ANDROGENIC ALOPECIA: PATHOGENETIC MECHANISMS AND THERAPEUTIC APPROACHES

Full Text

Андрогенная алопеция (АА) является наиболее часто встречающейся формой облысения как у мужчин, так и у женщин. По статистике, 50% лиц мужского пола к 50 годам подвержены данному заболеванию [1]. У женщин АА встречается реже. Известно, что к 30 годам это состояние отмечается у 2-5% женщин, а к 70 годам - увеличивается до 40%. Согласно современным данным, доля пациентов, обращающихся в лечебно-косметологические учреждения по поводу выпадения волос, составляет 8% от общего контингента лиц с дерматологической патологией [2]. АА - генетически обусловленный процесс нарушения метаболизма андрогенов, характеризующийся заменой длинных пигментированных волос на пушковые и приводящий к компенсатор ному изменению строения кожи волосистой части головы. Термин "андрогенная алопеция" впервые был введен N. Orentrech в 1960 г. [3]. Принимая во внимание патогенетические механизмы, данное название является не вполне корректным, а в литературе все чаще используется понятие "андрогенетическая алопеция" [3]. АА часто ошибочно называют облысением по мужскому типу, тогда как диффузное поредение волос у женщин часто является андрогенобусловленным и имеет сходные патогенетические механизмы. По данным отечественных врачей [4], у 40% пациенток с диффузной алопецией отмечается повышение уровня циркулирующих андрогенов. Подобное заблуждение приводит к диагностике АА у лиц женского пола на поздних стадиях заболевания. Анатомические особенности. Основными составляющими частями волоса являются соединительнотканное влагалище, наружное корневое влагалище, внутреннее корневое влагалище, кутикула, корковое и мозговое вещество. Существуют две наиболее важные зоны, ответственные за процессы роста и регенерации. Первая - это область дермального сосочка, который является продолжением соединительнотканного влагалища и состоит из фибробластов, пучков коллагена, мукополисахаридов, нервных волокон и капиллярной петли [5]. Именно здесь синтезируется основное количество регуляторных белков и факторов роста, основным из которых считается фактор роста кератиноцитов (KFG). Экспериментально доказано, что инъекция рекомбинантного KFG приводит к усилению роста волос у подопытных животных [6]. Вторая зона располагается в области наружного корневого влагалища у основания перешейка и носит название волосяной сумки. Здесь была обнаружена популяция стволовых клеток. Деструкция этой области приводит к необратимой гибели волосяного фолликула. Для непрерывности фолликулярного цикла требуется миграция дер-мального сосочка из гиподермы в сетчатый слой дермы для взаимодействия со стволовыми клетками волосяной сумки [7]. Развитие АА характеризуется процессами деградации. Так, волосяные сумки подвергаются склерозированию, капилляры облитерируются, что приводит к нарушению трофики. Происходит компенсаторное изменение строения кожи пораженной области: замещение рыхлой волокнистой ткани на жировую в гиподерме, гипертрофия сальных желез, усиление венозного кровотока. Данные изменения, по-видимому, обеспечивают восстановление терморегуляторной функции [8]. Регуляция жизненного цикла волоса. В норме жизненный цикл волоса состоит из трех последовательных фаз: анагена, катагена и телогена. Анаген - это фаза активного роста волосяного фолликула. Продолжительность этого периода составляет от 2 до 10 лет. Далее следует промежуточная короткая фаза инволюции - катаген (2-3 нед), во время которой в фолликулярных кератиноцитах запускается каскад реакций, приводящих к апоптозу. Именно на этом этапе происходит ингибирование факторов роста, таких как инсулиноподобный фактор роста (insulinlike growth factor 1, IGF-1), фактор роста сосудистого эндотелия (vascular endothelial growth factor, VEGF), основной фактор роста фибробластов (basic fibroblast growth factor, bFGF) и активация трансформирующего ростового фактора в (transforming growth factor beta 1, TGFp-1), интерлейкина-1а и фактора некроза опухолей а [3, 9]. Завершает цикл телоген, или фаза покоя, общей продолжительностью около 100 дней. Нормальное количественное соотношение волос в стадиях анагена и телогена составляет 9:1. АА характеризуется укорочением фазы роста и увеличением количества волос, находящихся в состоянии покоя [10]. Уменьшение синтеза факторов роста анагена приводит к постепенной инволюции волосяного фолликула и гистологически проявляется его миниатюризацией. В результате волосы становятся тоньше и короче. Экспериментально доказана способность андрогенов блокировать продукцию некоторых факторов роста в анагене [1]. Место андрогенов в патогенезе АА. Роль андрогенов в патогенезе АА не вызывает сомнения. Остановимся подробнее на том, как именно осуществляется этот процесс. Основным мужским половым гормоном является тестостерон (ТН). В норме только 5-10% ТН свободно циркулирует в организме, большая же его часть находится в связанном состоянии: 70% со стероидсвязывающим глобулином (sex-hormone binding globulin), 19% с альбумином. В органах-мишенях ТН трансформируется в его активный метаболит дегидротестостерон (ДГТ). Одним из таких органов является кожа. ТН, как и другие стероидные гормоны, способен проникать через плазматическую мембрану в клетку. В ней ТН с помощью фермента 5а-редуктазы трансформируется в ДГТ. Это приводит к активации внутриклеточных рецепторов андрогенов (РА) и запускает экспрессию андрогенчувствительных генов [1]. Отсутствие АА у больных с синдромом Морисса (синдром резистентности к андрогенам в результате мутации гена РА) доказывает роль рецепторного аппарата в развитии данной патологии [11, 12]. Данный каскад реакций может быть также активирован так называемыми слабыми андрогенами, к которым относят дегидроэпиандростерон (ДГЭА). Этот гормон имеет низкую аффинность с РА. Однако с помощью ряда ферментов, таких как 3 в-гидроксистероиддегидрогеназа(3 P-hydroxysteroid dehydrogenase, 3P-HSD), 17р-гидроксистероид дегидрогеназа (17p-hydroxy steroid dehydrogenase, 17P-HSD) и 5а-редуктаза, дегидроэпиандростерон-сульфат, может быть преобразован в более активные метаболиты с высоким сродством к РА. У больных АА было установлено увеличение уровня 3P-HSD и 5а-редуктазы [13]. Что касается уровня ТН у мужчин с АА, то, вопреки широко распространенному мнению, он остается в норме. Однако, по данным некоторых ученых, отмечается повышение уровня "слабых" андрогенов, а также свободного ТН в сыворотке крови, что, вероятнее всего, является следствием дефицита стероид-связывающего глобулина. У женщин наблюдается прямая корреляция между повышением уровня андрогенов и развитием облысения [14]. Таким образом, для возможного развития АА требуется наличие одного из трех условий: 1. Количественное изменение андрогенов (повышение уровня несвязанного ТН в сыворотке и уровня "слабых" андрогенов). 2. Функционирование РА (увеличение количества РА). 3. Сохранение функции и повышение уровня 5а-редуктазы. Генетическая предрасположенность. В настоящее время метаболизм андрогенов достаточно изучен, тогда как о генетической предрасположенно 54 № 3, 2013 сти к данному заболеванию известно крайне мало. Вероятнее всего, речь идет о полигенном типе наследования. Как показал анализ, у 81,5% сыновей с АА отцы также страдали данной формой потери волос, что может свидетельствовать в пользу ауто -сомно-доминантного типа наследования. Что касается более детального изучения вопроса, то поиск генов, ответственных за АА, так и не дал результатов [15]. J. Ellis и соавт. [16, 17] исследовали гены 5а-редуктазы 1-го и 2-го типов. Анализ генетической последовательности двух изоформ фермента у больных с АА и в контрольной группе не выявил расхождений и продемонстрировал отсутствие корреляции с наследственным фактором. Доказано, что развитие АА сопровождается повышенной экспрессией гена РА. Сравнительный анализ генов РА у больных и здоровых индивидуумов также не выявил существенных расхождений [16, 17]. Вероятно, необходимо исследование рядом расположенных регуляторных генов, влияющих на уровень экспрессии гена РА. В литературе [18] есть данные о возможной взаимосвязи локуса 20р 11 хромосомы Х с риском развития АА, однако они требуют дальнейшего изучения и верификации. Микровоспалительные процессы. Некоторые ученые выделяют в качестве отдельного патогенетического фактора микровоспалительный процесс в области фолликула волоса. Микроскопические исследования показали наличие инфильтрата, состоящего из Т-клеток и макрофагов, в зонах прогрессирующей АА. Происхождение микровоспаления не вполне ясно. Возможно, в его основе лежит колонизация данной области такими микроорганизмами, как Propionibacterium sp., Staphylococcus sp., Malas-sezia sp., а воспаление является ответной реакцией на продуцируемые ими токсины или антигенные детерминанты [3, 19]. В итоге процессы воспаления приводят к перифолликулярному фиброзу. Лечение. По сей день лечение АА является сложной задачей и редко приводит к положительным результатам. Основной задачей является остановка процесса миниатюризации фолликула и/или восстановление нормального роста волос. Согласно данным отечественных коллег, существующая терапия приводит к удовлетворительному восстановлению роста волос лишь у 10% пациентов, у 20-30 % уда -ется только приостановить процесс [2]. Наиболее рациональным решением этой проблемы по-прежнему является использование ингибиторов андрогенного метаболизма. У женщин для лечения данного заболевания применяются блокаторы андрогензависимых рецепторов. Препараты со сходным механизмом действия используются у больных раком предстательной железы. В связи с этим в Европе и Канаде применяют ципротерона ацетат в дозе 2 мг/сут в сочетании с 0,035 мг этинилэстрадиола. Однако данную методику применяют только у женщин, так как препарат блокирует действие всех андрогенов, приводя к феминизации лиц мужского пола [20]. Слабый антиандрогенный эффект дает спироно-лактон. Препарат редко используется в США, так как его применение не приводит к восстановлению роста длинных волос, а лишь останавливает процесс выпадения [21]. Следующей мишенью при лечении АА служит 5а-редуктаза. Как сказано выше, существуют две изоформы данного фермента: 5а-редуктаза 1-го типа находится преимущественно в коже, 5а-редуктаза 2-го типа локализуется в тканях предстательной железы и в небольшом количестве в коже. Наиболее успешным препаратом для лечения АА в настоящее время остается финастерид. Это ингибитор 5а-редуктазы 2-го типа, блокирующий превращение ТН в его активный метаболит ДГТ. К сожалению, создание топического препарата на основе фина-стерида весьма проблематично. Это связано с липо-фильностью химического соединения. Данное свойство обеспечивает веществу хорошую абсорбцию. Чрескожная абсорбция - трудноконтролируемый процесс, отличающийся у разных индивидуумов. Другой проблемой является близость капиллярного русла, что делает эффект топического препарата сопоставимым с его системным аналогом. Финастерид применяют в дозе 1мг/сут у мужчин в течение 1-2 лет. Обследование 1879 пациентов после 2 лет применения финастерида показало возобновление роста длинных волос у 66% (в контрольной группе у 7%) и остановку процесса выпадения у 83%. Относительно низкий процент побочных эффектов (импотенция, снижение либидо) и высокий уровень эффективности делают данную методику наиболее приемлемой для лечения АА [22-24]. Недавний опыт применения ингибитора 5а-редуктазы 1-го и 2-го типов дутастерида показал сходный результат. Что касается других ингибиторов 5а-редуктазы, пока их применение не дало результатов. Топические аппликации прогестерона не эффективны в связи с быстрой метабо-лизацией препарата [25]. В европейских странах накоплен опыт применения топических препаратов, содержащих эстрогены: эстрадиол-бензоат, эстрадиол-валерат, 17а- и 17р-эстрадиол. Эффективность препаратов данной группы составляет около 0,25% (топическое применение 17а-эстрадиола). Большие концентрации данных веществ приводят к укорочению телогена и к удлинению анагена. Молекулярные механизмы воздействия эстрогенов на фазы цикла роста волос не идентифицированы. Некоторые авторы [26] сообщают о способности больших доз эстрогенов незначительно ингибировать 5а-редуктазу. К препаратам второго ряда относят стимуляторы факторов роста. Они используются при неэффективности антиандрогенной терапии. Такие препараты, как беноксапрофен (запрещенный в 1980 г.), диа-зоксид, представляют исключительно научный интерес. Единственный активно применяемый препарат этой группы - миноксидил. Механизм действия данного вещества на рост волос не очень понятен, вероятнее всего, миноксидил топически действует, как периферический вазодилататор. При давности АА не более 3-5 лет применение препарата приводит к трансформации пушковых волос в длинные 55 РОССИЙСКИЙ ЖУРНАЛ КОЖНЫХ И ВЕНЕРИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ у 30% пациентов. Выпускается в форме спиртового раствора для наружного применения [27]. Требуется длительное применение препарата, при этом видимый эффект отмечается только через 10-12 мес от начала лечения. Отмена миноксидила приводит к возобновлению патологического процесса, в связи с этим больные вынуждены пользоваться препаратом в течение нескольких лет [28]. Практически все существующие в настоящее время методики лечения АА были разработаны в 1980-1990 гг. Многочисленные попытки создания этиопатогенетической терапии не дали результатов. В 2011 г. группа канадских ученых опубликовала данные о применении ботулинического токсина типа А для лечения АА [29]. 50 пациентам с АА были выполнены инъекции ботулотоксина в область m. frontalis, m. temporalis, m. occipitalis в суммарной дозе 150 ЕД с интервалом 24 нед. В результате выпадение волос прекратилось у 39%, а количество волос в очагах поражения увеличилось на 18%. В основе механизма действия ботулиниче-ского токсина типа А лежит паралич мускулатуры черепа, приводящий к усилению кровотока. Так как образование ДГТ происходит в условиях дефицита кислорода, оксигенированная кровь блокирует эту трансформацию. Еще одна новая методика терапии АА, основана на естественной активации регенераторных процессов. Сущность метода заключается в использовании аутологичных клеток, а именно богатой тромбоцитами плазмы. Препарат вводят внутрикожно или подкожно, на курс 3 процедуры с интервалом не менее 3 нед. Схему лечения подбирают индивидуально. Инъекция плазмы с высоким содержанием тромбоцитов приводит к активации основных факторов роста, таких как тромбоцитарный фактор роста (PDGF), трансформирующий фактор роста (TGF), фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и эпидермальный фактор роста (EGF). Данный каскад реакций приводит к активации процессов регенерации и репарации и в итоге к восстановлению физиологического цикла волосяных фолликулов [2, 30]. Помимо терапевтического лечения АА, по-прежнему, применяется и хирургический метод. Для этого производится аутотрансплантация волосяных фолликулов из андрогеннезависимых зон (височная, затылочная области) в область выпадения волос. Минусом радикальной терапии является часто плохая приживаемость пересаженных волос. С целью избежания отторжения трансплантанта используют комбинирование метода с введением препарата обогащенной тромбоцитами плазмы. Наиболее вероятно, выпадение волос при АА относится скорее к вторичным половым признакам, чем к заболеванию. Патоморфологические изменения, приводящие к компенсаторному изменению строения кожи пораженных областей, свидетельствуют о естественности данного процесса. Андрогензависимая потеря волос в природе встречается не только среди человеческой популяции, но и среди других приматов (шимпанзе, орангутанги). У представителей негроидной расы АА не возни кает, что скорее всего связано с необходимостью защиты от агрессивных солнечных лучей. Таким образом, вопрос о том, является ли данный вид потери волос нормой или патологией, остается открытым. Несмотря на вышесказанное, количество пациентов с АА, обращающихся за помощью в медицинские учреждения с просьбой остановить процесс, не уменьшается. Выпадение волос оказывает существенное влияние на качество жизни пациентов обоих полов. Несмотря на большое количество перечисленных методов лечения АА, ни один из них нельзя назвать эффективным. Наиболее перспективным и интересным направлением является поиск генетических механизмов этого заболевания. В дальнейшем полученные данные могут послужить основой для генотерапии АА. Таким образом, поднятая проблема остается, безусловно, актуальной и требует дальнейшего изучения.

About the authors

O. Yu Olisova

I.M.Setchenov First Moscow State Medical University

N. G Kochergin

I.M.Setchenov First Moscow State Medical University

E. Yu Vertieva

I.M.Setchenov First Moscow State Medical University

Email: ivertieva@gmail.com

References

Supplementary files