GENETIC ASPECTS OF VITILIGO

Full Text

Витилиго является иммуноопосредованным, многофакторным заболеванием, в патогенезе которого важную роль играют генетическая детерминированность и факторы внешней среды. В течение последних десятилетий в зарубежной литературе благодаря технологическим и методологическим достижениям в клинической генетике все большее значение в патогенезе аутоиммунных заболеваний вообще и витилиго в частности придают генетической обусловленности. Накоплен значительный опыт в изучении по-лигенно-наследуемых многофакторных заболеваний, что привело к попыткам картирования специфических генов, отвечающих за склонность к развитию витилиго и его патогенез [1]. Изначально отмечены случаи семейного витилиго у близких родственников с частотой выявления, по данным разных исследователей, от 6,25 до 38% [2]. В то же время отдельные индийские и российские исследователи отмечают 70% и даже 78% семейных случаев витилиго [3, 4]. Результаты крупномасштабных эпидемиологических исследований показали, что большинство случаев витилиго возникают спорадически, хотя около 15—20% пациентов имеют 1 пораженного этим заболеванием родственника I степени родства или более. Очень редко в больших семьях во многих поколениях выявляют витилиго, наследуемое по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью [5]. Более типичным является семейное возникновение случаев витилиго, не соответствующее наследованию по законам Менделя, что наводит на мысль о полигенном, многофакторном наследовании [6, 7]. И все-таки у большинства больных витилиго в семейном анамнезе нет известных случаев этого нарушения. Однако достижения в клинической генетике в последние годы позволили по-новому взглянуть на роль генов в патогенезе многих заболеваний человека, в частности витилиго. Любое заболевание человека, будь то заболевание кожи или внутренних органов, — есть совокупность определенных биохимических реакций. Любая биохимическая реакция управляется соответствующим ферментом (энзимом), но структура и функция этого фермента зависит от того гена, которым этот фермент кодируется. Следовательно, любая биохимическая реакция управляется геном, связанным с этой биохимической реакцией. Кроме всего прочего для любой биохимической реакции нужны факторы внешней среды: субстраты, температура, кислород и т. д. Таким образом, любое заболевание человека есть функция генотипа организма во взаимодействии с факторами внешней среды [8]. Сегодня наука позволяет определять генотип человека по большому списку генов. В настоящее время известна функция около 12 000 генов, при этом у человека, по данным разных авторов, около 50 000 разных генов. Эти известные 12 000 генов образуют около 1 000 000 генетических вариантов, которые связаны с развитием нескольких тысяч патологий, включая и витилиго. Обычно причиной различий в генах выступают точечные мутации — замены одних нуклеотидов в молекуле ДНК на другие. Такие замены приводят к изменению свойств гена. Некоторые из мутаций неизбежно становятся причиной генных болезней, которые клинически часто проявляются уже с рождения (мышечная дистрофия, фенилкетонурия и др.). Это так называемые моногенные болезни, связанные с мутацией в одном гене. В других случаях замена одного нуклеотида на другой не приводит к болезням, и встречаются в геномах людей значительно чаще в отличие от мутаций. Их называют генными полиморфизмами. Для ряда таких замен показана связь с предрасположенностью к определенным заболеваниям. Эти предрасположенно 56 № 5, 2012 сти в отличие от моногенных болезней носят вероятный характер и необязательно приведут к развитию патологии. Такие замены в структуре генов можно рассматривать в качестве предикторов болезней только с учетом факторов внешней среды [9]. Определение генотипа называется ге-нотипированием. Определяя первичную структуру ДНК, можно сказать, какой вариант гена присутствует у пациента, и, используя обширный научный и клинический материал, содержащийся в специализированных медицинских базах данных [10], можно выявить специфические гены, отвечающие за склонность к витилиго и его патогенез. В последнее время был достигнут значительный прогресс в выявлении генов, отвечающих за склонность к развитию витилиго, некоторые из них могут являться новыми лечебными и профилактическими мишенями для новых подходов к лечению этого заболевания. При проведении генетических исследований с целью выявить генетические детерминанты, влияющие на фенотипическое проявление, используют два принципиально отличающихся друг от друга подхода. Первый подход (подход генов-кандидатов) предполагает исследование генетических особенностей в генах, продукты которых могут на основании