SYSTEMIC ISOTRETINOIN THERAPY OF ACNE VULGARIS (REVIEW OF LITERATURE)

Full Text

Вульгарные угри, акне — крайне распространенное заболевание сальных желез, поражающее большинство подростков, а нередко и людей зрелого возраста. По данным литературы частота заболеваемости среди лиц молодого возраста достигает 85%, при этом пациенты со средней и легкой степенью акне составляют до 80%, а у 25% формируются рубцовые изменения кожи [1, 2]. Лечение акне на сегодняшний день представляет актуальную социальную задачу в связи с поражением лица, формированием поство-спалительных явлений (дисхромии, рубцовые изменения), отсутствием эффекта от ранее проводимой терапии, что часто сопровождается выраженной психосоциальной дезадаптацией даже при нетяжелых формах дерматоза. Таким образом, своевременный выбор эффективной терапии является важной и главной задачей дерматолога по ведению пациентов с акне любой степени тяжести. Как показали результаты изучения научной литературы, на сегодняшний день единственным препаратом, действующим на все звенья патогенеза акне, является изотре-тиноин, относящийся к группе ретиноидов. Около 30 лет изотретиноин остается самым эффективным медикаментозным средством терапии акне, поскольку оказывает влияние на основные этиопатогенетические факторы дерматоза: первично на синтез кожного сала и патологический фолликулярный гиперкератоз, вторично на колонизацию Propionbacterium acnes, образование комедонов и хемотаксис нейтрофилов. Изотретиноин признан единственным препаратом, приводящим к длительной ремиссии заболевания у 70—80% больных и имеющим положительный эффект почти у 100% [3]. В 1987 г. с открытием ядерных рецепторов к ретиноевой кислоте началась эра изучения молекулярных механизмов действия ретиноидов. Доказано, что многообразные биологические эффекты ретиноидов являются результатом их сильного влияния на транскрипцию ДНК. Молекула изо-третиноина является прелекарством, клиническая эффективность которого объясняется его внутриклеточной изомеризацией в две основные молекулы — транс-ретиноевую кислоту и 9-цис-ретиноевую кислоту, которые затем окисляются до самого активного метаболита 4-оксо-13-цис-ретиноевой кислоты и самого стабильного 4-окси-9-цис-ретиноевой кислоты [4]. Выраженный себостатический эффект, т.е. снижение секреции кожного сала и уменьшение размера сальных желез в 10 раз за 12 нед терапии, является результатом воздействия 4-оксо-9-цис-ретиноевой кислоты на рецепторы α-RXR себоцитов и влияет на процессы дифференцировки и кератинизации корнеоцитов протока сально-волосяного фолликула, что приводит к уменьшению размера и количества комедонов [4—6]. Подавляя продукцию провоспалительных цитокинов и лейкотриена В4, препарат также оказывает выраженное влияние на воспалительные элементы при акне. В начале 1980-х годов пероральный изотретиноин предназначался для лечения тяжелых узловато-кистозных форм акне, однако за последние годы показания для его назначения существенно расширились. С начала 1990-х годов дерматологи во всем мире стали активно использовать изотретиноин при умеренно выраженных и даже легких формах акне; акне, резистентных к стандартным методам лечения, а также при наличии у пациента склонности к образованию рубцов, что является косвенным подтверждением того, что зачастую польза, получаемая от применения препарата, значительно выше возможного риска побочных эффектов [7, 8]. 47 РОССИЙСКИЙ ЖУРНАЛ КОЖНЫХ И ВЕНЕРИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ Различные подходы к терапии угревой болезни Согласно инструкции к препарату, стандартные схемы лечения акне предполагают назначение 0,5—1 мг/кг изо-третиноина в сутки в зависимости от тяжести заболевания, при этом достижение суммарной кумулятивной дозы 120—150 мг/кг обеспечивает стойкий терапевтический эффект [9]. Руководствуясь мнениями ряда дерматологов [10, 11], считаем, что применение системного изотретино-ина в режиме стандартных доз показано при: а) тяжелом узловато-кистозном акне; б) улучшении состояния менее чем на 50% после 6 мес стандартной терапии антибиотиками и наружными средствами; в) акне с осложнениями в форме рубцов; г) акне с сопутствующими психологическими расстройствами; е) рецидивирующем акне. При этом оптимальной является суточная доза 0,5— 0,75 мг/кг, обеспечивающая более быстрый терапевтический эффект при минимальном побочном действии [7, 9, 10, 12]. По мнению ряда зарубежных и российских дерматологов [13, 14], с целью минимизации проявлений ре-тиноидного дерматита представляется удобной ступенчатая методика повышения изначально минимальной дозы (0,2—0,3 мг/кг) до предполагаемых значений. Корректировать дозу рекомендуют через 3—5 нед после начала терапии в зависимости от эффекта и переносимости препарата. Спустя несколько месяцев при условии достижения стойкого положительного терапевтического эффекта суточная доза может быть адаптирована до поддерживающей (0,1—0,3 мг/кг). Длительность лечения изотрети-ноином в режиме стандартных доз устанавливают индивидуально, но, как правило, она составляет 5—8 мес при условии достижения суммарной курсовой дозы [9]. Ряд дерматологов в России [13] используют другие схемы лечения, начиная с максимально высокой дозы изотретиноина (0,35—0,8 мг/кг в сутки) на протяжении 1—2 мес, при достижении положительной динамики в клинической картине заболевания ее постепенно снижают до 0,2—0,4 мг/кг в сутки. При этом общая длительность курса терапии составляет 8—11 мес. Мнения специалистов о допустимых сроках лечения и необходимости пролонгации терапии расходятся. Ряд авторов считают, что максимальный период приема системного изoтретиноина не должен быть более 8 мес, другие назначают его в течение 1—3 лет при отсутствии значительных отклонений в соматическом и психологическом состоянии здоровья пациентов. При более длительном лечении (1—3 года) 720 больных и последующем наблюдении от 2—12 лет было показано, что изотретиноин является безопасным препаратом, который не дает каких-либо серьезных побочных эффектов [15]. Остается неоспоримым тот факт, что именно от достижения курсовой дозы зависят устойчивость результатов лечения и отсутствие рецидивов, а отнюдь не от длительности терапии. Причем кумулятивная доза может быть получена либо более коротким курсом терапии, либо длительным с более низкими значениями суточной дозы [ 10, 14, 16]. В последнее время в литературе все чаще появляются исследования применения изотретиноина в режиме низких доз, при котором используют дозы ниже 0,5 мг/кг в сутки, и отсутствует подсчет курсовой дозы препарата. При данном методе критерием излечения служат удовлетворительная клиническая картина и отсутствие новых высыпаний в течение 1—2 мес после снижения дозы препарата. Следует отметить, что при стандартных схемах лечения низкие дозы препарата (0,1—0,3 мг/кг) назначали на завершающих этапах лечения. Как показывает зарубежный и наш собственный опыт, данный метод целесообразен при целом ряде состояний, включающих выраженную себорею, акне легкой и средней степени, резистентных к стандартной терапии, кроме того, он позволяет минимизировать нежелательные эффекты терапии системным изотретиноином и одновременно является экономически более выгодным [9]. Необходимо отметить, что низкие дозы изотретиноина эффективны исключительно при нетяжелых формах акне. На сегодняшний день достоверных клинических исследований в нашей стране по этой методике не проводилось, однако за последние 20 лет низкодозированные режимы за рубежом и в России активно применяют с использованием различных доз. При этом фармакокинетические свойства препарата (период полувыведения основного метаболита в среднем 30 ч) позволяют применять его ежедневно [17—19], по интермиттирующей схеме через день [17, 20—22] или с постепенным повышением дневной дозы [23] (см. таблицу). При этом независимо от назначаемых доз целесообразно все-таки рассчитывать среднюю дозу, получаемую в мг/кг в сутки, которая может варьировать от 0,14 до 0,5 мг/кг в сутки. Принципиально в назначении низкой дозы при акне легкой степени тяжести за рубежом выделяют следующие четыре схемы [28, 30, 31]: — назначение изoтретиноина в дозе 10 мг/сут 4 нед независимо от массы тела; затем 10 мг каждые 5 дней в неделю, затем 10 мг каждые 3 дня в неделю; затем 10 мг каждые 2 дня в неделю; затем 10 мг 1 раз в неделю, при этом ступенчатую коррекцию дозы осуществляют ежемесячно; — 5 мг/сут независимо от массы тела длительно; — 2,5 мг/сут независимо от массы тела длительно; — 2,5 мг/сут дважды в неделю длительно. В нашей стране для лечения акне средней и легкой степени тяжести чаще придерживаются доз 0,1—0,3 мг/кг или 10 мг в сутки независимо от массы тела. В последующем возможен прием аналогичных доз не ежедневно, а через день [13]. S. Geissler и соавт. [32] провели всесторонний анализ патологических коррелятов: оценку кожного сала, бактериологический анализ и анализ биоптата. При лечении 11 пациентов с себореей очень низкими дозами изотре-тиноина (5, 2,5 и 2,5 мг/сут 3 раза в неделю) в течение 6 мес было отмечено уменьшение салоотделения на 64%, редукции микрокомедонов на 86% и размера сальных желез на 51%. Эти данные подтверждают высокую эффективность низких доз изотретиноина. Согласно экспериментальным данным других зарубежных дерматологов, применение системного изотрети-ноина приводит к уменьшению экскретируемого себума до 75% при дневной дозе 0,1 мг/кг и до 90% при дневной дозе 0,3—0,5 мг/кг уже после 4—8 нед применения [33, 34]. Ни один из известных препаратов для лечения акне не дает подобного выраженного терапевтического эффекта. Ремиссия после отмены системного изотретиноина сохраняется в течение многих месяцев и даже лет, при этом продолжительность антисеборейного эффекта является дозазависимой [35]. Курсовая доза изотретиноина при низкодозирован-ном приеме может не соответствовать общепринятой при стандартных режимах (120—150 мг/кг) и быть значительно меньше, например 40—119 мг/кг, как показали 48 № 5, 2012 Назначение изотретиноина в режиме низких доз [23] Доза изотретиноина Автор n Лечебная доза, мг/кг в сутки Наружный компонент Продолжительность лечения, нед Излечение/ рецидивы, % Низкая доза М. Bellosta и соавт. (1987) [24] 60 0,5 Нет 12—20 Значитель ный Интермиттирующая доза (1 нед/мес) V. Goulden и соавт. (1997) [25] 80 0,5 Нет 24 88/39 Низкая доза B. Hermes и соавт. (1998) [18] 94 0,43 Нет 35 99,8/33 Низкая доза* (0,4 мг/кг в сутки натощак в сравнении с 1 мг/кг в сутки) J. Strauss и соавт. (2001) [19] 300 0,4 Нет 20 90 Низкие дозы* (в сравнении с 0,5—1 мг/кг в сутки) I. Mandekou-Lefaki и соавт. (2003) [26] 32 0,15—0,4 Нет 24 69 Низкая доза (в сравнении с 0,5—1 мг/кг в сутки) G. Plewig и соавт. (2004) [27] 28 0,14, 0,27, 0,29 0,05% тре-тиноин 20 91,8 Низкая доза B. Amichai и соавт. (2006) [28] 638 0,3—0,4 — 24 93,7/5 Интермиттирующие дозы (1 нед/мес) Y. Kayamak и соавт. (2006) [21] 60 0,5—0,75 — 24 82,9 Интермиттирующие дозы в сравнении с дневной (10 дней/мес) A. Akman и соавт. (2007) [17] 66 0,5 24 90/15 Низкая доза (20 мг, через день) K. Sardana и соавт. (2009) [29] 305 0,15—0,28 1% клинда-мин фосфат 24 87,64/16,35 Примечание. * — режим, при котором низкие дозы сравниваются со стандартными. A. Borghi и соавт. [36]. Эти авторы продемонстрировали хорошие результаты лечения 139 пациентов с акне легкой и средней степени тяжести (независимо от зоны поражения) изотретиноином в режиме низких доз с учетом низкой кумулятивной дозы, эффективность этой дозы и стабильность ремиссии. Данные исследования опровергают представление о необходимости расчета кумулятивной дозы как значимого ориентира клинической эффективности терапии изотретиноином. В исследовании авторы отмечают, что начальная доза препарата составляла не более 0,2 мг/кг, в дальнейшем она увеличивалась на 5 мг каждые 2 нед до момента достижения максимально терпимой дневной дозы. Критерием прекращения лечения служило клиническое отсутствие высыпаний. Средняя достигаемая кумулятивная доза составила 80,92 мг/кг. После прекращения терапии пациенты использовали топические ретиноиды в течение 1 года. В течение 2-летнего периода наблюдений количество рецидивов наблюдали у 9,35% [36]. Эффективность терапии акне средней и легкой степени тяжести также зависит от локализации высыпаний. Используя интермиттирующую методику, V.Goulden и соавт. [37] пролечили 80 пациентов со среднетяжелым течением акне, резистентных к стандартной антибактериальной терапии. Пациенты принимали изотретиноин в дозе 0,5 мг/кг 7 дней каждый месяц в течение 6 мес у 88% высыпания после завершения курса лечения отсутствовали. Спустя 12 мес у 39% пациентов произошел рецидив заболевания, при этом до начала лечения локализация высыпаний была преимущественно на спине и груди. Таким образом, опыт показывает, что назначение интермиттирующих схем изотретиноина без учета кумулятивной дозы целесообразно при средней или легкой степени тяжести акне преимущественно фациальной локализации. I. Mandekou-Lefaki [26] достиг превосходных результатов у 68% пациентов, от средних до хороших — у 31,2% среди тех, кто получал 0,15—0,4 мг/кг в день с продолжительностью непрерывного приема системного изотрети-ноина в течение 6—8 мес (кумулятивная доза 78,9 мг/кг). Применение 20 мг в сутки изотретиноина 1—2 дня в неделю у пациентов зрелого возраста со среднетяжелым акне, (acne adultorum), а также у пациентов с рецидивом после курса стандартной терапии изотретиноином описывает в своем исследовании R. Palmer [38]. Подобный метод терапии использовал D. Seukeran [39] для лечения пожилых пациентов, страдающих персистирующим акне после терапии антибиотиками в течение многих лет. Пациенты были пролечены изотретиноином в дозе 0,25 мг/кг в день в течение 6 мес. На фоне проводимой терапии они отметили регресс проявлений акне, стойкую ремиссию в течение 36 мес после окончания лечения и очень хорошую переносимость проводимой терапии. Российские дерматологи для лечения позднего акне у женщин используют изотретиноин по интермиттирующей схеме: 10—20 мг в сутки в течение недели с последующим перерывом 3 нед. Данную схему рекомендуют в течение 9—12 мес [13]. Авторы [11] отмечают, что побочные явления со стороны кожи и слизистых в виде сухости кожи, слизистой оболочки глаз и носа возникали практически у всех пациентов, получавших системный изотретиноин в дозе 0,5—1 мг/кг, однако они беспокоили и не устранялись при применении увлажняющих средств лишь у 4% больных. Ни у одного из 1000 больных не требовалось изменения дозы или отмены препарата. У небольшого количества пациентов отмечены незначительные лабора 49 РОССИЙСКИЙ ЖУРНАЛ КОЖНЫХ И ВЕНЕРИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ торные нарушения (в первую очередь повышение уровня печеночных ферментов, показатели липидного обмена), которые были нестойкими и приходили в норму без корректировки дневной дозы. При снижении дозы изотрети-ноина при одновременном назначении гепатопротектор-ных средств данные показатели, как правило, приходят в норму. При использовании низких доз для лечения 305 пациентов кожные побочные эффекты характеризовались легкой формой, только у 5% пациентов отмечалось незначительное повышение содержания печеночных ферментов со слабым увеличением количества липидов плазмы у 6% [22]. В литературе [40] имеются данные о возможном развитии сухости слизистой носа и возможных носовых кровотечений при несвоевременном обращении пациентов. Адекватное увлажнение слизистой носовых ходов и снижение дозы препарата купировали данный побочный эффект и позволяли продолжить лечение до необходимой курсовой дозы. Артралгии и миалгии могут возникать у пациентов астенического телосложения или спортсменов при назначении сравнительно высокой дозы 1 мг/кг в сутки и выше. Снижение дозы препарата до 0,3—0,5 мг/кг с увеличением сроков терапии значительно улучшает переносимость лечения и не отражается на конечном результате. В отличие от остальных побочных эффектов тератогенный эффект изотретиноина не зависит от дозы и предполагает строгий запрет на беременность в течение всего периода лечения и 1 мес после его окончания. Достаточно интересным способом лечения акне является комбинированная терапия низкими дозами изотре-тиноина в сочетании с другими системными или наружными препаратами. Следует помнить о том, что при акне важное значение имеют генетически детерминированный характер секреции и количество сальных желез в пубертатном периоде, гиперандрогения, влияющая на тип и объем секреции сальных желез. Таким образом, комбинация с пероральными контрацептивами позволяет добиться не только желаемого антиандрогенного эффекта, но и обеспечить необходимую контрацепцию для лиц женского пола на весь период лечения. Подобная комбинация эффективна для женщин, но недопустима для мужчин [13]. Согласно результатам исследования K. Sardana и соавт. [29], эффективность использования изотретиноина через день в сочетании с топическим клиндамицином оказалась равной 87%. Препараты клиндамицина, эритромицина используют для уменьшения воспалительных элементов в первые месяцы терапии, также они могут применяться как поддерживающая терапия после окончания лечения системным изотретиноином. С учетом усиления спектра побочных эффектов в форме ретиноидного дерматита комбинацию системного изо-третиноина с наружными ретиноидами рекомендуют, как последующую терапию после завершения курса приема изотретиноина [13, 36]. Выводы 1. Изотретиноин на сегодняшний день является наиболее патогенетически обоснованным средством для лечения среднетяжелых и особенно тяжелых форм акне, дающим стойкий терапевтический эффект при стандартных схемах терапии при одновременном контролируемом побочном действии. 2. При лечении акне легкой и средней степени тяжести, резистентных акне снижение суточной и кумулятив ной доз изотретиноина отражает главное терапевтическое преимущество — снижение возможного риска нежелательных побочных эффектов при сохранении эффективности терапии. При этом во избежание дискредитации препарата низкие дозы применимы исключительно для нетяжелых форм акне. 3. Длительность терапии стандартными дозами (0,5— 1 мг/кг в сутки) составляет 6—8 мес, в режиме низких доз (ниже 0,5 мг/кг в сутки) определяется индивидуально на основании состояния клинической картины и может составлять 8—11 мес. 4. В зависимости от конкретного клинического случая терапию системным изотретиноином целесообразно сочетать с пероральными контрацептивами для лиц женского пола, наружными антибактериальными препаратами с последующим переходом на монотерапию топическими ретиноидами.

About the authors

A. S Borovaya

Email: cilia13@mail.ru

O. Yu Olisova

References

Supplementary files