TACROLIMUS IN THE TREATMENT OF DIFFERENT SKIN DISEASES

Full Text

Лечение кожных заболеваний практически всегда является комплексным, и одно из ведущих мест в нем занимает местная терапия. Одним из современных препаратов для местного лечения выступает ингибитор кальциневрина — такролимус из группы макралактамов, который отличается избирательным иммуномодулирующим действием и выраженной противовоспалительной активностью, сопоставимой с таковой глюкокортикостероидов средней силы [1]. Впервые такролимус был выделен из ферментативного бульона с культурой Streptomyces tsukubaensis, — обитающего в почве микроорганизма, обнаруженного в области Цукубы, Япония [2]. Название «такролимус» образовано путем комбинации буквы «т» (в англ. варианте t) от названия горы Цукуба (Tsukuba), где были взяты образцы почвы, «акрол» от «макролид» и «имус» от «иммуносу-прессант» [3]. Изначально такролимус применяли системно для лечения больных, перенесших трансплантацию органов, с целью предотвращения отторжения трансплантата. Однако вскоре было отмечено, что такролимус вызывает улучшение течения фоновых дерматозов у больных, которые получали его в связи с трансплантацией. Таким образом, открытие такролимуса привело к лучшему пониманию патогенеза ряда кожных заболеваний [4]. Основным показанием для применения такролимуса в дерматологии является атопический дерматит средней и тяжелой степени. Однако механизм действия препарата позволяет расширять диапазон его применения. Иммуномодулирующий эффект такролимуса связан с тем, что данный препарат воздействует на пути сигнальной транс-дукции и ингибирует транскрипцию генов. Точнее говоря, такролимус является пролекарством, которое, проникая в Т-клетки и связываясь с иммунофилинами, формирует комплекс, конкурентно связывающийся с кальмодулином и ингибирующий его. Это приводит к невозможности активации фосфатазы кальциневрина, что предотвращает дефосфорилирование NF-АТ и, таким образом, возможность проникновения NF-АТ в ядро, вызывая ингибирование транскрипции генов. Результатом этого является пониженный Т-клеточный ответ на антигены [5]. Помимо этого, такролимус обладает широким спектром иммуномодулирующих эффектов при различных заболеваниях кожи за счет связывания с поверхностными клеточными глюкокортикоидными рецепторами и ингибирования адгезии тучных клеток, супрессии высвобож Сведения об авторах: Олисова Ольга Юрьевна — доктор мед. наук, профессор; Кочергин Николай Георгиевич — доктор мед. наук, профессор; Мураховская Екатерина Константиновна — аспирант (ekaterina_49@mail.ru); Кескин Гузаль Маратовна — аспирант; Олисов Андрей Олегович — врач; Давидович Маргарита Игоревна — аспирант; Гаранян Лусинэ Гарегиновна — клинический ординатор; Шурубей Валерия Алексеевна — аспирант. 57 РОССИЙСКИЙ ЖУРНАЛ КОЖНЫХ И ВЕНЕРИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ Рис. 1. Больной Д. Атопический дерматит до лечения (а) и через 17 дней (б) применения 0,1 % мази такролимус (клиническое излечение). дения медиаторов воспаления из тучных клеток и базо-филов, снижения экспрессии молекулы межклеточной адгезии ICAM 1 и Е-селектина, а также угнетения экспрессии рецептора ИЛ-8 и высокоаффинного поверхностного рецептора для иммуноглобулина Е на клетках Лан-герганса [6]. Несмотря на относительно большую молекулярную массу — 822 Д, показатель абсорбции такролимуса при его нанесении на неповрежденную кожу составляет 3,1; 4,9 и 6,8 нг/см2 в час для мази с концентрацией активного вещества 0,03%, 0,1% и 0,3% соответственно [2]. Вызывает интерес тот факт, что абсорбция такролиму-са не зависит от окклюзии и значительно выше при его нанесении на поврежденную кожу — 40 нг/см2 в час. Таким образом, в ходе местной терапии кожа пациента по мере его выздоровления будет абсорбировать все меньшие количества такролимуса. Подобная способность к саморегуляции является большим преимуществом такролимуса, так как уменьшает риск развития нежелательных лекарственных реакций в течение курса лечения [7]. Во многих исследованиях даже при длительном применении (до 4 лет) показаны высокий уровень безопасности и высокая эффективность такролимуса в частности при атопическом дерматите без риска развития атрофии кожи и других побочных эффектов, свойственных топическим кортикостероидам [8]. В настоящее время в зарубежных исследованиях получены данные об эффективности такролимуса, кроме атопического дерматита, также при красном плоском лишае (особенно на слизистых оболочках) [9—11], вити-лиго [12, 13], розацеа (в том числе стероидной) [14—17], очаговой алопеции [18, 19], гангренозной пиодермии [20], эритематозе [21, 22], псориазе [20, 23], склероатрофическом лихене в генитальной и аногенитальной области у взрослых и у девочек-подростков [24], контактном дерматите [25], а также Т-клеточной лимфоме кожи [26] и саркоидозе [27]. Данный препарат существует в форме 0,03% мази для использования у детей с 2 лет, а также в форме 0,1% мази для взрослых. Учитывая все сказанное, мы применяли 0,1% мазь такролимуса при различных заболеваниях — атопическом дерматите, псориазе, витилиго, розацеа и себорейном дерматите, при этом для большей убедительности и объективности мы назначали такролимус в качестве монотерапии при атопическом дерматите, псориазе и себорейном дерматите. При витилиго и розацеа лечение было комбинированным. Длительное время терапией первой линии атопического дерматита являлись топические глюкокортикостероиды. Однако их длительное применение сопряжено с рядом побочных эффектов — от атрофии кожи, возникновения стрий и телеангиэктазий до системных побоч ных эффектов, таких как задержка роста (у детей), синдром Кушинга и глаукома. Вместе с тем все больше данных мировой литературы подтверждает безопасность и отсутствие побочных эффектов такролиму-са даже при длительном применении при атопическом дерматите у взрослых и детей [8, 28, 29]. Под нашим наблюдением находились 22 больных (12 женщин и 10 мужчин) атопическим дерматитом средней тяжести в возрасте от 16 до 36 лет. Такролимус в виде 0,1 % мази назначали на очаги, в том числе на лице и в складках кожи, 2 раза в день в течение 4 нед. Тяжесть течения оценивали в баллах с определением индекса SCORAD до и после окончания лечения. Для оценки тяжести кожных проявлений и эффективности терапии в нашем исследовании применяли также русифицированный вариант дерматологического индекса качества жизни (ДИКЖ), позволяющий оценить уровень негативного влияния заболевания на различные аспекты жизни больного, которые могут быть ущемлены в данный отрезок времени (отношения в семье с родственниками, друзьями, коллегами, занятия спортом, сексом, социальная активность и т. д.) до и по окончании лечения. Выраженность зуда оценивали по 10-балльной шкале субъективной оценки пациента. В результате терапии, проведенной у 22 пациентов, клинического излечения удалось добиться у 13 (59%) больных, значительного улучшения — у 6 (27%), улучшения — у 3 (13%) больных (рис. 1, а, б). Величина индекса SCORAD до лечения составляла 56,3 ± 7,6, что соответствовало средней тяжести кожного процесса, а после лечения индекс снизился до 12,2 ± 5,3. Показатель ДИКЖ (в среднем) также снижался с 24,8 (до лечения) до 6,2 балла. Выраженность зуда до лечения и спустя 4 нед составила 8,4 и 1,6 балла соответственно. Все это свидетельствовало о значительном регрессе высыпаний в процессе лечения. Пациентам, у которых после 4-недельного курса сохранялись отдельные высыпания, было рекомендовано продолжить использование такролимуса 2 раза в неделю до полного разрешения клинических проявлений. Переносимость терапии была хорошей. Некоторый дискомфорт был обусловлен умеренным кратковременным ощущением жжения и зуда в первые минуты нанесения мази. Других побочных эффектов не отмечено. Результаты проведенного исследования подтверждают высокую эффективность и безопасность такролимуса при атопическом дерматите. Достаточно распространенным дерматозом является себорейный дерматит; среди всех кожных заболеваний на его долю приходится около 10%. Традиционно в качестве местной терапии при себорейном дерматите используют топические противогрибковые препараты в различных лекарственных формах. Однако они не всегда эффективны, а использование топических кортикостероидов при себорейном дерматите в связи с его основной локализацией на лице нежелательно. В то же время, по данным T. Braza и соавт. [30], K. Papp и соавт. [31], B. Cook и соавт. [32], E. Rallis и соавт. [33], такролимус, будучи топическим иммуносупрессором, достаточно эффективен при этом заболевании. В связи с этим целью нашего исследования стало изучение эффективности и безопасности применения такро-лимуса при себорейном дерматите. Под нашим наблюде 58 № 5, 2013 нием находились 30 пациентов (17 мужчин и 13 женщин) в возрасте от 20 до 45 лет (средний возраст 23 ± 2 года) с локализацией высыпаний на лице и груди. Все пациенты наносили 0,1% мазь такролимуса на очаги высыпаний 2 раза в день. Лечение длилось от 5 до 10 дней. В результате лечения у 28 (93,3%) больных отмечался полный регресс высыпаний, у 2 (6,7%) пациентов сохранялась остаточная эритема бледно-розового цвета (рис. 2, а, б). При нанесении препарата в течение непродолжительного времени (несколько минут) пациенты отмечали незначительное жжение. Других побочных эффектов не выявлено. По результатам исследования мы сделали вывод, что такролимус также высокоэффективен и безопасен и при себорейном дерматите. Несмотря на существенные достижения в изучении природы псориаза, наличие большого арсенала средств и методов лечения, этот дерматоз занимает одно из лидирующих мест среди заболеваний кожи, не уступая позиций во всех странах мира, встречаясь у людей всех национальностей и рас независимо от пола, возраста, а также климатических и социально-экономических условий. Учитывая то, что такролимус является ингибитором Т-лимфоцитов (ингибирует ИЛ-2 и ИФН-у), целесообразно было его применение и при псориазе [7, 34]. Под нашим наблюдением находились 30 больных с ограниченной формой вульгарного псориаза. Пациенты были разделены на 2 равные группы: 15 человек составили основную и 15 — контрольную группу. Длительность заболевания варьировала от 6 мес до 15 лет. В основном высыпания были представлены единичными бляшками с преимущественной локализацией в области верхних конечностей и носили симметричный характер. Наружно в основной группе применяли 0,1% мазь такролимуса дважды в день, в контрольной группе — комбинированный препарат салициловой кислоты и глюкокортикостероида. Длительность терапии составляла в среднем 4—5 нед. По окончании терапии пациентам основной группы с целью удлинения периода ремиссии было рекомендовано применение 0,1% мази такролимуса 1—2 раза в неделю в течение месяца. Эффективность терапии оценивали с помощью клинических критериев (индекс PASI) до лечения и по окончании терапии. В результате исследования среди больных основной группы, получавших в качестве местной терапии 0,1% мазь такролимуса, у 8 (53,3%) пациентов наблюдалось клиническое выздоровление, у 4 (26,7%) — значительное улучшение, у 2 (13,3%) — улучшение, у 1 (6,7%) — незначительное улучшение (рис. 3, а, б). Положительный эффект в контрольной группе (при применении препарата салициловой кислоты и глюкокортикостероида) также наблюдали у всех больных: у 9 (60%) пациентов — клиническое выздоровление, у 3 (20%) — значительное улучшение, у 2 (13,3%) — улучшение, у 1 (6,7%) — незначительное улучшение. Индекс PASI в обеих группах к концу первой недели в среднем снизился на 50%. В дальнейшем снижение PASI было менее интенсивным, но стабильным. К концу лечения отмечалось снижение индекса в среднем на 84%. Лечение переносилось без побочных эффектов. Результаты терапии ограниченных форм псориаза подтверждают, что местная терапия такролимусом по эффективности сопоставима с топическими глюкокортикостероидами. Однако кортикостероиды могут вызывать ряд нежелательных лекарственных реакций, особенно при длительном их применении, которые могут иметь Рис. 2. Больной К. Себорейный дерматит до начала терапии (а) и через 5 дней (б) от начала лечения 0,1% мазью такролимуса (клиническое излечение). необратимый характер, что нехарактерно для терапии такролимусом. Таким образом, лечение такролимусом в виде монотерапии при атопическом дерматите, себорейном дерматите и ограниченных формах псориаза дает высокий эффект, в некоторых случаях сопоставимый с действием кортикостероидов. Кроме того, мы применили такролимус и в составе комбинированной терапии, в частности при вити-лиго и розацеа. Число больных витилиго в мире, по данным ВОЗ, составляет более 2% от численности всего населения, а в южных странах и регионах достигает 3—4% [35]. В последние годы отмечается увеличение числа больных как среди взрослого, так и среди детского населения, особенно лиц молодого возраста. Актуальность проблемы витилиго на сегодняшний день связана со значительным влиянием его на психоэмоциональный статус и качество жизни пациента. Базируясь на наблюдениях аутоиммунных феноменов при витилиго, было также логично испытать ингибиторы кальциневрина в лечении витилиго. Обнадеживающие данные первого неконтролируемого открытого изучения эффективности такролимуса у 6 больных витилиго были опубликованы в 2002 г. [36, 37]. Дальнейшие проспективные исследования также показали высокую репигментирующую эффективность такроли-муса [38]. При лечении витилиго лидирующее место по эффективности занимают методы фототерапии: ПУВА, УФБ- Рис. 3. Больной А. Ограниченная форма псориаза до лечения (а) и через 4 нед (б) от начала терапии 0,1% мазью такролимуса (почти полное клиническое излечение). 59 РОССИЙСКИЙ ЖУРНАЛ КОЖНЫХ И ВЕНЕРИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ Рис. 4. Больная В. Розацеа стероидная до лечения (а) и через 7 нед (б) от начала терапии 0,1% мазью такролимуса. лучами 311 и 308 нм. Так, в исследовании A. Hartmann [39] при изучении терапевтических возможностей УФБ-лучей 311 нм репигментация составила 79,4%. С целью потенцирования терапевтического эффекта обоих вышеназванных методов терапии витилиго были предприняты небезуспешные попытки сочетанного применения УФБ-лучей 311 нм и такролимуса [40, 41]. При этом было отмечено, что совместное применение такролиму-са и УФБ-лучей 311 нм не только повышает эффективность терапии, но и позволяет снизить кумулятивную дозу УФБ. Под нашим наблюдением находились 20 больных витилиго в возрасте от 16 до 46 лет с давностью заболевания от 5 мес до 18 лет. У 6 больных отмечалась наследственная отягощенность. В прошлом 4 пациента получали ПУВА-терапию (2 больным проведено несколько курсов) с хорошим результатом, но полного излечения не было достигнуто. Фототерапию УФБ-лучами 311 нм проводили по методике 4-разового облучения в неделю (понедельник, вторник, четверг, пятница) с начальной дозы 0,05 Дж/см2 с постепенным, очень медленным наращиванием разовой дозы УФ-облучения. Ориентиром в увеличении дозы являлась реакция кожи в виде покраснения на проведение процедуры. 0,1% мазь такролимуса наносили дважды в день в течение всего курса фототерапии. Лечение было длительным и продолжалось в течение 5—7 мес, проводили 2 курса по 2 мес с перерывом 3 мес (всего 7 мес). В среднем для получения терапевтического эффекта в виде полной или частичной репигментации в очагах поражения суммарно больные получали 64—66 сеансов. В процессе фототерапии у 3 больных витилиго отмечалась реакция по типу фотодерматита. Во всех наблюдениях при развитии фотодерматита лечение на время прекращали до его разрешения. В результате комбинированной терапии 0,1% мазью такролимуса и УФБ-терапии 311 нм у 8 (40%) больных наблюдалась полная репигментация, у 10 (50%) — частичная репигментация, у 2 (10%) — умеренная репигментация. Таким образом, наше исследование подтверждает данные зарубежной литературы о высокой эффективности и безопасности применения комбинации УФБ-лучей 311 нм и такролимуса в лечении витилиго. Как известно, весьма проблематичным является лечение розацеа. Несмотря на большое количество методов, порой добиться хороших результатов лечения бывает весьма непросто. С одной стороны, розацеа представляет собой полиэтиологическое заболевание и существует множество факторов, способствующих развитию и поддержанию заболевания; с другой стороны, имеющиеся в арсенале лечебные средства, к сожалению, часто недостаточно эффективны. Особое место в терапии отводится местным препаратам. D. Goldman и соавт. [17] и G. Grag и соавт. [14] отмечен клинический эффект при применении такролимуса. Учитывая сложность лечения, мы применили такролимус в составе комплексной терапии. Под нашим наблюдением находились 37 больных розацеа в возрасте от 24 до 67 лет с давностью заболевания от 1,5 до 14 лет. Эритематозная форма розацеа (в том числе стероидная у 13 больных) была диагностирована у 21 (56,7%) больного, эритематозно-папулезная форма — у 16 (43,3%). Всем больным назначили метро-нидазол в дозе 0,25 г по 1 таблетке 4 раза в день в течение 14—21 дня или орнидазол в дозе 500 мг по 1 таблетке 2 раза в день в течение 10—14 дней, беллатаминал по 1 таблетке 3 раза в день в течение 21 дня. Местно дважды в день наносили тонким слоем 0,1% мазь такро-лимуса до получения стойкого терапевтического эффекта в течение 2 мес. При остром процессе в течение дня в начале лечения дополнительно применяли растительные примочки. При стероидной форме розацеа лечение включало два этапа. На первом этапе основополагающей являлась отмена глюкокортикостероидных мазей с последующим купированием дерматита отмены, который наблюдался у 86% больных и возникал на 3—5-й день. При этом больным назначали антигистаминные препараты и для уменьшения отечности присоединяли мочегонные средства. В этот период местное лечение ограничивалось примочками (холодные примочки с 1—2% раствором борной кислоты или растительные примочки с настоем чая, череды, ромашки), применением индифферентных и увлажняющих кремов и фотозащитных средств (с SPF от 30 до 60). В результате лечения у всех больных отмечался выраженный клинический эффект: клиническое излечение было достигнуто у 20 (54%), значительное улучшение — у 10 (27%), улучшение — у 7 (19%) больных (рис. 4, а, б). Ни в одном наблюдении не отмечено ухудшения кожного процесса. Побочных эффектов, за исключением легкого жжения в момент нанесения та-кролимуса, не отмечено. Анализируя динамику клинических данных, мы установили, что в среднем площадь высыпаний после 8 нед лечения такролимусом уменьшилась в 1,9 раза, а наиболее существенный регресс кожного процесса наблюдался до 4 нед терапии. Таким образом, в нашем исследовании лечение было весьма эффективным при всех заболеваниях. Переносимость такролимуса была хорошей. Некоторый дискомфорт был обусловлен умеренным кратковременным ощущением жжения и зуда в первые минуты нанесения мази. Других побочных эффектов не отмечено. С учетом высокой эффективности и высокого профиля безопасности можно констатировать, что такролимус является перспективным препаратом в качестве монотерапии в лечении атопического дерматита, ограниченных форм псориаза и себорейного дерматита и в виде комбинированной терапии в лечении витилиго и роза-цеа. Его широкое внедрение в клиническую практику будет способствовать повышению эффективности лечения и качества жизни больных.

About the authors

O. Yu Olisova

I.M.Setchenov First Moscow Medical University

Therapeutic Faculty, Department of Dermatology and Venereology

N. G Kochergin

I.M.Setchenov First Moscow Medical University

Therapeutic Faculty, Department of Dermatology and Venereology

E. K Murakhovskaya

I.M.Setchenov First Moscow Medical University

Email: ekaterina_49@mail.ru
Therapeutic Faculty, Department of Dermatology and Venereology

G. M Keskin

I.M.Setchenov First Moscow Medical University

Therapeutic Faculty, Department of Dermatology and Venereology

A. O Olisov

Institute of Dermatology and Venereology

M. I Davidovich

I.M.Setchenov First Moscow Medical University

Therapeutic Faculty, Department of Dermatology and Venereology

L. G Garanyan

I.M.Setchenov First Moscow Medical University

Therapeutic Faculty, Department of Dermatology and Venereology

V. A Shurubei

I.M.Setchenov First Moscow Medical University

Therapeutic Faculty, Department of Dermatology and Venereology

References

Supplementary files