имеющихся данных участвовать в патогенезе витилиго. Этот подход лимитирован ограниченностью знаний о процессах в клетке и организме, а также сложностью и взаимосвязью различных процессов в клетке, что не позволяет исследовать все гены, потенциально оказывающие влияние на патогенез. Второй подход (полногеномные исследования) заключается в проведении анализа всего генома безотносительно выдвинутой гипотезы об участии определенных генов, но это требует проведения анализа большого количества данных, и возможности его технической реализации появились сравнительно недавно. С учетом существования аутоиммунной составляющей витилиго большое внимание уделялось генам главного комплекса гистосовместимости (major histocompatibility complex — МНС). Действительно в результате исследований была выявлена ассоциация витилиго с определенными HLA-гаплотипами во многих популяциях [11, 12]. Так, в мультиплексных семьях белой расы с вульгарном вити-лиго, гаплотип МНС класса II HLA-DRB1A ассоциируется и с повышенным риском витилиго, и с относительно ранним началом заболевания [13], а у китайцев провинции Хан с вульгарным витилиго ассоциируется гапло-тип МНС HLA-A25-Cw [12]. Генетические ассоциации витилиго с аллелями локусов МНС выглядят наиболее сильными у пациентов и семей с различными ассоциированными с витилиго аутоиммунными и аутовоспалительными нарушениями по сравнению с таковыми у больных и семьями, страдающими только генерализованным вити-лиго [14, 15]. Многие из этих не относящихся к витилиго заболеваний сами по себе ассоциированы с вариациями МНС, и остается неясным, являются ли эти выявленные ассоциации витилиго — МНС первичными или же замещают реальную ассоциацию МНС с этими прочими заболеваниями. Помимо генов МНС выявлена ассоциация витилиго и с другими генами, вовлеченными в генез аутоиммунных расстройств, — CTLA4, PTPN22 и MBL2. При этом, как в случае с HLA-локусом, CTLA4, видимо, ассоциирован первично с аутоиммунными заболеваниями, а не с вити-лиго [16], а вариации PTPN22, вероятно, действительно связаны с витилиго [17]. При этом ассоциация наблюдалась в европейской, но не в иорданской популяции. Как в случае ряда других генов, ассоциация MBL2 с витилиго отмечена в одной популяции и отсутствовала в другой, что подчеркивает многообразие и вариабельность сочетания различных генетических факторов предрасположенности к витилиго [18]. На небольших выборках были также обнаружены ассоциации витилиго с генами GCH1 (ГТФ-циклогидролаза), CAT (каталаза), ACE (ангиотензинконвертирующий фермент), ESR1 (рецептор эстрогена 1), COMT (катехол-О-метилтрансфераза), VDR (рецептор витамина D), GPX1 (глутатион пероксидаза). Для GCH1 ассоциация с витили-го не подтвердилась, как и для каталазы, в выборке пациентов из Великобритании, однако для каталазы отмечена ассоциация с витилиго для варианта полиморфизма промотора, приводящего к снижению экспрессии, в китайской популяции [19, 20]. Аналогичная ситуация сложилась и с геном ACE: ассоциация была выявлена в южно-индийской [21] и корейской [22] популяциях и отсутствовала в турецкой [23] и английской [24]. Как отмечено выше, данные генетических исследований семейных форм витилиго позволяют наиболее точно выявить генетические локусы, связанные с возникновением заболевания. В результате исследований появилась возможность установить ассоциацию с локусами хромосом 1, 7, 8 и 17 и предположить ассоциацию с локусами хромосом 9, 13, 19 и 22 при исследовании 102 семей с витилиго [25]. При этом локусы хромосом 1, 7 и 17 были характерны для семей с сопутствующими аутоиммунными заболеваниями, а локус хромосомы 8 — для семей, в которых витилиго не сопровождалось сопутствующими аутоиммунными расстройствами. Результаты более подробного анализа позволили сузить области предрасположенности к витилиго и аутоиммунным заболеваниям на хромосомах 7 и 9. При этом была выявлена ассоциация не только с отдельными геномными локусами, но и с их комбинациями, что подчеркивает важность межгенно-го взаимодействия и многофакторности в генетической предрасположенности к развитию витилиго [26]. В другом исследовании наследственного витилиго обнаружена связь с локусом 6q27, с полиморфизмом в интроне гена SMOC2 [27]. Также отмечена связь с локусом 3p13 (ген FOXP1, кодирующий фактор транскрипции) и локусом 6q27 в районе гена CCR6 [28]. В результате проведенных полногеномных исследований подтвержден ряд ранее выявленных генетических ассоциаций и обнаружены ранее неизвестные. Так, были подтверждены ассоциации полиморфизмов в генах, ко -дирующих транскрипционные факторы, регулирующие экспрессию генов в клетках лимфоидных тканей XBP1 и FOX3, а также в гене TSLP [29]. Экспериментально показано, что ассоциированный с витилиго вариант гена TSLP, кодирующего цитокин, который индуцирует продукцию ТЬ2-цитокинов CD4+ Т-клетками, приводит к сниженной экспрессии белка [30], тем самым проявляя функциональную связь с генезом витилиго, для которого характерен дисбаланс CD4/CD8 Т-лимфоцитов в коже. Кроме того, выявлены ассоциации с такими генами, как LPP, ILR2A , UBASH3, C1QTNF6, RERE и, возможно, GZMB, с ненаследственным витилиго [28]. В этом же исследовании обнаружена и ассоциация с доминирующим вариантом гена тирозиназы TYR, одним из основных аутоиммунных антигенов при витилиго. Помимо вышеперечисленных с витилиго был ассоциирован еще ряд локусов. Часть из них, как и в случае уже упомянутых, содержит или находится в непосредственной 57 РОССИЙСКИЙ ЖУРНАЛ КОЖНЫХ И ВЕНЕРИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ близости от генов, продукты которых играют роль в процессах в иммунной системы. Это косвенно подтверждает генетическую предрасположенность к витилиго, в основе которого лежит аутоиммунный ответ. К этим генам относятся ген PRO2268, кодирующий белок с неизвестной функцией и находящийся в непосредственной близости от локуса генов IFN-IL-26-IL-22 [31], ген CD4, играющий одну из ключевых ролей в клеточном иммунитете [32], гены IL-19 и рецептора IL-20 IL-20RB [33], ген, кодирующий фактор некроза опухоли, который играет определенную роль в патогенезе витилиго [34], и ген FAS [35], взаимодействие белкового продукта которого со своим лигандом FASL может быть существенным для деструкции меланоцитов клетками иммунной системы. Ряд полиморфизмов, для которых была выявлена ассоциация с витилиго, находится в генах, имеющих отношение к поддержанию редокс-баланса, который нарушается при витилиго, что предполагает возможный вклад генетической детерминированности в развитие оксидативного стресса, вносящего существенный вклад в патогенез ви-тилиго. Примерами таких генов являются TXNDC5 [36], гены глутатион-£-трансферазы [37] и транскрипционного фактора Nfr2, регулирующего экспрессию генов антиок-сидантной системы и системы детоксификации [38]. Отмечена также связь витилиго с полиморфными вариантами генов, влияющих на продукцию функционально активных сигнальных молекул, обладающих мелано-генной активностью, — геном, кодирующим SCF [39], и геном, кодирующим COX2, ферментом, участвующим в процессе синтеза простагландина E2 [40]. Совсем недавно обнаружен ген склонности к витилиго на хромосоме 17р, что открыло новые возможности в понимании патогенеза витилиго и разработке новых подходов к лечению. При анализе ассоциации в регионе сцепления 17р в семьях с витилиго выявлен в качестве главного гена склонности к генерализованному витилиго и другим аутоиммунным заболеваниям, которые ассоциированы с витилиго NALP1 [41], и такая связь была в последующем подтверждена результатами исследования на независимой когорте пациентов [42]. NALP1 кодирует ключевой регулятор системы врожденного иммунитета, который стимулирует опосредуемые IL-1ß воспалительные и апоп-тотические пути патогенеза в ответ на неизвестные бактериальные или вирусные триггеры. Эти данные позволяют сделать вывод о том, что препараты, которые модулируют эти пути патогенеза, могут предложить новые подходы к лечению витилиго. Обнаруженные генетические детерминанты, ассоциированные с витилиго, в своей основной массе затрагивают функции иммунной системы, что согласуется с аутоиммунной теорией патогенеза витилиго и его частой ассоциацией с другими аутоиммунными заболеваниями. Кроме того, генетическая предрасположенность может играть роль и в развитии оксидативного стресса как механизма патогенеза витилиго, а генетические вариации могут потенциально обусловливать модификации меланоцитарной ниши (а именно сигнальных молекул с меланогенными свойствами), параметры которой существенны для жизнеспособности и функциональности меланоцитов. Таким образом, на данный момент обнаружено множество фактов корреляции между неаллельными вариантами некоторых генов и вероятностью развития витилиго. В настоящее время выявлено около 860 генов, имеющих иную активность при витилиго, по сравнению с таковой в контрольных группах [43]. Полученные данные под тверждают справедливость сделанных ранее выводов о сопряженности различных патогенетических механизмов витилиго и перспективности дальнейших исследований по выявлению генов, обусловливающих склонность к развитию витилиго, впоследствии эти гены могут явиться лечебными и профилактическими мишенями для новых интервенционистских подходов к лечению и профилактике этой патологии.

About the authors

N. I Simonova

K. M Lomonosov

Email: lamdinic@yandex.ru

O. A Babeshko

References

Supplementary files