Amylolytic nodular melanoma of the shin skin

Full Text

Меланома кожи (МК) - опухоль эктодермального происхождения, возникающая в результате злокачественной трансформации меланоцитов [1]. МК представляет собой наиболее агрессивный и непредсказуемый по течению тип опухолей и составляет около 10% от всех злокачественных опухолей кожи [2, 3]. Самый высокий уровень заболеваемости МК отмечается в США и Австралии (20-40 случаев на 100 тыс. населения), в Европе этот показатель составляет 5-7 случаев на 100 тыс. населения [2, 4]. В России в целом он остается несколько ниже (5,4 случая на 100 тыс. населения), однако, по прогнозу ВОЗ, в ближайшие 10 лет заболеваемость МК в мире может увеличиться на 25% [1]. Анализ базы данных Национального института рака США (Surveillance, Epidemiology and End Results program, 2006-2010) показывает, что средний возраст пациентов на момент постановки диагноза МК составляет 61 год [5]. При этом в 0,6% случаев МК была диагностирована в возрасте до 20 лет, в 6,5% случаев - в 20-34 года, в 10% случаев - в 35-44 года, в 17,8% - в 45-54 года, в 21,8% - в 55-64 года, в 19,6% -в 65-74 года, в 16,8% - в 75-84 года, в 7% - в 85 лет и старше [5]. Таким образом, наибольшая заболеваемость МК наблюдается в возрасте старше 50 лет [5]. МК является социально значимой проблемой в связи с высоким уровнем летальности, которая составляет почти 80%, что обусловлено высоким метастатическим потенциалом опухоли и низкой эффективностью системной терапии неоперабельных (запущенных) форм заболевания [1]. Примерно в 5-12% случаев МК встречается внутрисемейно, при этом указывается на аутосомно-доминантный тип наследования с непол Сведения об авторах: Снарская Елена Сергеевна - доктор мед. наук, профессор (snarskaya-dok@mail.ru); Аветисян Карина Мартиковна - клинический ординатор (avetisyan.ka@bk.ru); Андрюхина Виктория Валерьевна - кандидат мед. наук. 4 № 2, 2014 ной пенетрацией или на более сложный генетический механизм наследования меланомы [2, 6]. Ассоциация с хромосомой 9р21 отмечается в 50% семей с меланомами, первый ген восприимчивости к меланоме был установлен с помощью клонирования - это ген опухолевого супрессора CDKN2A (ингибитор циклинзависи-мой киназы 2А) [6]. Позднее был установлен и второй ген - кодирующий клеточную пролиферацию - CDK4 (онкоген циклинзависимой киназы 4). Мутации в этих генах (CDKN2A и CDK4) обусловливают 20-25% случаев повышенного риска заболеваемости в семьях [6]. С позиции современной молекулярной биологии, патогенез МК рассматривается как специфический тип нарушений функционирования целого ряда систем, отражающих взаимодействие белковых молекул, ДНК, РНК и различных метаболитов [7]. В связи с этим становится понятным, что не только глобальные генетические механизмы, но и динамические изменения межмолекулярных взаимодействий составляют патогенетическую суть МК [7]. Благодаря современным технологиям стало возможным прогнозирование развития целого ряда заболеваний. В частности, с помощью анализа генетического профиля больного можно выявить определенные предикторные факторы развития патологии и предусмотреть назначение профилактических мероприятий с целью минимизации рисков развития патологии. Расшифровка генома позволила установить, что генетические различия между биологическими объектами составляют не более 1% и именно в этом интервале формируются физические особенности отдельных людей и предикторы предрасположенности к заболеваниям [8]. Эти данные позволили изменить ряд представлений о молекулярных механизмах патогенеза ряда злокачественных новообразований кожи. Канцерогенез является многофакторным процессом, реализующим первоначальные изменения вследствие многочисленных мутаций, прежде всего на уровне генома [9]. Однако гетерогенность злокачественных новообразований реализуется и через нарушения в молекулярных сигнальных путях, обеспечивающих физиологические процессы пролиферации, диффе-ренцировки и апоптоза клеток [10]. В случае МК через многочисленные механизмы накопленных мутаций сигнальные пути активируют синтез молекул адгезии E- и N-кадгерина, а- и Р-интегрина, Р-катенина, поддерживающих процесс канцерогенеза [11]. Известно, что цвет кожи и волос зависит от гена рецептора к меланокортину 1 (MC1R). Мутация в этом гене определяет наличие у человека рыжего цвета волос и очень бледной кожи [12]. Установлено, что та же мутация гена MC1R ответственна и за активацию молекулярного механизма, ведущего к развитию меланомы [12]. Прогрессированию заболевания также способствует одновременное присутствие мутаций в гене BRAF [12], наличие диспластических невусов или меланомы в семейном анамнезе [11]. Кроме того, целый ряд эпигенетических причин может явиться предиктором развития МК и других злокачественных новообразований кожи. Так, установлено, что в случае развития МК на участках тела, не подвер женных хроническому воздействию УФ-излучения, определяются мутации генов BRAF и NRAS, в то время как для меланомы, расположенной на участках кожи, подверженных частому воздействию УФ-излучения, мутации гена BRAF нехарактерны [13]. Риск метастазирования МК определяется глубиной прорастания первичной опухоли в кожу, а также наличием изъязвления [1]. В 2001 г. опубликована актуальная сегодня классификация меланомы по Бреслоу (A. Breslow), которая предполагает агрессивное развитие МК при толщине опухоли 1,5 мм. Уровень инвазии классифицируют по Кларку (W. Clark): I уровень - карцинома in situ (опухоль, ограниченная эпидермисом), II уровень - инвазия в сосочковый слой дермы, не достигающая границы сетчатого слоя, III уровень - внедрение и разрастание опухоли в сосочковом слое дермы без проникновения в сетчатый слой, IV уровень - внедрение в сетчатый слой дермы без проникновения в подкожную клетчатку, V уровень - проникновение в подкожную жировую клетчатку [11]. Для практического врача важным правилом диагностики МК является правило ABCD, где каждой букве соответствует определенная характеристика МК [14]: A - asymmetry - асимметрия, одна половина очага не похожа на другую половину; В - border irregularity - беспорядочные очертания, границы очага зубчатые, иногда имеют вытянутость в окружающую кожу в виде "ложной ножки"; С - color variegation - цветовые вариации, различные цвета и различные оттенки цвета; D - diametr более 6 mm (диаметр более 6 мм) - измеряют по самой длинной оси очага. Согласно клинико-гистологической классификации выделяют несколько морфологических типов меланомы [2, 14]: - поверхностно распространяющийся, в виде плоского пятна различной окраски с характерными неправильными границами; - злокачественный - лентиго-меланома темного, черного цвета с голубоватыми узелками и медленным ростом; - акральный - лентигинозная меланома, локализующаяся преимущественно на ладонях, подошвах или ногтевом ложе; - узловой. Узловая меланома развивается на 4-5-м десятилетиях жизни и составляет около 15% от всех меланом [11]. Отличается быстрым ростом и плохим прогнозом, что обусловлено особенностями ее развития: вертикальным ростом, без радиальной стадии и выраженной инвазией [11]. Клинически узловая меланома представляет собой округлый или овальный узел, плотноэластической консистенции, темно-коричневого или черного цвета, может иметь голубоватый оттенок, реже встречаются слабопигментированные или беспигмент-ные (амеланиновые) узловые образования с гладкой блестящей поверхностью, лишенной кожного рисунка. При этом небольшое образование размером 2-3 мм обычно располагается на неизмененной коже, активно увеличивается в размере в течение 2-4 мес, достигая 2-3 см в диаметре, приобретая вид узла, равномерно 5 РОССИЙСКИЙ ЖУРНАЛ КОЖНЫХ И ВЕНЕРИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ Рис. 1. Больная М. Беспигментная узловая меланома кожи голени (а-в). приподнятого над уровнем нормальной кожи, поверхность может быть бугристой и покрыта язвенными дефектами и/или вегетациями. На поздних стадиях на поверхности узловой меланомы спонтанно или при повреждении образуется участок изъязвления, покрывающийся корками и гнойным налетом, легко кровоточит. Узловая меланома может локализоваться на любом участке тела, но чаще на конечностях [11, 15]. Узловую меланому следует дифференцировать от кератоакантомы, пиогенной гранулемы, нодулярной формы базально-клеточного рака кожи, ангиокерато-мы, гемангиомы, голубого невуса, невуса Шпитца, доброкачественных меланоцитарных невусов, растущих в виде узла, себорейного кератоза, солнечного лентиго, болезни Боуэна. Ведущим методом лечения МК является хирургический, основанный на широком иссечении опухоли. При толщине меланомы до 1 мм рекомендован отступ от края 1 см, при толщине от 1-2 мм - 1-2 см, при толщине 2-4 мм - 2 см, при толщине более 4 мм - 3 см. Также проводят лазерную или криодеструкцию. Адъювантную терапию проводят рекомбинантным интерфероном а [2, 3]. Лечение метастатических форм МК неоперабельной III и IV стадии включает применение системной химиотерапии: декарбазина, темодола, ломустина, циспластина, карбоплатина или их комбинации. Лимфаденэктомию производят при наличии клинических признаков метастатического поражения регионарных лимфатических узлов [15]. Прорыв в лечении МК произошел в 2011 г., когда FDA (Управление по контролю пищевых продуктов и лекарств в США) зарегистрировало в США два новых препарата - ипилимумаб и вемурафениб [1]. Оба препарата впервые способствовали увеличению общей выживаемости больных МК по сравнению с аналогичным показателем при стандартной химиотерапии. Механизм действия этих препаратов основан на селективной блокаде мутированной протеинкина-зы гена BRAF. Препараты рекомендованы общенациональной онкологической сетью США и Европы [1]. Представляем клиническое наблюдение амилоти-ческой узловой меланомы кожи голени. Больная М., 64 лет, обратилась на консультацию в отделение дерматологии и дерматоонкологии МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского с жалобами на наличие единичного очага в области правой голени, без субъективных ощущений (рис. 1, а-в). Считает себя больной в течение 4 мес (с лета 2011 г.), когда обратила внимание на наличие небольшого образования на коже правой голени размером с горошину. Субъективных жалоб не предъявляла, образование на коже голени не беспокоило. Уехала отдыхать на море, где, пребывая в зоне повышенной инсоляции, травмировала образование и заклеила травмированный участок пластырем. В последующем в течение 1 мес отмечала быстрый рост образования, который сопровождался умеренным зудом. Обратилась к врачу и была направлена с предположительным диагнозом пио-генной гранулемы на консультацию в отделение дерматологии и дерматоонкологии МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского. Анамнез: хроническая ишемическая болезнь сердца, недостаточность кровообращения II стадии, гипертоническая болезнь. Известно, что отец был болен множественной рецидивирующей формой базально-клеточного и метатипического рака кожи с поражением кожи лица и шеи. Другие родственники заболе Рис. 2. Та же больная. Беспигментная узловая меланома. Цитологическая картина. Окраска азуром и эозином. Ув. 200. Рис. 3. Та же больная. Беспигментная узловая меланома. Гистологическая картина. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 200. 6 № 2, 2014 ваний кожи не отмечали. Неблагоприятные профессиональные факторы отрицает. Status localis. Патологический процесс на коже голени представлен единичным узлом овальной формы с сочной эрозивной поверхностью, розовато-фиолетового цвета, с белесоватым оттенком. Диаметр образования 2,3 см, по периферии образования видны единичные темно-коричневые корочки. При пальпации очаг безболезненный, имеет плотноэластическую консистенцию. Периферические лимфатические узлы не пальпируются. С целью уточнения диагноза проведено цитологическое исследование очага, при котором поставлен предварительный диагноз узловой меланомы кожи. Больной было рекомендовано тотальное хирургическое иссечение опухоли с последующим гистологическим исследованием. Цитологическая картина представлена эпителиальными клетками с крупными ядрами с эозинофильными ядрышками, с выраженной ядерной атипией и многочисленными митозами. Воспалительный инфильтрат выражен слабо и наблюдается лишь в латеральных участках (рис. 2). Гистологическая картина характеризуется распространением опухолевых клеток в сосочковый, сетчатый слои дермы и глубже и отсутствием предшествующего радикального роста. В периферических отделах узла поражение эпидермиса распространяется не далее трех эпидермальных выростов за пределами опухоли (рис. 3). Визуализируются небольшие, умеренно полиморфные опухолевые меланоциты, которые имеют ядра различной интенсивности окраски, овальной и округлой формы, узкий ободок розоватой цитоплазмы. Также виден субэпидермальный (инфильтративный) рост атипичных меланоцитов в виде крупноальвеолярных скоплений. Заключительный клинический диагноз: беспигментная узловая меланома кожи голени. Больной проведено тотальное хирургическое иссечение образования на коже голени с захватом здоровой ткани в пределах 2 см с последующим удалением регионарных лимфатических узлов. В настоящее время больная находится под диспансерным наблюдением, в течение 2 лет рецидивов не наблюдалось. Приведенный клинический случай представляет интерес с точки зрения особенностей развития клинической картины узловой меланомы, которая отличалась стремительным вертикальным ростом, отсутствием пигмента, и представляла значительные сложности в постановке диагноза. Кроме того, обращает на себя внимание отрицательное влияние солнечной инсоляции на развитие меланомы и отягощенный семейный анамнез, в котором есть указания на наличие неоперабельных метастазирующих форм метатипического и базально-клеточного рака кожи у отца пациентки. В литературе мы не встретили описаний подобных случаев, нельзя исключить, что генетические мутации, приведшие к образованию злокачественных новообразований кожи у отца, реализовались в виде развития узловой беспигментной меланомы у дочери. Следует проводить анализ генетического профиля больного, что поможет выявить определенные предикторные факторы развития патологии и предусмотреть назначение профилактических мероприятий, позволяющих минимизировать риски развития патологии, в частности рекомендовать регулярное применение фотозащитных препаратов для защиты от агрессивного влияния УФ-излучения.

About the authors

E. S Snarskaya

I.M. Setchenov First Moscow State Medical University

Email: snarskaya-dok@mail.ru

K. M Avetisyan

I.M. Setchenov First Moscow State Medical University

Email: avetisyan.ka@bk.ru

V. V Andryukhina

M.F. Vladimirsky Moscow Regional Research and Clinical Institute

References

Supplementary files