Multiple granuloma annulare

Abstract


Published data on the etiology, clinical forms, diagnosis, and therapy of granuloma annulare are reviewed and a clinical case is presented. A woman with hypercholesterolemia, aged 62 years, has developed generalized granuloma annulare. This condition is associated in the majority of cases with various diseases: diabetes mellitus, thyroiditis, malignant tumors, necrobiosis lipoidica, hypercholesterolemia, dyslipemias. In contrast to the local form, the generalized one is not liable to spontaneous regression. The efficiency of systemic and topical therapies is discussed. Our patient was effectively treated by scarifiers and clobetasol combined with dimethylsulfoxide.

Full Text

Кольцевидная гранулема (КГ) - гранулематозный воспалительный дерматоз, способный самостоятельно регрессировать. Впервые клиническая картина КГ была описана в 1895 г. T. Colcott Fox, однако только в 1902 г. H. Radcliffe-Crocker дал дерматозу название кольцевидная гранулема [1]. Заболевание может развиваться в любом возрасте за исключением младенческого. Локализованной формой обычно страдают дети и взрослые в возрасте до 30 лет; генерализованная форма встречается преимущественно у детей, не достигших 10-летнего возраста, и в возрастной группе 30-60 лет [2]. Женщин среди больных КГ в 2 раза больше, чем мужчин. Этиология КГ остается неизвестной, довольно часто заболевание регистрируется у соматически здоровых лиц [3]. В то же время выделяют множество триггерных факторов и связанных с ними заболеваний, способных провоцировать начало процесса. Предполагают, что КГ может быть связана с туберкулезом и тиреоидитом, провоцироваться укусами насекомых, травмой, инсоляцией, прививками, вирусными инфекциями, включая ВИЧ, вирус Эпштейна-Барр, вирусы гепатита В и С, герпеса и вируса опоясывающего лишая. Семейные случаи КГ наблюдали у однояйцевых близнецов, братьев и сестер в нескольких поколениях [1]. Наличие наследственного компонента в этиопатогенезе заболевания подтверждает ассоциация КГ с антигенами системы HLA. Так, у больных локализованной формой достаточно часто определяют антиген HLA- B8, а у больных генерализованной формой - HLA-A29 и HLA-BW35 [4]. В качестве триггерного фактора КГ может выступать хронический стресс. Наблюдали развитие заболевания после лечения препаратами золота, аллопу- ринолом, диклофенаком, кальцитонином, ингибиторами АПФ, блокаторами кальциевых каналов [1]. КГ часто протекает на фоне сахарного диабета (СД) преимущественно 1-го типа, но может встречаться и при 2-м типе [5]. Описаны случаи КГ у больных ревматоидным артритом, аутоиммунным тиреоидитом, токсической аденомой щитовидной железы. Ассоциация КГ со злокачественными опухолями продолжает дискутироваться. Ряд авторов [1, 4] предполагают, что КГ может сопровождать злокачественные опухоли и при подобной ассоциации КГ имеет либо необычную клиническую картину и локализацию, либо особенности гистологического строения в виде ва- скулопатий и периваскулярных нейтрофильных инфильтратов. Другие авторы [4], суммируя собственный опыт и данные литературы, не находили связи между злокачественными опухолями и КГ. Вместе с тем описаны случаи КГ, протекающей на фоне солидных опухолей (опухоли молочной железы, рак шейки матки, толстой кишки, легкого, предстательной железы, щитовидной железы, опухоли яичника) и заболеваний крови (лимфома Ходжкина, неходжкинские лимфомы, острый миелобластный лейкоз, хронический лимфолейкоз, миеломоноцитарный лейкоз, Т-клеточная лимфома, фолликулярная лимфома и др.). Были описаны случаи сочетания КГ с липоидным некробиозом, чаще всего протекавшие на фоне СД, при этом выявляли гистологические особенности, свойственные обоим заболеваниям, в том числе липидные депозиты [5, 6]. Также были описаны случаи эруптивной ксантомы, протекающей на фоне гипертриглицеридемии, в которых при гистологических исследованиях выявлялись признаки КГ. M. Mempel и соавт. [10] в своем исследовании выявили сходство соотношения Т-клеточного состава (CD4+, T-клеточные хелперы 1-го типа) к цитокиновым паттернам (фактор некроза опухоли а - ФНОа, интерферон у, ИЛ-2 и ИЛ-4) при КГ и таких дерматозах, как красный плоский лишай и псориаз, которые часто протекают на фоне гипер- липидемии [7-10]. Другой гранулематозный процесс сар- коидоз, также имеющий сходство с КГ по цитокиновым паттернам, ассоциировался с низким содержанием холестерина высокой плотности и гиперлипидемией. В недавних исследованиях говорилось о связи КГ и дислипидемии [11, 12]. Так, генерализованные формы КГ чаще протекали на фоне дислипидемии, кольцевидная форма высыпаний ассоциировалась с гиперхолестеринемией, а проведение гиполипидемической диеты пациентам с КГ приводило к регрессу заболевания [12]. Процесс часто протекает бессимтомно. Выделяют следующие формы КГ: локализованную, генерализованную, подкожную и перфорирующую, дермальную дугообразную эритему [1]. Наиболее распространенной формой является локализованная, представленная единичными кольцевидными очагами до 5 см в виде папул фиолетового цвета, локализующихся преимущественно на тыле стоп, лодыжках, тыле кистей и пальцев, разгибательных поверхностях рук и ног. Редко очаги регистрируют на лице, волосистой части головы или половом члене. Генерализованная КГ, как правило, регистрируется у взрослых [13]. Высыпания представлены кольцевидными очагами различных размеров, образованных папулами, имеющими цвет от желтого, розового до фиолетового. Очаги центробежно расширяются в течение недель или месяцев. Высыпания КГ носят распространенный характер и захватывают более одной анатомической области, процесс может локализоваться на спине, шее, лице, волосистой части головы, конечностях, ладонях и подошвах. В различных исследованиях частота генерализованной КГ варьировала между 2,8 и 15% всех случаев этого заболевания [12, 13]. Для генерализованной формы КГ характерно хроническое, рецидивирующее течение, манифестация в более позднем возрасте, редкий спонтанный регресс и более низкая эффективность проводимой терапии в сравнении с локализованными формами. Спонтанный регресс чаще всего встречается при эритематозной форме КГ и возникает либо после проведения биопсии, либо при проведении насечек. Генерализованная форма КГ может быть представлена несколькими разновидностями высыпаний, например, в случае, описанном S. Watanabe [12], у пациентки 62 лет с генерализованной КГ высыпания носили как эритематозный характер, так и папулезный. Подкожная КГ встречается преимущественно у детей [14]. В глубоких слоях дермы определяют плотные очаги 0,5-4 см в диаметре, не сопровождающиеся субъективными ощущениями, какие бывают при локализации в области ног, спины, ягодиц, рук. В редких случаях узлы могут локализоваться в области лба и волосистой части головы. Кожа над узлами может быть не изменена или иметь розоватый оттенок. Очаги, как правило, единичные, хотя могут встречаться и скопления элементов. В большинстве случаев эта форма КГ спонтанно регрессирует [15]. Перфорирующая КГ представлена папулами с пупковидным вдавлением в центре, которые могут быть как единичными, так и множественными, сливающимися в кольцевидные бляшки, цвет папул варьирует от телесного до \ Рис. 2. Та же больная. Кольцевидная гранулема после проведения насечек. Очаг в области правой голени; отмечается посветление очага в центре, уплощение краев. Рис. 1. Больная К. Кольцевидная гранулема до лечения. Кольцевидный очаг неправильной формы в проекции левого коленного сустава размером 8x7 см до проведения насечек. насыщенно розового. Процесс может локализоваться на любом участке кожного покрова, но преимущественно на разгибательных поверхностях конечностей либо на тыле кистей и пальцев. Разрешение элементов при перфорирующей КГ сопровождается образованием рубца. У лиц среднего и пожилого возраста папулы могут изъязвляться с присоединением вторичной инфекции и образованием на поверхности корок [16]. Необычная форма КГ - дугообразная дермальная эритема, представленная крупными кольцевидными очагами, образованными гиперпигмен- тированными эритематозными пятнами с центральным просветлением. При этой форме папулы встречаются достаточно редко [13]. Диагноз КГ обычно определяется на основании данных анамнеза и клинической картины. В сомнительных случаях проводят гистологическое исследование. При подкожной форме обязательно проводить исследование крови с определением СОЭ и ревматоидного фактора, что поможет провести дифференциальный диагноз с другими заболеваниями, сопровождающимися формированием подкожных узелков. При гистологическом исследовании изменения определяют в среднем или нижнем отделе дермы, отмечают частичную или полную дегенерацию коллагена с воспалительной реакцией. При полной дегенерации наблюдают очаги коагуляционного некроза, окруженные инфильтратом в виде частокола, состоящим из гистиоцитов с примесью лимфоцитов. При неполной дегенерации наблюдают дезорганизацию коллагеновых волокон с гомогенизацией, между которыми расположен инфильтрат из лимфоцитов, гистиоцитов и фибробластов [1]. Локализованные формы КГ могут существовать достаточно долго, спонтанный регресс в течение 2 лет регистрируют в 50% случаев. В то же время в последующем наблюдают рецидив в 40% случаев [13]. В их лечении обычно используют высокопотентные топические кортикостероиды под окклюзию в течение 4-6 нед. Может применяться и внутриочаговое введение кортикостероидов. Показана терапия жидким азотом, а также в последние годы появились сообщения об эффективности топических ингибиторов кальциневрина и имиквимода [17-19]. Генерализованная КГ течет более упорно и не самостоятельно регрессирует в очень редких случаях [12, 13]. Поскольку эффективность различных методов терапии не всегда достаточна, в ее лечении используют различные системные средства в сочетании с топическими. В качестве терапии 1-й линии рассматривают изотретиноин либо РеПУВА- терапию, сочетание изотретиноина с УФА [20, 21]. Есть сообщения об эффективности антибиотиков в лечении генерализованной КГ, в частности при использовании комбинации рифампицина, миноциклина и офлоксацина [22]. Регресс длительно существующих очагов наблюдали после фотодинамической терапии (ФДТ) с 20% 5-аминоле- вулиновой кислотой [23, 24]. Встречаются отдельные сообщения об эффективности в терапии генерализованной формы системных кортикостероидов, дапсона, циклоспорина, эфиров фумаровой кислоты, интерферона-гамма, пентоксифиллина, узкополостной УФВ, этанерцепта, ин- фликсимаба, адалимумаба, эфализумаба [25, 26]. Приводим клинический случай КГ у пациентки 62 лет, протекающий на фоне гиперхолестеринемии. Больная К., 62 года, впервые поступила в отделение дерматовенерологии и дерматоонкологии ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского с жалобами на высыпания на коже внутренней поверхности коленных суставов. Появление пятна в проекции левого коленного сустава пациентка связывала с нервным стрессом и перенесенным простудным заболеванием. К дерматологу не обращалась, самостоятельно не лечилась. В течение полугода отмечала постепенное увеличение пятна, субъективно процесс не беспокоил. После поездки на море появилось новое кольцевидное пятно в области правой голени. Дерматолог по месту жительства назначил местное лечение глюкокортикостероидными мазями - без эффекта. Затем больная поступила в отделении дерматовенерологии и дерматоонкологии МОНИКИ, где по данным клинического и гистологического обследований был установлен диагноз кольцевидной гранулемы. Данные гистологического исследования: в ретикулярной дерме очаги дегенерации коллагена, интерстициальные гистиоцитарные с наличием многоядерных клеток инфильтраты. Проведено следующее лечение: пентоксифиллин 5 мл на 200 мл 0,9% раствора натрия хлорида в/в капельно; аде- нозинтрифосфат (АТФ) 2 мл в/м; аевит по 1 капсуле 2 раза в день; ксантинола никотинат по 1 таблетке 3 раза в день; синафлан 2 раза в день. Назначенное лечение и рекомендации пациентка выполнила в полном объеме. Отмечено улучшение в виде просветления очагов и размягчения краев высыпаний. Настоящее обострение наступило через 1 год после госпитализации. Связывает с применением алкоголя на фоне лечения, прописанного неврологом (церобролизин, кавинтон). Пациентка отметила появление свежих мелких элементов на коже кистей, спины и увеличение в размерах на 0,5 и 1 см старых очагов. Самостоятельно использовала крем акридерм без эффекта. Высыпания постепенно увеличивались в размерах, и пациентка обратилась в кожно-венерологический диспансер по месту жительства, откуда была направлена в Московский областной клинический кожно-венерологический диспансер и затем была госпитализирована в отделение дерматовенерологии и дерматоонкологии МОНИКИ. При поступлении. Патологический процесс распространенный, подостро воспалительный, ограниченный, симметричный, локализуется на коже в области медиальной поверхности правого коленного сустава, левой голени, левой подмышечной впадины, левой молочной железы, тыла левой стопы, кистей, спины. Высыпания в области правого коленного сустава и левой голени представлены гладкими кольцевидными очагами с ярко-красными границами по периферии, плотноватыми, размером 7x5 см и 8x7 см, в центре которых отмечается атрофия и легкое западе- ние (рис. 1). Высыпания в области спины кольцевидные, округлых очертаний, с гладкой поверхностью, плотноэластической консистенции розового цвета, склонные к группировке, размером 0,5-0,3 см. Аналогичные папулы диаметром 2; 0,5; 0,3 и 0,5 см наблюдались у пациентки в области левой подмышечной впадины, складки левой молочной железы, тыла левой стопы, кистей. Субъективные ощущения отсутствуют. При обследовании: реакции на сифилис, HBS-антиген и ВИЧ отрицательные. Общий анализ мочи, ЭКГ без патологии. Биохимический анализ крови: холестерин общий 8 ммоль /л, глюкоза 6,2 ммоль/л. Общий анализ крови: тромбоциты 402 . 109/л, лимфоциты отн. (прибор) 41,3%. Остальные показатели в пределах нормы. Проведено лечение: трентал 5 мл на 200 мл 0,9% раствора натрия хлорида внутривенно капельно; АТФ 1 мл внутримышечно; аевит по 1 капсуле 2 раза в день, ксантинола никотинат по 1 таблетке 3 раза в день. Местно: дермовейт и диметилсульфок- сид 20%. В начале терапии больной на очаги скальпелем нанесли скарификаты по окружности очагов однократно. На фоне терапии отметили регресс высыпаний, которые значительно побледнели в центре, периферический приподнятый край значительно упло- стился (рис. 2). Периферический рост очагов был приостановлен, новые высыпания не появлялись. Генерализованная КГ, как правило, возникает у взрослых лиц и ассоциируется с различными системными хроническими заболеваниями. Наше наблюдение заболевания у женщины 62 лет, протекающее на фоне ги- перхолестеринемии, подтверждает данные литературы о взаимосвязи генерализованной КГ с нарушениями липидного обмена, такими как гипертриглицеридемия, ги- перхолестеринемия, дислипидемия. Это свидетельствует о необходимости исследования липидного статуса у таких больных, особенно в случаях, когда при обследовании не удается выявить сопутствующей патологии. Актуальным в лечение КГ остается сочетание сверхсильных топических глюкокортикостероидов, диметилсульфоксида и нанесение скарификатов.

About the authors

A. N Khlebnikova

I.M. Setchenov First Moscow State Medical University

119991, Moscow, Russia

Yuliya V. Molochkova

M.F. Vladimirsky Moscow Regional Research and Clinical Institute

Email: yulia-molochkova@yandex.ru
129110 Moscow, Russia
MD, PhD, DSc, prof.

M. V Emirbekova

M.F. Vladimirsky Moscow Regional Research and Clinical Institute

129110 Moscow, Russia

References

  1. Thornsberry L.A., English J.C.3th. Etiology, diagnosis, and management of granuloma annulare: an update. Am, J. Clin.Dermatol.2013; 14(4): 279-90.
  2. Kakourou T., Psychou F., Voutetakis A., Xaidara A., Stefanaki K., Dacou-Voutetakis C. Low serum insulin values in children with multiple lesions of granuloma annulare: a prospective study. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2005; 19(1): 30-4.
  3. Pătraşcu V., Giurcă C., Ciurea R.N., Georgescu C.V. Disseminated granuloma annulare: study on eight cases. Rom. J. Morphol. Embryol. 2013; 54(2): 327-31.
  4. Li A., Hogan D.J., Sanusi I.D., Smoller B.R. Granuloma annulare and malignant neoplasms. Am. J. Dermatopathol. 2003; 25(2): 113-6.
  5. Davison J.E., Davies A., Moss C., Kirk J.M., Taibjee S.M., Agwu J.C. Links between granuloma annulare, necrobiosis lipoidica diabeticorum and childhood diabetes: a matter of time? Pediatr. Dermatol. 2010; 27(2): 178-81.
  6. Cohen I.J. Necrobiosis lipoidica and granuloma annulare. J. Am. Acad. Dermatol. 1984; 10(1): 123-4
  7. Fagundes P.P., Pinto A.S., Pinto P.A., Tebcherani A.J., Valente N.Y. Eruptive xanthoma with unexpected granuloma annulare-like microscopic appearance: case report. An Bras. Dermatol. 2009; 84(3): 289-92.
  8. Cooper P.H. Eruptive xanthoma: a microscopic simulant of granuloma annulare. J. Cutan. Pathol. 1986; 13(3): 207-15.
  9. Fayyazi A., Schweyer S., Eichmeyer B., Herms J., Hemmerlein B., Radzun H.J., Berger H. Expression of IFNgamma, coexpression of TNFalpha and matrix metalloproteinases and apoptosis of T lymphocytes and macrophages in granuloma annulare. Arch. Dermatol. Res. 2000; 292(8): 384-90.
  10. Mempel M., Musette P., Flageul B., Schnopp C., Remling R., Gachelin G., Kourilsky P., et al. T-cell receptor repertoire and cytokine pattern in granuloma annulare: defining a particular type of cutaneous granulomatous inflammation. J. Invest. Dermatol. 2002; 118(6): 957-66.
  11. Wu W., Robinson-Bostom L., Kokkotou E., Jung H.Y., Kroumpouzos G. Dyslipidemia in granuloma annulare: a case-control study. Arch. Dermatol. 2012; 148(1): 1131-6.
  12. Watanabe S., Tanaka M., Kobayashi K., Sawada M., Ishizaki S., Tsurui K., Fujibayashi M. Remission of generalized erythematous granuloma annulare after improvement of hyperlipidemia and review of the Japanese literature. Dermatol. Pract. Concept. 2014; 4(1): 97-100.
  13. Dabski K., Winkelmann R.K. Generalized granuloma annulare: histopathology and immunopathology: systematic review of 100 cases and comparison with localized granuloma annulare. J. Am. Acad. Dermatol. 1989; 20(1): 28-39.
  14. Argent J.D., Fairhurst J.J., Clarke N.M. Subcutaneous granuloma annulare: four cases and review of the literature.Pediatr. Radiol. 1994; 24(7): 527-9.
  15. Felner E.I., Steinberg J.B., Weinberg A.G. Subcutaneous granuloma annulare: a review of 47 cases. Pediatrics. 1997; 100(6): 965-7.
  16. Penas P.F., Jones-Caballero M., Fraga J., Sanchez-Perez J., Garcia-Diez A. Perforating granuloma annulare. Int. J. Dermatol. 1997; 36(5): 340-8.
  17. Harth W., Linse R. Topical tacrolimus in granuloma annulare and necrobiosis lipoidica. Br. J. Dermatol. 2004; 150(4): 792-4.
  18. Rigopoulos D., Prantsidis A., Christofidou E., Ioannides D., Gregoriou S., Katsambas A. Pimecrolimus 1% cream in the treatment of disseminated granuloma annulare. Br. J. Dermatol. 2005; 152(6): 1364-5.
  19. Badavanis G., Monastirli A., Pasmatzi E., Tsambaos D. Successful treatment of granuloma annulare with imiquimod cream 5%: a report of four cases. Acta Derm. Venereol. 2005; 85(6): 547-8.
  20. Kerker B.J., Huang C.P., Morison W.L. Photochemotherapy of generalized granuloma annulare.Arch. Dermatol. 1990; 126(3): 359-61.
  21. Looney M., Smith K.M. Isotretinoin in the treatment of granuloma annulare. Ann. Pharmacother. 2004; 38(3): 494-7.
  22. Marcus D.V., Mahmoud B.H., Hamzavi I.H. Granuloma annulare treated with rifampin, ofloxacin, and minocycline combination therapy. Arch. Dermatol. 2009; 145(7): 787-9.
  23. Piaserico S., Zattra E., Linder D., Peserico A. Generalized granuloma annulare treated with methylaminolevulinate photodynamic therapy. Dermatology. 2009; 218(3): 282-4.
  24. Weisenseel P., Kuznetsov A.V., Molin S., Ruzicka T., Berking C., Prinz J.C. Photodynamic therapy for granuloma annulare: more than a shot in the dark. Dermatology. 2008; 217(4): 329-32.
  25. Weber H.O., Borelli C., Rocken M., Schaller M. Treatment of disseminated granuloma annulare with low-dose fumaric acid. Acta Derm. Venereol. 2009; 89(3): 295-8.
  26. Torres T., Pinto Almeida T., Alves R., Sanches M., Selores M. Treatment of recalcitrant generalized granuloma annulare with adalimumab. J. Drugs Dermatol. 2011; 10(12): 1466-8.

Statistics

Views

Abstract - 14

PDF (Russian) - 0

Cited-By


Article Metrics

Metrics Loading ...

PlumX

Dimensions


Copyright (c) 2015 Khlebnikova A.N., Molochkova Y.V., Emirbekova M.V.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies