Kaposi's sarcoma: Pathogenesis and basic therapy

Abstract


Two female patients with Kaposi’s sarcoma (KS) are described. In one KS manifested by typical and bullous efflorescence. Bullous KS developed as a result of secondary immunosuppression, caused by a long course of systemic glucocorticoid hormone (metiprede) and immunosuppressant endoxane for systemic scleroderma.

Full Text

Саркома Капоши (СК) - мультицентрический неопластический процесс, развивающийся из эндотелия кровеносных и лимфатических сосудов, главным образом дермы [1]. СК была впервые описана Морицем Капоши в 1872 г. [1]. Однако и по сей день данное заболевание остается загадкой онкологии и вызывает много вопросов. У мужчин СК регистрируют значительно чаще, чем у женщин, соотношение колеблется от 1:2 до 1:3. В Европе средний возраст больных с классической формой данного заболевания составляет 50-70 лет, в США - 60-70 лет, в Африке - 30-40 лет [2, 3]. Клинические формы и особенности течения болезни достаточно подробно описаны в литературе, поэтому данная статья посвящена преимущественно патогенетическим механизмам и современным методам лечения СК. В настоящее время СК рассматривают как поли-этиологическое заболевание, триггерными факторами которого могут быть инфекция, иммуносупрессия (первичная и/или вторичная), генетическая предрасположенность. Ведущую роль в современной концепции этио-патогенеза данного заболевания отводят вирусной инфекции [4]. Долгие годы обсуждалась возможная роль инфекционных агентов, таких как цитомега-ловирус, папилломавирус, вирус гепатита В, вирус Эпштейна-Барр (EBV). Однако эти теории не подтвердились. И наконец, в 1994 г. N. Lisitsyn, M. Wing-ler, Y. Chang, E. Cesarman [4] выделили из тканей СК у пациента, умершего от СПИДа, две новые последовательности ДНК. Выявленные фрагменты продемонстрировали высокую гомологию с Herpesvirus saimiri (HVS) и EBV. Вирус получил название Kaposi's sarcoma-assiciated herpesvirus (KSHV) [4]. По современной классификации KSHV - человеческий герпесвирус 8-го типа (Human herpesvirus 8, HHV8), относящийся к семейству Herpesviridae, подсемейству Gammaherpesvirinae, роду Rhadino-virus. Геном вируса содержит 86 генов, 22 из которых являются иммунорегуляторными [5]. Установлено, что KSHV продуцирует широкий спектр белковых соединений, обладающих антици-токиновой активностью, способных индуцировать пролиферацию клеток и ингибировать апоптоз. В норме антивирусная защита человеческого организма обеспечивается в основном интерферонами (IFN). Выделяют два типа интерферонов: IFN 1-го типа (IFNa, IFNP) и IFN 2-го типа (IfNy). Выработ ка IFN 1-го типа осуществляется широким спектром клеток и индуцируется непосредственно вирусным агентом. Таким образом осуществляется 1-я линия противовирусной защиты, относящаяся к системе врожденного иммунитета. IFNy является ведущим компонентом адаптивного, приобретенного иммунного ответа. KSHV продуцирует большое количество IFN-регулирующих факторов (viral IFN-regula-tory factors, vIRFs) посредством которых происходит нарушение функций системы как врожденного иммунитета, так и приобретенного [5]. Ядерный антиген, продуцируемый вирусом в латентную фазу (Ibe latency-associated nuclear antigen), обеспечивает интеграцию генома HHV8 в геном клетки-хозяина, а также изменяет функцию опухолевого супрессора белка р53. Активация вирусного G-рецептора (viral G protein-coupled receptor), имеющего высокое сродство с рецептором интерлейкина-8 (IL-8), приводит к гиперпродукции фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor, VEGF), стимуляции клеточной пролиферации и непосредственно к опухолевой трансформации [6]. Следующий потенциальный онкогенный белок -viral FLICE inhibitory protein. Его основной мишенью служит NF-KB-фактор, белок ответственный за транскрипцию генов иммунного ответа и клеточного цикла. Известно, что значительное увеличение экспрессии IL-6 отмечается при различных лимфопролифе-ративных заболеваниях. S. Miles и соавт. [7] доказали, что уровень IL-6 повышается при пролиферации опухолевых клеток и является аутокринным фактором роста при СК. В геноме KSHV найден ген, на 25% гомологичный ИЛ-6. Вероятнее всего, его функция заключается в усилении пролиферативного эффекта. Кроме того, KSHV экспрессирует ряд белков (vFLIP, vBcl-2, vIAP), ингибирующих апоптоз, что обеспечивает персистенцию вирусной инфекции. Точный механизм действия KSHV при СК не идентифицирован, однако роль этого вируса в патогенезе заболевания не подлежит сомнению. Так, человеческий герпесвирус 8-го типа был выявлен при всех четырех типах СК. Выделенная ДНК отличалась высоким уровнем гомологии, что свидетельствует о ее консервативности и стабильности. Согласно данным другого исследования, KSHV был найден у 52% ВИЧ-позитивных больных СК, среди 8% ВИЧ-позитивных носителей KSHV без клинических признаков СК у 6% заболевание манифестировало спустя некоторое время [8]. Вирусную ДНК обнаружили в ядрах веретеновидных клеток, 10 № 3, 2013 Рис. 1. Больная Н. Саркома Капоши. а - до лечения; б - в процессе лечения. а также в некоторых клетках сосудистого эндотелия. Однако она отсутствовала при других сосудистых и лимфопролиферативных процессах, таких как гемангиомы, лимфангиомы и ангиосаркомы. На основании полученной информации Y. Jin и соавт. [9] предложили использовать KSHV в качестве специфического маркера для ранней диагностики СК. Наличие у больных СК HHV8 является необходимым, но недостаточным условием для запуска патологического процесса. Вероятно, вирус является лишь кофактором, реализация которого осуществляется посредствам генетических особенностей конкретного организма. В настоящее время все попытки структурировать информацию, касающуюся роли генетических факторов в патогенезе СК, не увенчались успехом. Возможно, это вызвано широкой распространенностью данного заболевания среди различных этнических групп. Так, среди африканской популяции выявлена ассоциация HHV8 с HLA-A (A6801 и A4301) и HLA-DRB1*04 аллелями [10]. Итальянские исследователи [11] доказали связь СК с генотипами HLA-DRB1 и HLA-DQB1, другая группа ученых [12] - с генотипами KIR3DS1, KIR2DS1. В литературе выделяют четыре клинических типа заболевания: классический (средиземноморский), эндемический (африканский), эпидемический (СПИД-ассоциированный), иммуносупрессивный или ятро-генный (связанный с трансплантацией органов, возникающий на фоне активного лечения больных цитостатиками и иммунодепрессантами) [1]. У ряда больных, помимо типичных проявлений в виде красновато-синюшных пятен, узелков и узлов, развиваются вегетации, грануляции и веррукозные разрастания, редко - буллезные и везикулезные высыпания, располагающиеся на отечных голенях и стопах и клинически напоминающие лимфангиому [13-15]. Гистологическая картина зависит от стадии и давности заболевания. Гистологически для СК характерны два основных признака: незавершенный ангиогенез и пролиферация веретенообразных клеток. Происхождение веретенообразных клеток остается не до конца изученным. Изучение их ультраструктуры продемонстрировало характеристики эндотелиальных клеток и фибробластов [8]. Гистологически выделяют также самостоятельные ангиоматозную и фибробластическую формы СК. Существует большое количество препаратов, применяемых для лечения СК. Выбор лекарственного средства во многом зависит от формы заболевания. Так, например, препаратами выбора при СПИД-ассоциированной СК являются антиретровирусные средства, а отмена иммуносупрессивной терапии при ятрогенной СК обычно приводит к регрессу высыпаний, характерных СК [7]. В настоящее время большие надежды возлагают на действие биологических препаратов, разработанных на основе моноклональных антител. Хорошие резуль таты получены при использовании ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов (бевацизумаб, сунитимаб); ингибиторов многочисленных киназ, участвующих в сигнальных системах опухолевых клеток и индуцирующих апоптоз (иматиниб, сорафениб). Существует опыт применения препаратов, блокирующих NF-kB-фактор (бортозомиб), а также антител к IL-6 [7, 16, 17]. Несмотря на положительные результаты, полученные при лечении СК биологическими препаратами, предпочтение все же отдается химио- и лучевой терапии. Лучевая терапия является наиболее широко используемым методом местной терапии, что связано с ее высокой эффективностью. Суммарная доза облучения при лечении СК составляет 30-40 Гр. В связи с редкостью заболевания, сложностью диагностики и лечения представляем два клинических наблюдения СК. Клиническое наблюдение 1 Больная Н., 63 лет, обратилась в лечебно-диагностическое отделение Университетской клинической больницы (ЛДО УКБ) №2 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова с предположительным диагнозом красного плоского лишая, буллезной формы. При обращении в консультативное отделение жаловалась на высыпания на нижних конечностях, сопровождающиеся умеренной болезненностью. Из анамнеза заболевания известно, что в июне 2008 г. больная находилась на стационарном лечении в Институте ревматологии РАМН с диагнозом системной склеродермии, лимитированной формы, хронического течения. Получала лечение: метипред 6 мг/сут (длительно, в течение 4 лет), эндоксан 150 мг по 3 таблетки в сутки через день, апонил 100 мг по 1 таблетке 2 раза в день, изоптин 40 мг по 1 таблетке 3 раза в день, кардикет 20 мг по 1 таблетке 2 раза в сутки, тромбо-АСС 50 мг по 1 таблетке в сутки, омез 20 мг по 1 таблетке в день, физиотерапию - гипербарическую оксигенацию 10 процедур. Считает себя больной с 2008 г, когда впервые после длительной прогулки на коже голеней возникли единичные пете-хиальные элементы. Через 2 нед высыпания самостоятельно регрессировали. В 2010 г без видимой причины на коже голеней появились множественные папулы, узлы синюшно-красноватого цвета, сопровождающиеся умеренной болезненностью. Обратилась в Городскую клиническую больницу №1 им. Н.И. Пирогова во флебологическое консультативно-диагностическое отделение, где был поставлен диагноз лимфовенозной недостаточности нижних конечностей. Рекомендованы детралекс 500 мг по 1 таблетке 2 раза в день, венорутон 300 мг по 1 таблетке 2 раза в день (2 мес) - без эффекта. В связи с прогрессированием кожного процесса обратилась в ЛДО УКБ № 2 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова для уточнения диагноза и подбора терапии. 11 РОССИЙСКИЙ ЖУРНАЛ КОЖНЫХ И ВЕНЕРИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ Рис. 2. Гистологическое исследование „ 0 „ т. „ т. г г - тт т Рис. 3. Больная К. Саркома Капоши. биоптата больной Н. Заключение: саркома г Капоши, ангиоматозный тип. а - до лечения; б - в процессе лечения. Сопутствующие заболевания: системная склеродермия, лимитированная форма, хроническое течение; синдром Рейно, склеродактилия, сгибательные контрактуры мелких суставов кистей, полиартралгии, интерстициальное поражение легких, синдром Иценко - Кушинга. Status localis. Кожный процесс локализуется в области обеих голеней и представлен множественными высыпаниями (рис. 1, а): • папулы и бляшки до 5 см в диаметре, темно-сиреневого цвета, с резкими границами, округлых очертаний, полушаровидной формы, покрытые большим количеством чешуек. Поверхность их неровная, бугристая, испещрена бородавчатыми выступами с множеством углублений; • узлы синюшно-красной окраски, плотноватой консистенции, покрытые большим количеством чешуек; • пузыри с плотной покрышкой, образующие конгломераты на задней поверхности левой голени, диаметром 6-7 см. Субъективно больную беспокоила умеренная болезненность в области высыпаний. Больная была консультирована членом-корр. РАМН, проф. Н.С. Потекаевым, был поставлен предположительный клинический диагноз СК и рекомендована диагностическая биопсия. Произведена диагностическая биопсия под местной анестезией 5 мл 2% лидокаина. Результаты гистологического исследования: эпидермис несколько утолщен, выраженный гиперкератоз. Дермоэпидермальный стык разрыхлен. В верхних и средних отделах дермы отмечена пролиферация веретенообразных клеток, переплетающихся в пучки, а также пролиферация капилляров, местами окруженных фиброзной тканью. Заключение: морфологическая картина укладывается в диагноз СК ангиоматозного типа (рис. 2). В МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского диагноз СК иммуносупрессивного типа на фоне Рис. 4. Гистологическое исследование биоптата больной К. Заключение: саркома Капоши, фибробластический тип. терапии системной склеродермии дополнительно подтвердили выявлением anti-HHV8 IgG в сыворотке крови. При повторной консультации проф. Н.С. Потекаевым рекомендовано проведение лечения пучком ускоренных электронов высокой энергии в условиях отдела лучевой терапии и комбинированных методов лечения Российского научного центра (РНЦ) рентгенорадиологии Минздрава России. После 1-го курса лечения высыпания уплостились, на месте папул наблюдались пятна розово-красной окраски. Однако сохранялись пузырные и узловатые высыпания. При очередной консультации в ЛДО УКБ №2 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова больной назначили мазь с ци-клофосфаном длительно. После применения мази в течение 3 мес под окклюзионную повязку наблюдалось значительное улучшение в течении кожного процесса: на месте многих узлов и пузырей наблюдались розово-красные пятна (рис. 1, б). Для прохождения 2-го курса лечения электронными лучами больную направили в отдел лучевой терапии и комбинированных методов лечения РНЦ рентгенорадиологии. Клиническое наблюдение 2 Больная К., 67 лет, поступила в клинику с жалобами на высыпания в области левой стопы. Больна с 2009 г., когда на коже боковых поверхностей правой, а затем и левой стопы появились единичные лилово-синюшные пятна. С 2009 по 2012 г. наблюдалось медленное прогрессирование кожного процесса: появление новых пятен на медиальных поверхностях стоп и образование узлов. Самостоятельно не лечилась. В марте 2012 г. обратилась в ЛДО УКБ №2 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России. Сопутствующие заболевание - гипертоническая болезнь, II стадия. Stаtus localis. Высыпания располагаются на коже медиальных поверхностей правой и левой стоп. Представлены пятнами красновато-фиолетового цвета, папулами и бляшками лилово-синюшного цвета размером от 1 до 2 см в диаметре, с гладкой поверхностью, неправильных очертаний, с резкими границами. Кожа в области поражения уплотнена, отечна (рис. 3, а). Субъективных ощущений нет. Больная была консультирована проф. Н.С. Потекаевым, был поставлен предположительный диагноз СК и рекомендованы диагностическая биопсия, исследование сыворотки крови для выявления антител к HHV8. Произведена диагностическая биопсия под местной анестезией 5 мл 2% лидокаина. Результаты гистологического исследования: в верхней части дермы определяются хаотичные пролифераты щелевидных капилляров, скопления веретенообразных клеток, много сидерофагов, умеренная лимфоидная инфильтрация. Заключение: картина соответствует диагнозу СК (рис. 4). В МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского диагноз СК дополнительно подтвердили выявлением anti-HHV8 IgG в сыворотке крови. 12 № 3, 2013 При повторной консультации проф. Н. С. Потекаева рекомендовано лечение пучком ускоренных электронов высокой энергии в условиях отдела лучевой терапии и комбинированных методов лечения РНЦ рентгенорадиологии. После проведения лечения пучком ускоренных электронов высокой энергии на месте папул и бляшек наблюдались красно-розовые пятна, узловатые элементы уменьшились в 2 раза (рис. 3, б). Амбулаторно больной назначили мазь с циклофосфаном под окклюзионную повязку. Интерес представленных наблюдений заключается в развитии СК у женщин, что встречается, как отмечалось выше, весьма редко, а также в том, что у одной из больных СК проявлялась не только типичными пятнистыми, узелковыми и узловатыми высыпаниями, но и буллезными эффлоресценциями. Следует отметить, что буллезная форма СК развилась на фоне вторичной иммуносупрессии (длительный прием метипреда и им-муносупрессивного препарата эндоксана).

About the authors

N. S Potekaev

I.M.Setchenov First Moscow State Medical University


G. A Panshin

Russian Center of X-Ray Diagnosis


N. P Teplyuk

I.M.Setchenov First Moscow State Medical University


N. S Arsentyev

I.M.Setchenov First Moscow State Medical University


E. Yu Vertieva

I.M.Setchenov First Moscow State Medical University

Email: ivertieva@gmail.com

G. I Makhov

I.M.Setchenov First Moscow State Medical University


E. S Sizova

I.M.Setchenov First Moscow State Medical University


V. S Paukov

M.F. Vladimirsky Moscow Regional Research and Clinical Institute


M. G Kartashova

I.M.Setchenov First Moscow State Medical University


References

  1. Молочков В.А., Молочков А.В. Клиническая дерматоонкология. М.: МДВ; 2011.
  2. Di Lorenzo G. Update on classic Kaposi sarcoma therapy: new look at an old disease. Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2008; 68(3): 242-9.
  3. Dal Maso L., Polesel J., Ascoli V., Zambon P., Burdoni M., Feretti S., et al. Classic Kaposi’s sarcoma in Italy. Br. J. Cancer. 2005; 92(1): 188-93.
  4. Chang Y., Cesarman E., Pessin M., Lee F., Culpepper J., Knowles D.M., et al. Identification of herpesvirus-like DNA sequences in AIDS-associated Kaposi’s sarcoma. Science. 1994; 266 (5192): 1865-9.
  5. Rezaee Rahim S.A., Cunningham C., Davison A.J., Blackbourn D.J. Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus immune modulation: an overview. J. General Virol. 2006; 87(7): 1781-804.
  6. Sullivan R., Dezube B.J., Koon H.B. Signal transduction targets in Kaposi’s sarcoma. Curr. Opin. Oncol. 2006; 18(5): 456-62.
  7. Sullivan R.J., Pantanowitz L., Casper C., Stebbing J., Dezube B.J. Epidemiology, pathophysiology and treatment of Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus disease: Kaposi Sarcoma, primary effusion lymphoma and Multicentric Castleman disease. Clin. Infect. Dis. 2008; 47(9): 1209-15.
  8. Knowles D.M., Cesarman E. The Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus (human herpesvirus-8) in Kaposi’s sarcoma, malignant lymphoma, and other diseases. Ann. Oncol. 1997; 8(2): 123-9.
  9. Jin Y.T., Tsai S.T., Yan J.J. Detection of Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus-like DNA sequence in vascular lesions: a reliable diagnostic marker for Kaposi’s sarcoma. J. Clin. Pathol. 1996; 105(3): 360-3.
  10. Alkharsah K.R., Dedicoat M., Blasczyk R., Newton R., Schulz T.F. Influence of HLA alleles on shedding of Kaposi sarcoma-associated herpesvirus in saliva in an African population. J. Infect. Dis. 2007; 195(6): 809-16.
  11. Guerini F. R., Agliardi C., Mansuco R., Brambilla L., Biffi R.,Ferrucci S.,Zanetta L. Association of HLA-DRB1 and HLA-DQB1 with Classic Kaposi’s Sarcoma in Mainland Italy. Cancer Genom. Proteomics. 2006; 3: 191-6.
  12. Guerini R., Mancuso R., Agostini S., Agliardi C., Zanzottera M., Hernis A., et al. Activating KIR/HLA complexes in classic Kaposi’s Sarcoma. Infectious Agents and Cancer. 2012; 7 (1):7-9.
  13. Потекаев Н.С. Дерматовенерология - синтез науки и практики. Избранные труды. М.: Медицинская книга, 2004: 341-2.
  14. Скрипкин Ю.К. Кожные и венерические болезни: Руководство для врачей. Скрипкин Ю.К., ред. М.: Медицина 1999; т.2: 554-68.
  15. Каламкарян А.А., Мордовцев В.Н., Трофимова Л.Я. Клиническая дерматология: Редкие и атипичные дерматозы. Ереван; 1989: 465-6.
  16. Volkow P., Zinser J.W., Correa-Rotter R. Molecularly targeted therapy for Kaposi’s sarcoma in a kidney transplant patient: case report, "what worked and what did not". BMC Nephrol. 2007; 27(8): 6.
  17. Stallone G., Schena A., Infante B., Di Paolo S., Loverre A. Sirolimus for Kaposi’s Sarcoma in Renal-Transplant Recipients. N. Engl. J. Med. 2005; 352 (13): 1317-23.

Statistics

Views

Abstract - 23

PDF (Russian) - 1

Cited-By


Article Metrics

Metrics Loading ...

PlumX

Dimensions


Copyright (c) 2013 Potekaev N.S., Panshin G.A., Teplyuk N.P., Arsentyev N.S., Vertieva E.Y., Makhov G.I., Sizova E.S., Paukov V.S., Kartashova M.G.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies