическому росту. Симптом Никольского (как краевой, так и в области пузырей) резко положительный. Общая картина заболевания напоминает ожоговую болезнь. В период реконвалесценции эпителизация эрозий происходит в течение 3—4 нед. Чаще всего процесс разрешается образованием очагов гипо- или гиперпигментации [7, 8]. Однако возможны и более серьезные последствия перенесенного заболевания. По данным литературы [9], у больных ТЭН возможны следующие осложнения: три-хиаз у 16%, синблефарон у 14%, потеря зрения у 5%, эн-тропион у 5%, лагофтальм у 2%, анкилоблефарон у 2%, изъязвление роговицы у 2%. Реже встречаются фимоз и синехии влагалища. Для более точного прогнозирования течения ТЭН был разработан индекс оценки тяжести состояния (Score of toxic epidermal necrolysis — SCORTEN) [10] (табл. 2). Таблица 1 Классификация лекарственных средств, вызывающих токсический эпидермальный некролиз [2] Препараты с высокой степе Препараты с низкой степенью нью риска ТЭН риска ТЭН Аллопуринол Цефалоспорины Сульфаниламиды Хинолоны Карбамазепин Тетрациклины Фенобарбитал Макролиды Фентоин НПВС (acetic acid type) НПВС (oxicam type) Пенициллины Прогноз заболевания связан с площадью пораженной поверхности. Потеря жидкости при большой площади отслоившегося эпидермиса приводит к сильным нарушениям электролитного обмена, вплоть до почечной недостаточности [6]. Ввиду редкой встречаемости и крайне тяжелого течения данного заболевания представляем собственное наблюдение. Б о л ь н а я В., 68 лет, обратилась с жалобами на буллезные высыпания и болезненные эрозии в области ягодиц, бедер, голеней, не сопровождающиеся субъективными ощущениями. Сопутствующие заболевания: острое нарушение мозгового кровообращения; артериальная гипертензия (II стадия); атеросклероз сосудов сердца, головного мозга, нижних конечностей (IIA стадия); сахарный диабет 2-го типа, стадия субкомпенсации; узловой зоб; миома матки в стадии инволюции; гемангиома печени; поликистоз почек; тромбофлебит правой голени. Впервые заболевание манифестировало около 10 лет назад, когда на фоне приема сульфосалазина при лечении неспецифического язвенного колита больная отметила появление папулезных высыпаний в области голеней. Эпизод был расценен как токсидермия, в связи с чем препарат был отменен. Весной 2011 г. больная была госпитализирована в ЛОР-отделение с жалобами на боли в горле. После лечения бисептолом появились эрозии на слизистой оболочке полости рта и гениталий, что было расценено как болезнь Вегенера. Однако при гистологическом и цитологическом исследованиях эрозии верхнего неба диагноз был снят. В дальнейшем лечилась у гинеколога по поводу эрозивного вульвовагинита, названия препаратов больная не помнит. Консультировалась у окулиста по поводу конъюнктивита, который впервые предположил диагноз токсический эпидермальный некролиз и назначил глазные капли с дексаметазоном. После Таблица 2 Индекс оценки тяжести течения токсического эпидермаль ного некролиза [10] Фактор Score Score value Возраст, годы Старше 40 1 Онкология Да 1 Площадь пораженной 1 поверхности кожи в 1-е сутки заболевания Более 10% Тахикардия Более 120 ударов в 1 мин 1 Креатинин сыворотки, ммоль/л Более 10 1 Глюкоза сыворотки, ммоль/л Более 14 1 Бикарбонат сыворотки, ммоль/л Менее 20 1 Примечание. Возможное значение тяжести 0—7. проведенного лечения у специалистов высыпания на слизистых оболочках регрессировали. В течение нескольких месяцев продолжала прием бисептола, периодически отмечала появление пузырей на коже туловища. В январе 2012 г. после приема ряда лекарственных препаратов, названия которых не помнит, процесс принял распространенный характер (на коже нижних конечностей появилось большое количество пузырей и болезненных эрозий). В связи резким ухудшением тяжести состояния больная обратилась в клинику кожных и венерических болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. При поступлении предъявляла жалобы на распространенные пузырные высыпания, болезненные эрозии. Общее состояние больной тяжелое, температура тела 39оС. Объективно: высыпания на коже обильные, симметричные; представлены пузырями и эрозиями (рис. 1). Пузыри с вялой покрышкой и прозрачным опалесцирующим содержимым, размером 5—7 см в диаметре, локализующиеся на коже туловища, ягодиц, бедер и голеней. Эрозии округлых очертаний диаметром до 12—15 см. По периферии эрозий визуализируются обрывки покрышек пузырей. Некоторые из них покрыты плотносидящими желтоватого цвета корками. Симптом Никольского резко положительный как в пределах очага поражения (краевой), так и на видимо здоровой коже, отмечается симптом «смоченного белья». Правая голень в области нижней трети и голеностопного сустава отечна, застойно-синюшного цве- Рис. 1. Больная В. при поступлении. Эрозии округлых очертаний диаметром до 12—15 см, с блестящим яркорозовым дном, обрывками покрышек пузырей по периферии. Рис. 2. Та же больная. Гистологичекая картина Рис. 3. Та же больная. Состояние кожных покровов при выписке. Воспалительные пятна на месте эрозий; эрозии в стадии эпителизации диаметром до 5 см, с матовой поверхностью, обрывками покрышек пузырей по периферии. 24 № 5, 2012 та. В области наружной лодыжки имеется поверхностный язвенный дефект с желтоватыми наслоениями, 0,5—1,5 см в диаметре. На момент поступления в стационар на слизистой оболочке полости рта по линии прикуса наблюдались единичные мелкие эрозии. Слизистые оболочки глаз и гениталий свободны от высыпаний (после проведенной терапии). Ногти стоп частично непрозрачны, утолщены по свободному краю. Волосы не изменены. Субъективно: резкая болезненность в области эрозий. Проведены следующие диагностические исследования. Общий анализ крови: Hb 88,2 г/л, эр. 2,8 х 1012/л, Ht 25,9%, баз. 2%; СОЭ 34 мм/ч. Остальные показатели в пределах нормы. Биохимический анализ крови: все показатели в норме. Ко-агулограмма: фибриноген 6,14 г/л. Заключение: гиперфибри-ногенемия. Общий анализ мочи: глюкоза 87 мг/дл. Антитела к ВИЧ, HbsAg не выявлены. Комплекс серологических реакций на сифилис отрицательный. Посев с эрозий на коже бедер: рост микрофлоры не выявлен. Анализ на акантолитические клетки и содержание эозинофилов: акантолитические клетки не обнаружены, эозинофилы 2%. Диагностическая биопсия: эпителий со сглаженными сосочками. В коже по ходу дермы имеются множественные пролиферативно-деструктивные васкулиты, очаговые периваскулярные макрофагальные инфильтраты. При проведении прямой РИФ исследовании обнаружили фиксацию IgA и С3 в стенках мелких сосудов. Заключение: картина васкулита (рис. 2). Больную консультировали следующие специалисты. Консультация эндокринолога. Заключение: сахарный диабет стероидного генеза в стадии ремиссии; узловой зоб. Консультация ангиохирурга. Заключение: хроническая венозная недостаточность. Рекомендован фраксипарин в дозе 0,6 мл внутримышечно (в/м) 2 раза в сутки. Консультация невролога. Заключение: дисциркуляторная энцефалопатия с когнитивными нарушениями; признаки перенесенного острого нарушения мозгового кровообращения в бассейне правой средней мозговой артерии. Консультация клинического фармаколога. Заключение: с учетом вторичной инфекции рекомендовано назначить цефазо-лин в дозе 500 мг 2 раза в сутки в/м курсом 11 дней. Обсуждался дифференциальный диагноз буллезной формы рецидивирующей токсидермии с угрожающим переходом в ТЭН и истинной акантолитической пузырчатки. Отсутствие акантолитических клеток в мазках-отпечатках с эрозий, внутриэпидерматльных пузырей при патоморфологическом исследовании биопсии кожи и специфического свечения при проведении прямой РИФ исключало диагноз истинной акантолитической пузырчатки. На основании данных анамнеза, клинической картины, результатов цитологического, гистологического и иммуногисто-химического исследований был поставлен диагноз буллезной формы рецидивирующей токсидермии с угрожающим развитием ТЭН, осложненной вторичной пиодермией. Для постановки диагноза учитывали: • связь заболевания с приемом сульфаниламидных препаратов; • в анамнезе неоднократное возникновение пузырей с вялой покрышкой и прозрачным опалесцирующим содержимым 5—7 см в диаметре, локализующихся на коже туловища, ягодиц, бедер и голеней; • локализация процесса на кожных покровах и слизистых оболочках полости рта, конъюнктивы глаз и гениталий; • первичные элементы сыпи в виде пузырей с вялой покрышкой и прозрачным опалесцирующим содержимым 5—7 см в диаметре; • вторичные — эрозии округлых очертаний диаметром до 12—15 см, некоторые из которых покрыты плотно сидящими желтоватого цвета корками; • расположение высыпаний на эритематозном фоне; • симптом «смоченного белья»; • резко положительный симптом Никольского как краевой, так и на видимо здоровой коже; • высокая температура тела (39оС); • неспецифические изменения при гистологическом и имму-ногистохимическом исследовании (прямая РИФ). Больной проведено лечение: дипроспан 2 мг в/м курсом 2 инъекции; метипред 48 мг/сут 18 дней, затем 32 мг/сут 3 дня, 24 мг/сут 2 дня; цефазолин 500 мг 2 раза в сутки в/м 11 дней; фраксипарин 0,6 мл 2 раза в сутки 11 дней, затем 0,3 мл 2 раза в сутки 8 дней; аспаркам по 1 таблетке 3 раза в сутки 23 дня; эна-лаприл по 5 мг 2 раза в сутки 11 дней; де-нол по 1 таблетке 4 раза в сутки 23 дня; омепразол по 20 мг 2 раза в сутки 23 дня; супра-стин 2 мл в/м 12 дней; местно 2% ксероформная мазь, пантенол. На фоне проводимой терапии высыпания регрессировали на 70%: эрозии эпителизировались, на их месте сохранились воспалительные пятна и очаги гиперпигментации (рис. 3). Больная была выписана для амбулаторного долечивания, продолжила получать метипред 24 мг/сут на фоне корригирующей терапии (аспаркам, эналаприл, де-нол, омепразол). Впоследствии было рекомендовано снижение суточной дозы метипреда через 5 дней на 1 мг (по 1/4 таблетки) в неделю. По телефону 1 раз в неделю больная информирует о состоянии кожных покровов и слизистых оболочек. Новые высыпания отсутствуют, воспалительные пятна незначительно побледнели. Таким образом, ТЭН является одним из самых тяжелых дерматозов и иногда заканчивается летально. Однако, как следует из нашего наблюдения, своевременно начатое лечение адекватными дозами системных глюкокортикои-дов на фоне корригирующей терапии позволяют спасти жизнь больного. Появление первых высыпаний на фоне приема препаратов, содержащих SH-группу (сульфосала-зин), должно настораживать врачей в отношении возможного развития в последующем аллергической реакции на эту группу лекарственных средств, в том числе такого грозного заболевания как ТЭН. Необходимо также информировать больного при отягощенном аллергоанамнезе о недопустимости самолечения.

About the authors

O. Yu Olisova

A. A Khaldin

Email: khaldinderma@yandex.ru

N. P Teplyuk

O. V Grabovskaya

D. V Ignatyev

E. Yu Vertieva

References

Supplementary files