CLINICAL AND IMMUNOLOGICAL CHARACTERISTICS OF TOXICODERMA, INCLUDING THAT WITH SECONDARY PYODERMA

Abstract


The role of immunometabolic disorders in the development of drug-induced toxicoderma was studied. A total of 59 patients with clinical variants of toxicoderma were observed. Immunological studies detected disorders in the immune homeostasis, characterized by disproportion of the cytokine profile, adhesion molecules, and Toll-like receptors, as well as in natural resistance of patients with toxicoderma.

Full Text

Актуальность проблемы изучения механизмов развития токсидермии, разработки эффективных методов диагностики и лечения определяются неуклонным нарастанием аллергизации населения. Токсидермия — одна из наиболее часто встречающихся болезней кожи, течение которой отличается широкой вариабельностью: от локализованных форм до тех, что характеризуют помимо обширных поражений кожи и сли 44 № 5, 2012 зистых оболочек вовлечением в патологический процесс других жизненно важных органов и систем [1—4]. Наиболее часто токсидермия возникает на фоне применения различных лекарственных препаратов [5, 6]. Иммуногенез токсидермии чрезвычайно сложен и недостаточно хорошо изучен, а многие стороны патогенеза по сей день дискутабельны [7—9]. Установлено, что токсидермия нередко протекает на фоне дисбаланса иммунной системы, выражающегося в изменении соотношения содержания основных субпопуляций Т- и В-лимфоцитов, сывороточных иммуноглобулинов, физиологически активных веществ [10—12]. Таким образом, данные, свидетельствующие о серьезных сдвигах в иммунном статусе у больных токсидермией как со стороны иммунорегуляторных, так и иммуноэффекторных звеньев, позволяют рассматривать эту проблему с точки зрения иммунопатологии. Цель работы — изучить роль иммунометаболических нарушений в развитии медикаментозной токсидермии. Материалы и методы Под нашим наблюдением находились 59 больных (34 мужчины и 25 женщин) в возрасте от 20 лет до 61 года. Учитывая многообразие и вариабельность клинических проявлений токси-дермии, мы придерживались разработанной нами рабочей классификации (1999). Пятнисто-папулезный тип (n = 8) токсидер-мии отличался фиксированной и центробежной эритемой, высыпаниями, аналогичными клиническим проявлениям плоского лишая. Токсидермия с выраженным экссудативным компонентом (n = 39). В клинической картине заболевания превалировали явления отечной эритемы, везикуляции, мокнутия, нередко наблюдали буллезные элементы, волдыри, отек Квинке, высыпания по типу многоформной экссудативной эритемы. У 9 больных на фоне токсидермии возникла вторичная пиодермия. Клиническая картина характеризовалась пустулезными элементами, фликтенами и явлениями общей интоксикации (подъем температуры тела, озноб, общая слабость). Токсидермия с явлениями васкулита (n = 10). Патологический процесс был представлен геморрагическими высыпаниями и элементами по типу узловатой эритемы. Синдром Лайелла диагностировали у 3 больных. Данная разновидность токсидермии развивалась остро, приобретая в течение суток генерализованный характер. Содержание цитокинов определяли в сыворотке крови им-муноферментным анализом с помощью наборов Pro-con («Протеиновый контур», Санкт-Петербург). Изучали уровень интерлейкина (ИЛ)-1, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-12 и фактора некроза опухоли α (ФНОа). Для определения литической активности естественных клеток-киллеров (НК) применяли стандартный 3Н-уридиновый микроцитотоксический тест. Содержание факторов ингибирования миграции макрофагов (МИФ) в сыворотке крови и продукцию МИФ периферическими мононуклеарными клетками (МНК) измеряли методом энзимс-вязанного иммуносорбентного анализа (ELISA). Для оценки соотношения МИФ/фактора стимуляции миграции фагоцитов (МСФ) и анализа спонтанной клеточной миграции применяли скрининговый тест клеточной миграции из микрокультур. Содержание растворимых антигенов CD50 и CD50 (соответственно sCD50 и sCD54) определяли иммуноферментным методом с использованием моноклональных антител ИК0-60 и ИКО-184. Количественно оксид азота (NO) в сыворотке крови оценивали по уровню его стабильных метаболитов — ионов NO2 + NO3, определяемых спектрофотометрическим методом с использованием спектрофотометра DU-50 ("Beckman", США) при длине волны 520 нм. Статистическую обработку полученных данных проводили методом вариационной статистики. Вычисляли средние арифметические значения (М), ошибки средних величин (m). Статисти чески значимые различия оценивали по t-критерию Стьюдента. Различия значений считали статистически значимыми при уровне вероятности более 95% (p < 0,05). Результаты и обсуждение При комплексных иммунологических исследованиях у больных токсидермией выявили нарушения в состоянии иммунного гомеостаза и естественной резистентности. Так, уровень продукции ΚΠ-1β, ФНОа и ИЛ-2 значительно превышал референтные значения, содержание ИЛ-4 и ИЛ-6 в циркулирующей крови определяли в следовых количествах. Обнаружили значительное повышение по сравнению с референтными значениями концентрации в крови ИЛ-17 — провоспалительного цитокина, вырабатываемого субпопуляцией Т-хелперов 17-го типа (до 4,9 ± 1,1 пг/мл при 0,3 ± 0,3 пг/мл у здоровых лиц). ИЛ-17 способствует возникновению инфильтратов в эпидермисе из нейтрофильных грануло-цитов, активации ангиогенеза; повышение его содержания в сосудистом русле усиливало воспалительную реакцию в дермо-эпидермальном пространстве у больных токсидер-мией. Наиболее высокое содержание ИЛ-17 выявили у больных с выраженным экссудативным компонентом. В последние годы в ряде работ зарубежных авторов обоснована ведущая роль фактора ингибирования миграции макрофагов (МИФ) в патогенезе Т-опосредованных аутоиммунных дерматозов. Показано, что биологическая активность МИФ, синтезируемого Т-лимфоцитами, моноцитами и макрофагами, заключается в торможении миграции фагоцитирующих клеток. Благодаря такому действию МИФ способствует поступлению фагоцитирующих клеток в очаг воспаления, обладая и другими свойствами провоспалительных цитокинов. В связи с этим большой интерес представляли результаты изучения содержания МИФ в сыворотке крови у больных токсидермией, продукции МИФ периферическими МНК, соотношения МИФ/МСФ, а также анализа спонтанной клеточной миграции при различной степени тяжести воспалительного процесса. Результаты проведенных исследований показали, что концентрация МИФ в крови в среднем у больных токсидермией была выше (30,6 ± 4,2 нг/мл), чем у здоровых лиц (5,4 ± 0,4 нг/мл). Максимальный уровень МИФ в крови (41,3 ± 4,8 нг/мл) выявили у больных с синдромом Лайелла. Результаты проведенных исследований показали, что спонтанное высвобождение МИФ культурой моноцитов у больных токсидермией было выше (17,9 ± 1,2 нг/мл), чем в контроле (5,1 ± 1,5 нг/ мл). У здоровых лиц под воздействием конковалина А отметили повышение концентрации МИФ, продуцируемой моноцитами, до 23,1 ± 1,3 нг/мл. В то же время у больных токсидермией при стимуляции моноцитов конковалином А продукция МИФ составила 76,5 ± 11 нг/мл, что статистически значимо выше референтных значений. После 18—20 ч культивирования при температуре 37оС в СО2-инкубаторе оценили площадь миграции клеток, которую определяли балансом МИФ и МСФ. У больных ток-сидермией площадь миграции была значительно меньше (вследствие подавления миграции) таковой у здоровых лиц (более чем на 25%) и в определенной степени зависела от степени тяжести воспалительного процесса. У пациентов с обширными очагами поражения и явлениями общей интоксикации подавление миграции оказалось максимальным. Также определили индекс клеточной миграции, величина которого составляла 13—49% и возрастала при увеличении тяжести заболевания. У пациентов с тяжелыми формами токсидермии (синдром Лайелла) подавление миграции, выраженное в процентах, было максимальным (40—47). Основываясь на результатах проведенных исследований, можно сделать вывод о том, что воспаление в дерме и эпидермисе при токсидермии в значительной степени связано с избыточной продукцией МИФ моноцитами. Функциональная активность НК у больных токсидермией оказалась значительно сниженной по сравнению с аналогичными значениями у здоровых лиц (37,3 ± 2,1 и 49,6 ± 2,7% соответственно). Наиболее низкий уровень естественной цитотоксичности при синдроме Лайелла являлся одной из причин резкой активизации эффекторных механизмов и усиленной выработки сывороточных антител. Результаты проведенных исследований показали, что у больных токси-дермией содержание в сыворотке антигенов sCD50 (213,4 ± 40,5 МЕ/мл) и sCD54 (33,4 ± 5,9 МЕ/мл) было понижено по сравнению с референтными значениями (258,7 ± 43,3 и 39,1 ± 7 МЕ/мл соответственно). Однако эта разница не носила статистически значимый характер. Вместе с тем относительное количество мононуклеарных клеток CD50+ и CD54+ (71,7 ± 12 и 78,1 ± 7,1%) в крови у больных токси-дермией было статистически значимо повышено по сравнению с аналогичным показателем у здоровых лиц (61,1 ± 9 и 60,8 ± 4,9%). Известно, что функция растворимых антигенов CD50 и CD54 заключается в модуляции иммунологических реакций, протекающих с участием мембранных форм этих антигенов. Растворимые антигены CD50 и CD54 способны ингибировать активацию клеток и процессы адгезии, связанные с клеточной миграцией. Растворимый антиген CD54 конкурирует с мембранным ICAM-1 эндотелиальных клеток за связывание с LFA-1 и тем самым снижает адгезию лейкоцитов к эндотелию. Поэтому выявленный дисбаланс в системе антигенов адгезии, характеризующийся понижением содержания растворимых молекул адгезии на фоне значительного роста количества мембранных форм данных антигенов, способствовал возникновению и поддержанию воспаления у больных токсидермией. Таким образом, одним из важных патогенетических звеньев развития токсидермии являлся дисбаланс в системе содержания цитокинов и молекул адгезии. Стойкий и выраженный дисбаланс в системе интерлейкинов являлся маркером дефекта иммунной системы у больных токсидермией и в ряде случаев приводил к хронизации воспалительного процесса. Учитывая, что NO занимает одно из ведущих мест в системе неспецифической резистентности, мы считали немаловажным провести количественный анализ содержания NO в сыворотке крови у больных токсидермией. Результаты проведенных исследований показали, что суммирование воспалительных и функциональных изменений при токсидермии приводило к увеличению выработки эндогенного NO до 34,1 ± 1,5 мкмоль/л (при 19,4 ± 1,4 мкмоль/л у здоровых лиц). Значительное повышение уровня NO по сравнению с референтными значениями, переходя рамки протективного иммунитета, способствовало развитию явлений воспаления у больных токсидермией. В настоящее время большое внимание уделяют изучению Toll-подобных рецепторов (TLR) — ключевых рецепторов врожденного иммунитета. Широкий спектр лигандов TLR и наличие этих рецепторов на многих клетках способствуют вовлечению TLR в патогенез многих заболеваний. Функциональную активность TLR мы оценивали по выработке ФНОа мононуклеарами периферической крови в ответ на лиганды TLR. В качестве лиганда TLR мы ис пользовали зимозан (10 мкг/мл). Стимулирующее влияние зимозана на продукцию ФНОа изучали, используя коэффициент стимуляции (КС). При этом спонтанную выработку ФНОа принимали за 1 и КС рассчитывали как отношение концентрации ФНОа в супернатантах, стимулированных зимозаном МНК, к концентрации ФНОа в супернатантах, не стимулированных зимозаном МНК. Спонтанная продукция ФНОа у здоровых лиц составила 34,51 ± 1,6 пг/мл, у больных токсидермией — 94,7 ± 5,6 пг/мл. Зимозан вызывал стимуляцию выработки ФНОа МНК как у здоровых лиц (5,1 ± 0,3), так и у больных токсидермией (4,5 ± 0,3). Однако у лиц, которые страдали токсидермией, осложненной пиодермией, данный показатель (2,3 ± 0,1) был меньше такового у здоровых лиц, что приводило к ослаблению защитных функций организма и появлению гнойничковых элементов. Таким образом, результаты проведенных исследований выявили патогенетическую значимость нарушений иммунитета, диспропорции цитокинового профиля, содержание молекул адгезии и TLR и неспецифическую резистентность организма у больных токсидермией. Эти результаты могут стать базисом для оптимизации рутинных методов и разработки новых более эффективных методов лечения данного чрезвычайно распространенного дерматоза.

References

  1. Веселова Л.В., Хамаганова И.В., Савина М.И. Патогенетическая терапия аллергодерматозов. Экспериментальная и клиническая дерматокосметология 2007; 1: 21—5.
  2. Землякова С.С., Иванов О.Л., Львов А.Н., Феденко Е.С. Аллергический контактный дерматит и ассоциированные аллергодерматозы: современные представления об этиологии, патогенезе и диагностике. Рос. журн. кож. и вен. бол. 2010; 4: 47—51.
  3. Кузьмина Л.П., Измерова Н.И., Коляскина М.М. Роль полиморфных генов системы биотрансформации ксенобиотиков в патогенезе профессиональных аллергодерматозов. Медицина труда и промышленная экология 2011; 7: 17—23.
  4. Petkov T., Pehlivanov G., Grozdev I., Kavaklieva S., Tsankov N., et al. Toxic epidermal necrolysis as a dermatological manifestation of drug hypersensitivity syndrome. Eur. J. Dermatol. 2007: 17(5): 422—7.
  5. Borch J.E., Andersen K.E., Bindslev-Jensen C. Cutaneous adverse drug reactions seen at a university hospital department of dermatology. Acta Derm. Venereol. 2006; 86(6): 523—7.
  6. Wei C.Y., Ko T.M., Shen C.Y., Chen Y.T. A recent update of pharmacogenomics in drug-induced severe skin reactions. Drug. Metab. Pharmacokinet. 2012; 27(1): 132—41.
  7. Martin T., Li H. Severe cutaneous adverse drug reactions: a review on epidemiology, etiology, clinical manifestation and pathogenesis. Chin. Med. J. (Engl). 2008; 121(8): 756—61.
  8. Roychowdhury S., Svensson C.K. Mechanisms of drug-induced delayed-type hypersensitivity reactions in the skin. Am. Ass. Pharm. Sci. J. 2005; 7(4): E834—46.
  9. Schäfer T., Böhler E., Ruhdorfer S., Weigl L., Wessner D., Heinrich J., et al. Epidemiology of food allergy/food intolerance in adults: associations with other manifestations of atopy. Allergy. 2001; 56(12): 1172—9. doi: 10.1034/j.1398-9995.2001.00196.x
  10. Измерова Н.И., Иванова Л.А., Чикин В.В., Савельева A.A. Новые перспективы в терапии профессиональных аллергодерматозов (обзор литературы) Медицина труда и промышленная экология 2009; 9: 37—41.
  11. Torres M.J., Mayorga C., Blanca M. Nonimmediate allergic reactions induced by drugs: pathogenesis and diagnostic tests. J. Invest. Allergol. Clin. Immunol. 2009; 19(2): 80—90.
  12. Son Y.M., Lee J.R., Roh J.Y. Causality assessment of cutaneous adverse drug reactions. Ann. Dermatol. 2011; 23(4): 432—8. doi: 10.5021/ad.2011.23.4.432.

Statistics

Views

Abstract - 19

PDF (Russian) - 2

Cited-By


Article Metrics

Metrics Loading ...

PlumX

Dimensions


Copyright (c) 2012 Udzhukhu V.Y., Medvedeva A.S., Ivanokova M.A.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies