Clinical aspects of steroid resistance in autoimmune pemphigus

Abstract


Some patients with autoimmune pemphigus (AP) are resistant to systemic glucocorticoid monotherapy, that is, are steroid-resistant. A retrospective analysis of case histories of 118 AP patients was carried out to detect the probable trigger factors promoting the manifestation of steroid resistance during the first year of therapy and showed that steroid-resistant patients could not indicate the cause of AP exacerbation 5 times more often than other patients. It seems that steroid resistance of these patients was caused by genetic factors. Steroid resistance was detected in all patients with paraneoplastic pemphigus. A relationship between stress and exacerbation was detected in only steroid-resistant patients. Frequent exacerbations of AP because of insufficiently hight dose of systemic glucocorticoids (SGC) and rapid reduction of SGC dose were detected in steroid-resistant patients and in patients without steroid resistance. No significant relationships between steroid resistance and clinical manifestations of AP, location of efflorescence, and Nikolsky’s symptom were detected.

Full Text

Несмотря на успехи отечественных и зарубежных исследователей в совершенствовании методов лечения аутоиммунной пузырчатки (АП), проблема терапии этого тяжелого, фатального заболевания в "достероид-ную эру" и сегодня остается актуальной [1, 2]. При АП для назначения системных глюкокор-тикоидов (СГК), как известно, не существует противопоказаний. Вместе с тем некоторые больные резистентны к монотерапии СГК [3-5]. В процессе обследования и лечения больных АП были разработаны клинические критерии стероидной резистентности: отсутствие положительной клинической динамики при монотерапии с использованием относительно высоких доз СГК, препятствующее дальнейшему снижению дозы гормонов; необходимость комбинированной терапии (СГК и иммунодепрессанты или цитостатики); частые и упорно протекающие рецидивы на фоне терапии СГК [6, 7]. В настоящее время допускается возможность реализации отдельных ранних эффектов СГК посредством вторичных мессенджеров - внутриклеточной системы: сравнительно небольших молекул и ионов, с помощью которых осуществляется передача внеклеточного сигнала в клетки-мишени и его реализация. Выделяют следующие вторичные мессенджеры: циклический аденозинмонофосфат (цАМФ), циклический гуанозин-монофосфат (цГМФ), продукты гидролиза фосфотиди-линозитола, ионы кальция (Ca2+), рН. Согласно данным литературы [8-10], при стероидной резистентности у больных АП наблюдается изменение биохимической реактивности в системе вторичных мессенджеров к специфическим эффектам СГК как на уровне плазматической мембраны (проницаемость для Ca2+), так и на уровне генома (регуляция образования 1Рз). В основе развития стероидной резистентности, по мнению K.Gross и соавт. [11], лежат различные причины: • точечные мутации в гене 5q31 32-й хромосомы, кодирующем глюкокортикоидный рецептор, приводят к нарушению взаимодействия рецептора СГК с ядром клетки и снижению ее чувствительности к препарату; • снижение уровня экспрессии глюкокортикоидных рецепторов, уменьшение их количества вызывает повышение концентрации эндогенных кортикостероидов в организме (гиперкортицизм); • образование дефектных молекул глюкокортикоид-ного рецептора; степень фосфорилирования рецептора приводит к уменьшению их сродства к СГК; • нарушение активации цитозольных гормонрецеп-торных комплексов и их переноса в ядра клеток-мишеней также имеет значение в развитии стероидной резистентности. E. Hulleman и соавт. [12] продемонстрировали, что в основе развития стероидной резистентности лежит усиленный метаболизм глюкозы и ингибирование гликолиза. Для определения возможных триггерных факторов, ассоциированных со стероидной резистентностью, был проведен ретроспективный анализ историй болезни 118 больных АП (42 мужчины и 76 женщин). На начальном этапе лечения всем больным проводили терапию СГК в различных клиниках России. Среди больных преобладали женщины; соотношение мужчины/женщины составляло 1:1,8, по данным литературы, соотношение по полу - 1:1,7 [13]. Средний возраст начала клинических проявлений заболевания у мужчин составил 58 ± 2,01 года, у женщин - 56,6 ± 1,72 года. Из 42 мужчин 18 (45,2%) страдали вульгарной пузырчаткой, 16 (38,1%) - себорейной, 1(2,4%) - вегетирующей, 1 (2,4%) - листовидной, 6 (11,9%) - паране-опластической пузырчаткой. Из 76 женщин 47 (62%) страдали вульгарной пузырчаткой, 26 (34,2%) - себорейной, 1 (1,3%) - вегетирующей, 0 - листовидной, 2 (2,6%) - паранеопластической пузырчаткой (рис. 1). В первый год обострение АП наблюдали у 74 (62,7%) из 118 больных, из них в последующем стероидная резистентность возникла у 54 (44%), у остальных 20 больных стероидной резистентности не отмечено. Вульгарную пузырчатку наблюдали одинаково часто как у стероидрезистентных - СР+ (55,6%), так и у больных, не страдающих стероидной резистентностью - СР- (56,9%) (рис. 2). Себорейная пузырчатка у СР+ больных наблюдалась в 1,7 раза реже, чем у СР- пациентов, - соответственно у 16 (29,6%) и 27 (41,5%). Однако статистической значимости различий не наблюдалось. Паранеопластическая пузырчатка встречалась только у СР+ больных (p < 0,05). Вегетирующая пузырчатка была выявлена у 1 СР- больного, а листовидная пузырчатка была установлена у 1 СР+ больного. 14 № 2, 2014 120-1 100806040 20 И о * JT Ж / Л? | Женщины Щ Мужчины X- 7°1 з 60i 50- 0 408 3°-Й 201 ю- 1 ^ ■ ■ JT SS' / /// S * s/s* А ° J" J1 „*4? * ° > <<? <4 ✓ с/ ■ СР+ ■ СР' Рис. 1. Распределение клинических форм аутоиммунной пузырчатки у больных мужского и женского пола. Таким образом, при паранеопластической пузырчатке у всех больных наблюдалась стероидная резистентность. Статистически значимых различий в частоте выявления стероидной резистентности при других клинических формах АП не зафиксировано. Проведен анализ триггерных факторов, вызвавших обострение заболевания в течение первого года лечения, и их связи со стероидной резистентностью (рис. 3). В первый год лечения обострения возникали у всех СР+ больных, в то время как среди СР- они наблюдались только у 20 (31,25%) из 64 больных. Обострения, связанные с недостаточно адекватной начальной дозой СГК, наблюдались одинаково часто как у СР+, так и у СР- больных (35,2 и 21,9% соответственно). Быстрое снижение дозы препарата в 3 раза чаще способствовало развитию стероидной резистентности. Отказался от лечения СГК один СР- больной себорейной пузырчаткой, находившийся под наблюдением в течение 2 лет. Причина обострения в 5 раз чаще не была выявлена у СР+ больных (р < 0,001). В процессе исследования мы провели также сравнительный анализ СР+ и СР- больных по локализации первичных высыпаний. Статистической значимости различий по локализации высыпаний у этих больных при поступлении в клинику не наблюдалось (рис. 4). Паранеопластическая Вегетирующая Листовидная Себорейная Вульгарная 10 20 30 40 50 60 Количество больных, % ■ СР+ ■ СР' Рис. 2. Сравнительная характеристика клинических форм аутоиммунной пузырчатки у стероидрезистентных и стероидчув-ствительных больных. Рис. 3. Факторы, провоцирующие обострение аутоиммунной пузырчатки в первый год у стероидрезистентных и стероидчув-ствительных больных. При клиническом обследовании у всех больных АП определяли симптом Никольского. Только у 53 (52%) из 118 больных симптом Никольского был положительным. По данным литературы, положительный симптом Никольского в начале заболевания встречается у 15% больных [14, 15]. При проведении ретроспективного анализа 118 историй болезни положительный симптом Никольского отмечен у 22 (45,8%) СР+ и 30 (57,7%) СР- больных (рис. 5). Стати- 60 п 50- 40- 30ц о ю о Ш I- О ¥ 20 5 § “ 10 Только кожа Кожа и слизистые ■ СР' ■ СР+ Только слизистые Рис. 4. Локализация высыпаний у стероидрезистентных и стероид-чувствительных больных. ■ СР+ ■ СР' Рис. 5. Частота симптома Никольского у стероидрезистентных и стероидчувствительных больных. 15 РОССИЙСКИЙ ЖУРНАЛ КОЖНЫХ И ВЕНЕРИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ стической значимости различий у СР+ и СР- больных по данному признаку не отмечено. Выводы 1. В процессе лечения пузырчатки у ряда больных заболевание отличается торпидностью к проводимой стероидной терапии. В отношении подобных случаев предложен термин "стероидрезистентная пузырчатка". 2. Ретроспективный анализ историй болезни у 118 больных АП показал, что обострение заболевания в первый год от начала лечения у 44% больных связано со стероидной резистентностью. 3. У 28% стероидрезистентных больных не удалось определить причину возникновения обострения, в то время как у стероидчувствительных частота таких случаев составила всего 4%, что свидетельствует о возможной роли генетических факторов в формировании стероидной резистентности. 4. Статистически значимая связь частоты обострения заболевания в первый год лечения у стероидре-зистентных больных со стрессом подтверждает провоцирующую роль стресса в проявлении стероидной резистентности и указывает на необходимость консультации психиатра больных АП в процессе лечения; 5. Недостаточная максимальная доза СГК и быстрое ее снижение способствуют обострению в первый год лечения АП как при стероидной резистентности, так и без нее. 6. Клинических различий при дебюте АП у стеро-идрезистентных и стероидчувствительных больных не выявлено.

About the authors

N. P Teplyuk

I.M. Setchenov First Moscow State Medical University

Email: Teplyukn@gmail.com

A. A Lepekhova

I.M. Setchenov First Moscow State Medical University

Email: anfisa.lepehova@yandex.ru

References

  1. Потекаев Н.С., Кочергин Н.Г., Теплюк Н.П., Паничкина Г.С., Заборова В.А., Лысенко Л.В., Миченко А.В. Терапевтическая тактика при стероидрезистентной пузырчатке. Российский журнал кожных и венерических болезней. 2003; 2: 11-6.
  2. Теплюк Н.П., Кузьмина Т.С., Давыдовская Н.И., Дулькин И.С., Куприянова А.Г. Случай стероидрезистентной пузырчатки с летальным исходом. Российский журнал кожных и венерических болезней. 2006; 4: 58-9.
  3. Antonucci A., Negosanti M., Tabanelli M., Varotti C. Treatment of refractory pemphigus vulgaris with anti-CD20 monoclonal antibody (rituximab): five cases. J. Dermatol.Treat. 2007; 18(3): 178-83.
  4. Dupuy A., Viguier M., Bedane C., Cordoliani F., Blaise S., Aucouturier F., et al. Treatment of refractory pemphigus vulgaris with rituximab (an-ti-CD20 monoclonal antibody). Arch. Dermatol. 2004; 140(1): 91-6.
  5. Goh M.S., McCormack C., Dinh H.V., Welsh B., Foley P., Prince H.M. Rituximab in the adjuvant treatment of pemphigus vulgaris: a prospective open-label pilot study in five patients. Br. J. Dermatol. 2007; 156(5): 990-6.
  6. Теплюк Н.П., Духанин А.С., Огурцов С.И., Белышева Т.С. Система внутриклеточных посредников в лимфоцитах больных истинной акантолитической пузырчаткой. В кн.: Сборник тезисов XIIРоссийского национального конгресса "Человек и лекарство". Москва, 18-22 апреля 2005 г. М.; 2005.
  7. Теплюк Н.П., Огурцов С.И., Белышева Т.С. Влияние преднизоло-на на обмен вторичных мессенджеров в лимфоцитах больных при истинной акантолитической пузырчатке. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2005; 9: 308-10.
  8. De la Fuente H., Baranda L., Hernandez M.I., Torres-Alvarez B., Llorente L., Layseca E., Gonzalez-Amaro R. Lack of involvement of P-glycoprotein (P-gp) in pemphigus patients with poor response to steroid therapy. J. Dermatol. Sci. 2002; 28(3): 219-26.
  9. Nambiar M., Enyedy E., Fisher C., Warke V.G., Juang Y.T., Tsokos G.C. Dexametasone modulates TCR zeta chain expression and antigen receptor - mediated early signaling events in human T-lymphocytes. Cell Immunol. 2001; 208(1): 62-71.
  10. Joly P., D’Incan M., Musette P. Rituximab for pemphigus vulgaris. N. Engl. J. Med. 2007; 356(5): 521-2.
  11. Gross K.L., Lu N.Z., Cidlowski J.A. Molecular mechanisms regulating glucocorticoid sensitivity and resistance. Mol. Cell Endocrinol. 2009; 300(1-2): 7-16.
  12. Hulleman E., Kazemier K.M., Holleman A., Vanderweele D.J., Rudin C.M., Broekhuis M.J., et al. Inhibition of glycolysis modulates prednisolone resistance in acute lymphoblastic leukemia cells. Blood. 2009; 113(9): 2014-21.
  13. Handjani F., Shahbazi F. Clinical features of 150 patients with pemphigus in southern Iran. J. Eur. Acad. Derm. Venereol. 2004; 18(Suppl. 2): 179.
  14. Uzun S., Durdu M. The specificity and sensitivity of Nikolskiy sign in the diagnosis of pemphigus. J. Am. Acad. Dermatol. 2006; 54(3): 411-5.
  15. Махнева Н.В. Симптом Никольского в клинике аутоиммунных дерматозов. Российский журнал кожных и венерических болезней. 2008; 5: 26-9.

Statistics

Views

Abstract - 26

PDF (Russian) - 1

Cited-By


Article Metrics

Metrics Loading ...

PlumX

Dimensions


Copyright (c) 2014 Teplyuk N.P., Lepekhova A.A.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies