Review of pathogenetic mechanisms and methods for scar correction of cicatrices

Full Text

Коррекция рубцовых деформаций является одной из наиболее сложных задач в эстетической медицине. Данная проблема требует к себе комплексного подхода и привлечения врачей нескольких специальностей - хирургов и дерматокосметологов. Рубцы являются не только источником эстетических и психологических проблем, но и доставляют ряд неприятных субъективных ощущений. В настоящее время существует большое количество методов терапии рубцов, однако ни один из них не может гарантировать качество. Перед тем, как приступить к обзору существующих методов коррекции рубцовых деформаций, хотелось бы подробнее остановиться на морфологии и патогенезе этого процесса. Патогенетические механизмы. Рубец - это соединительнотканное образование, формирующееся в процессе репарации [1]. В норме быстрое заживление раны обеспечивается кератиноцитами придатков кожи и краевого эпидермиса. Образование рубца происходит только при глубоком повреждении, сопровождающимся повреждением потовых и сальных желез, волосяных фолликулов. Выделяют несколько этапов заживления раны [2, 3]: фаза коагуляции и воспаления, фаза пролиферации, фаза реорганизации. Стоит отметить, что деление процесса заживления раны на фазы весьма условно и обычно происходит наслоение этапов. Воспаление. Сразу после повреждения активируется система свертываемости крови и образуется тромбоцитарно-фибриновый сгусток. Это обеспечивает не только гемостаз в ране, но и создание временного экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ). ЭЦМ составляет основу соединительной ткани и состоит из гликопротеинов, протеогликанов и гиалуроновой кислоты. Основным гликопротеином ЭЦМ является коллаген. Запуск системы фибринолиза приводит к массовой гибели тромбоцитов, в результате чего происходит выброс многочисленных факторов роста, таких как трансформирующий фактор роста в, эпидермальный фактор роста, инсулиноподобный фактор роста, фактор роста тромбоцитов и др. Одновременно с этим продукты фибринолиза привлекают нейтрофилы, основной функцией которых являются фагоцитоз чужеродных агентов и активация керати- ноцитов и макрофагов (рис. 1) [3, 4]. Пролиферация. Эту фазу еще называют фазой формирования грануляционной ткани. На данном этапе происходит образование молодой соединительной ткани, богатой сосудами и клетками. Синтез коллагена осуществляется при помощи большого количества фибробластов. Фаза характеризуется преобладанием в тканях эмбрионального коллагена (III тип), представляющего собой тонкие волокна. В норме он встречается в большом количестве в эмбриональных тканях, а с возрастом его количество уменьшается. В своей структуре коллаген III содержит цистин, что способствует агрегации фибрилл путем образования дисульфидных связей. Он характеризуется эластичностью и хорошей растяжимостью. В дальнейшем происходит замещение коллагена III на менее эластичный коллаген I типа. Выработка излишков внеклеточного вещества приводит к запуску апоптоза. Одновременно с этим в фазу пролиферации миофибробластами синтезируются белки актин и десмин, обеспечивающие сближение краев раны (рис. 2) [5, 6]. Реорганизция. Этот этап характеризуется образованием равновесной системы. С одной стороны, фибробластами осуществляется синтез сократительных белков и различных компонентов внеклеточного матрикса, а с другой - фибробласты, тучные клетки и макрофаги участвуют в выработке многочисленных металлопротеиназ. Матриксные металлопроте- иназы (ММР) - это белки, относящиеся к семейству цинкзависимых эндопептидаз. Всего идентифицировано 28 ММР. Основной функцией белков этого семейства является разрушение компонентов внеклеточного матрикса. Таким образом, поддерживается баланс между синтезом и деструкцией избытка коллагена по принципу отрицательной обратной связи [3, 4]. Согласно описанным выше механизмам, происходит образование нормотрофического рубца. ФАЗА ВОСПАЛЕНИЯ Повреждение Фагоцитоз Активация кератиноцитов и макрофагов Гематома, создание временного матрикса Активация кератиноцитов и МФ О Миграция нейтрофилов О О О- Разрушение тромбоцитов Активация моноцитов О Трансформация в макрофаги {} Активация факторов роста V" Выделение факторов роста (TGF-, PDGF, IGF-1, VEGF) Синтез внеклеточного матрикса и образование новых сосудов Миграция фибробластов в рану Синтез коллагена Переизбыток коллагенового матрикса Запуск апоптоза Рис. 2. Вторая фаза раневого процесса. Рис.1. Первая фаза раневого процесса. Основной функцией подобного механизма заживления является борьба с возможным присоединением инфекции [7]. В связи с этим организм стремится как можно быстрее справиться с образовавшимся повреждением. Экспериментально доказано, что процесс заживления раны в эмбриональном периоде происходит без формирования рубца. Это связано с более быстрым процессом реэпителизации в условиях низкого воспалительного ответа [8, 9]. В норме рубцы делятся на физиологические (нормотрофические) и патологические (ПР), к которым относят атрофические рубцы, гипертрофические рубцы и келоидные рубцы. Нормотрофические рубцы проходят следующие стадии формирования [10]: I стадия (фибробластическая) - до 30 сут, во время нее происходит формирование юных фибробла- стов и сосудов; II стадия (волокнистая) - к 33-м суткам, характеризуется наличием зрелых фибробластов и накоплением коллагеновых волокон; III стадия (гиалиновая) - к 42-м суткам, к ее завершению происходят уменьшение клеток и редукция сосудов. Атрофические рубцы обычно возникают на месте язвенных дефектов, разрешающихся пиогенных инфильтратов, инфекционных гранулем, после очагов хронического воспаления. Атрофические рубцы гистологически практически не содержат клеток и сосудов, отмечаются атрофия дермы и фиброз. Согласно последней классификации, атрофические рубцы делятся на колотые, прямоугольные и закругленные. Особой разновидностью данного типа рубцов являются стрии. Для них характерен разрыв эластических волокон и дефицит коллагена и эластина. Окраска стрий на ранних этапах ярко-розовая, красная в дальнейшем меняется на белую [11]. Наибольший интерес представляют гипертрофические рубцы (ГР) и келоидные рубцы (КР). ГР плотной консистенции, возвышаются над поверхностью кожи и не выходят за границы повреждения. Морфологически в них отмечается разрастание коллагеновых волокон, наличие фибробластов до 50-70 в поле зрения (в нормотрофическом рубце 15-20 в поле зрения), развитая сосудистая сеть, многочисленные капилляры диаметром 7-10 мкм. КР представляют собой опухолевидное разрастание незрелой соединительной ткани. Это наиболее неблагоприятный тип рубцов, для которого характерно распространение за пределы очага повреждения, а также наличие субъективных ощущений, таких как зуд и болезненность. При гистологическом исследовании можно обнаружить много фибробластов и сосудов (частично облитерированных). Пучки коллагеновых волокон образуют узлы [6, 12, 13]. Краткая сравнительная характеристика ГР и КР представлена в таблице. Ранее существовало подразделение КР на истинные, возникающие спонтанно, и ложные, возникающие на месте повреждения. В настоящее время доказано, что формированию истинных КР также предшествует микротравматизация. Морфологиче- Активация миофибробластов ФАЗА ПРОЛИФЕРАЦИИ Синтез актина и десмина £ Сближение краев раны Характеристика гипертрофических келоидных рубцов Характеристика рубца Вид рубца нормотрофические гипертрофические келоидные Срок формирования После травмы Вскоре после травмы Отдаленные сроки Границы В пределах повреждения В пределах повреждения Выходят за границы раны Субъективные ощущения Отсутствуют Отсутствуют, иногда зуд Болезненность, зуд Самостоятельный регресс Да Редко Нет Наследственная предрасположенность Нет Есть Есть Расположение Везде Области двигательной активности Независимо от двигательной активности Размер Соответствует повреждению Соответствует повреждению Гистологические признаки Значительно превышает Расположение коллагеновых волокон Параллельное Параллельное Утолщены, образуют узлы Клетки Нет Миофибробласты, тучные клетки, макрофаги, фибробласты Миофибробластов нет, фибробласты, тучные клетки Сосуды Нет Много Много, большинство облитерированы Наличие эластина Есть Нет Нет ски КР делят на фибробластические (активные) и фиброзные (стабильные) [14]. До конца причины и механизмы возникновения патологических рубцов не выяснены. Однако известно, что в основе образования патологических рубцов лежит нарушение механизмов заживления раны на каком-либо из его этапов. В настоящее время выявлено несколько возможных причин этого процесса. Установлено, что синтез коллагеновых волокон при патологическом процессе протекает гораздо интенсивнее и в течение более длительного промежутка времени. По данным литературы, синтез коллагена в КР превышает норму в 20 раз, а в ГР рубце - в 3 раза. В КР также повышен в 4 раза уровень продукции фибронектина [2, 15, 16]. Доказано влияние факторов роста в образовании патологических рубцов [17]. Основная роль отводится трансформирующему фактору роста-в (transforming growth factor в, TGF-в). Суперсемейство TGF-в включает в себя 3 изоформы: TGF-e1, TGF-e2, TGF-e3. Изначально данные белки секретируются в форме предшественников. Для их активации необходимо образование комплекса с соответствующими рецепторами (TGF-eR) [1]. У плода также имеется все 3 изоформы этого фактора роста, однако уровень экспрессии и активности этих протеинов значительно ниже [18]. TGF выполняют большое количество функций, к которым относят стимуляцию ангиогенеза, пролиферацию фибробластов, стимуляцию синтеза коллагена. Избыток TGF-e1 и TGF-e2 приводит к образованию фиброза, TGF-e3 является хемоат- трактантом для макрофагов и нейтрофилов, индуцирует ангиогенез и рост грануляционной ткани, стимулирует синтез ЭЦМ и ингибирует его деградацию. Доказано, что формирование КР и ГР характеризуется не только повышением синтеза белков группы TGF-в, но и увеличением продукции рецепторов, необходимых для активации комплекса [19, 20]. Преобладание процессов синтеза над процессами деструкции в фазе реорганизации приводит к нарушению равновесия и к образованию излишка коллагена и фибронектина. По-видимому, это связано с повышением активности ингибиторов металлопротеиназ [21]. Возможной причиной патологического раноза- живления служат нарушения в процессе апоптоза. Фибробласты, экстрагированные из КР и ГР, существенно меньше подвергаются запрограммированной гибели. Существует много информации о дисфункции белков этого процесса. Однако наиболее изучена роль белка р53. Белок р53 является регулятором клеточного цикла. Его основная функция - супрессия опухолевых процессов. В норме этот протеин находится в неактивном состоянии. Активация р53 происходит под воздействием стрессовых факторов и приводит к остановке клеточного цикла и к запуску апоптоза. Ген, ответственный за синтез данного белка, получил название ТР53. Доказана взаимосвязь мутации этого гена с развитием новообразований. Вероятнее всего, подобный механизм лежит в образовании патологических рубцов [1, 22]. Несмотря на большое количество применяемых методов лечения рубцов, эффективность терапии все еще остается крайне низкой. Выделяют следующие методы коррекции: медикаментозные, физиотерапевтические, хирургические. Медикаментозные методы Кортикостероиды. В качестве медикаментозного лечения наиболее часто применяют кортикостероиды (КС). КС снижают пролиферацию фибробластов, уменьшают синтез коллагена и гликозаминоглика- нов, вызывают супрессию выработки медиаторов воспаления. Обычно используют тримацинолона ацетат в дозировке 10-40 мг/мл. Препарат вводят непосредственно в область рубца, иногда с 2% ли- докаином в соотношении 1:1 [23]. Интервал между процедурами составляет 3-6 нед. В качестве КС также активно используют дипроспан в дозе 1 мл 1 раз в месяц на глубину 2-4 мм [10]. Меньшей эффективностью обладает методика использования КС для наружного применения локально на область рубца 2 раза в сутки в течение длительного срока. Существуют пластыри, содержащие бетаметазона валерат, однако их не применяют в России. При хорошей эффективности терапии КС, частота рецидивов остается высокой и составляет в среднем 50%. В связи с этим данную методику в виде монотерапии применяют редко и обычно она является одним из составляющих комплексного подхода. Интерфероны. В качестве иммуномодуляторов применяют интерфероны (ИФН). Известно, что основной функцией этих белков является противовирусная защита. Однако ИФН имеют и ряд других биологических свойств. Способность ИФН подавлять размножение клеток легла в основу терапии ГР и КР. Применяют ИФН в дозе 0,5-1 млн МЕ. Процедуру проводят через день в течение 2-3 нед, затем 1-2 раза в неделю в течение 3 мес. ИФН вводят также локально непосредственно в область рубца [24]. Экспериментально доказана эффективность ИФНу и ИФН-а2Ь [25]. Эффективность метода существенно уступает применению КС. В основном ИФН-терапию применяют в профилактических целях после хирургических вмешательств. Гиалуронидаза. Существует опыт применения гиалуронидазы для коррекции патологических рубцов. Как известно, этот фермент расщепляет гиалу- роновую кислоту (ГК) до глюкозамина и глюкуроно- вой кислоты, в результате чего снижается вязкость ГК, улучшается тканевая и сосудистая проницаемость. Это приводит к размягчению и рассасыванию рубца. Однако большинство из существующих ферментных препаратов обладает низкой эффективностью, что связано с их инактивацией при введении. Наилучшие результаты были продемонстрированы при использовании отечественного препарата Лон- гидаза (НПО «Петровакс Фарм», Россия). Препарат обладает высокой протеолитической активностью, пролонгированным действием, высокой устойчивостью к денатурации и действию ингибиторов. Использование Лонгидазы приводит к деполимеризации матрикса соединительной ткани и к подавлению ее синтеза. Для лечения атрофических рубцов, стрий проводят от 7-10 курсов лечебного фонофореза с Лонгидазой в течение 1 года. В результате происходит восстановление эластичности кожи, уменьшение плотности [24]. Хорошие результаты, сопоставимые по эффективности с действием КС, при лечении рубцов показал 5-фторурацил (5-ФУ) - цитостатический препарат, антиметаболит урацила широкого применения. Эффективность 5-ФУ составляет около 50% [26]. Препарат вводят инъекционно внутрикожно или наносят в виде 5% крема. Существует несколько схем применения данного препарата. Классически используют методику больших доз - 40-50 мг/мл. Однако W. Liu и соавт. [23] и X.Wu и соавт. [27] провели клинические исследования с использованием схемы малых доз (1,4-3,5 мг/мл) при лечении 51 келоидного рубца у 35 пациентов и продемонстрировали хороший результат. Наилучший эффект наблюдали при использовании комбинированной терапии: триамцинолона ацетат (40 мг/мл) и 5-ФУ (50 мг/мл) 1 раз в неделю курсом до 2 мес. Среди немногочисленных побочных эффектов наиболее часто отмечали болезненность в зоне инъекций, гиперпигментацию, реже - появление язвенных дефектов. В связи с этим в Германии данную схему зарегистрировали в руководстве по терапии патологических рубцов, резистентных к другим методикам воздействия [23]. Имиквимод. Существует опыт применения имик- вимода - иммуномодулятора, применяемого для лечения остроконечных кондилом, базально-клеточного рака, актинического кератоза. Он обладает противовирусной активностью, а также способствует деструкции коллагена и стимулирует экспрессию генов апоптоза [28]. Контрактубекс. Широкое применение получил препарат контрактубекс. Основными действующими компонентами геля являются экстракт лука, гепарин, аллантоин. Экстракт лука обладает противовоспалительной активностью и бактериостатическим действием [2]. Однако несколько больших независимых клинических исследования, проведенных в США, продемонстрировали отсутствие терапевтического эффекта данного компонента [29]. Ферменкол. В России активно применяется препарат ферменкол, представляющий собой ферментный комплекс, полученный их органов пищеварения камчатского краба. Ферменкол содержит в составе 9 коллагенолитических протеаз и способствует разрушению соединительной ткани [24]. Дерматикс. В комплексной терапии коррекции рубцов и их профилактики используют лекарственные средства на основе кремнийорганических соединений. Наиболее часто применяют гель дерма- тикс, а также различные силиконовые пластыри [24]. Ингибиторы TGF-в. Существуют единичные исследования по применению ингибиторов факторов роста, в том числе TGF-в [30]. Физиотерапевтические методы Криотерапия. Данную методику в качестве монотерапии применяют редко, наиболее часто ее сочетают с инъекциями ГКС. Как правило, проводят 1-3 цикла замораживания-оттаивания по 10-30 с каждый. Недавно методику модифицировали. Новый аппарат (CryoShape, “Etgar Group Ltd”, Израиль) позволяет вводить жидкий азот непосредственно в ткани рубца. После первой процедуры объем дефекта уменьшается на 50% [31]. Букки-терапия. Это ультрамягкие рентгеновские лучи (так называемые пограничные лучи), энергетический диапазон которых составляет 5-15 кэВ. 88% лучей данного вида поглощается поверхностными слоями кожи и только 12% проникает глубже в дерму. Применение Букки-терапии особенно эффективно для фибробластического типа рубцов, а также для постоперационной профилактики. На начальном этапе исчезают зуд и чувство стянутости, затем происходит уплощение и побледнение рубца. В стандартном режиме разовая доза составляет 10-12 Гр, процедура проводится 1 раз в месяц. Курс лечения от 2 до 10 сеансов. После первого сеанса возможна воспалительная реакция, которая самостоятельно регрессирует в течение 7-10 дней. Вероятность рецидива при иссечении рубца составляет 60-85%. Рекомендовано применять Букки-лучи однократно после удаления. У детей разовая доза составляет от 4 до 10 Гр в зависимости от возраста курсом от 2 до 7 процедур [14]. Букки-лучи впервые были испытаны в 1906 г. До сих пор не утихают споры о безопасности данного вида лечения. Это связанно с канцерогенным действием ионизирующего излучения. Парадоксально, но низкие дозы радиации имеют больший канцерогенный потенциал, чем высокие. Это связано с тем, что высокие дозы обладают преимущественно цито- токсическим эффектом, тогда как низкие вызывают двухцепочечные разрывы ДНК. В литературе описаны случаи развития опухолевых заболеваний спустя годы после лечения КР и ГР методом рентгеновского излучения. У 19-летнего юноши через 8 лет после лечения диагностировали карциному щитовидной железы. У 39-летней женщины, проходившей курс терапии келоидных рубцов грудной клетки в возрасте 13 лет, был выявлен низкодифференцированный рак пищевода. Однако большое исследование по лечению рубцов не показало связи с онкологическими заболеваниями в течение 5 лет. Таким образом, вероятно, речь идет о более отдаленных последствиях [32]. Лазеры. Одним из самых современных методов коррекции является применение лазеров. Впервые для коррекции ГР и КР был использован импульсный лазер на красителях (ИЛК) с длинной волны 585 нм. Результаты этого исследования опубликованы в 1995 г. в журнале Lancet. [33].В настоящее время в арсенале врача имеется большое количество лазеров, применяемых для коррекции различных рубцовых деформаций. Основным критерием отбора пациентов для процедуры является тип кожи по Фицпатрику. Предпочтение отдается I-III типам, так как применение лазеров высокой интенсивности при IV-VI типах кожи приводит к появлению гипер- и депигментаций [33]. Для лечения ГР и КР наиболее часто применяют ИЛК с длиной волны 585 нм, длительностью импульса 450 мкс, плотностью потока 3-4 Дж/см2. Размер лазерного пятна при таких параметрах составляет 10 мм. Плотность потока первоначально выставляется низкая и увеличивается с каждой последующей процедурой. В основе действия ИЛК лежит деструкция капилляров. Возникающая при этом гипоксия приводит к снижению синтеза коллагена и к увеличению синтеза ММП [34]. Схожим механизмом действия обладает неодимовый YAG-лазер с длиной волны 1064 нм. Однако в отличие от ИЛК глубина его проникновения значительно больше. Публикаций по применению неодимового лазера для лечения ГР и КР мало. J. Cho и соавт. [37] в своем исследовании показали его эффективность в виде уменьшения окраски и толщины рубца. В немецком руководстве по лечению рубцов [35] предпочтение отдается ИЛК, однако углекислотный (СО2) и эрбиевый (Er:YAG) лазеры также рекомендованы к применению при неактивных ГР и КР. СО2- лазер имеет длину волны 10 600 нм. Основной мишенью является вода. Длина волны эрбий YAG-лазера составляет 2940 нм. Этот лазер имеет более высокий коэффициент поглощаемости, чем углекислотный лазер, а, следовательно, поглощается тканями в 1218 раз активнее. Эрбиевый лазер проникает в ткани на 2-8 мкм за 1 Дж/см2, еще 10-15 мкм разрушается за счет теплового воздействия. [36]. Основными недостатками ErYAG-лазера являются кровотечение и более низкая деградация коллагена. Кровотечение вызвано тем, что при низком тепловом воздействии свертываемость крови намного хуже. Использование СО2 и Er:YAG в 80% случаев приводит к рецидиву (как и при хирургическом иссечении) [36, 37]. Обычно применяют сочетание вышеуказанных лазеров с инъекциями ГКС. Процедуру стандартно проводят 1 раз в 3-4 нед в течение 6 мес, и она дает очень хороший результат [37]. Для лечения нормотрофических, атрофических рубцов, в том числе стрий, используют как аблативные (углекислотный, эрбиевый), так и неаблативные лазеры (неодимовый YAG-лазер с модулируемой добротностью 1064 нм, диодный 1450 нм, неодимовый 1320 нм). Хорошие результаты продемонстрировали диодный лазер с длиной волны 1450 нм, плотностью потока 9-14 Дж/см2, курсом 3 процедуры и неодимовый YAG-лазер с длинной волны 1320 нм и плотностью потока 12-17 Дж/см2 [37]. Настоящим переворотом в дерматокосметологии стало открытие фракционного фототермолиза. При данной методике на 1 см2 кожи образуется около 2000 микротравматических зон диаметром до 70-100 мкм каждая. Фракционная методика позволяет получить реорганизацию коллагена в короткие сроки за счет здоровых участков кожи [38-40]. Хороший результат для лечения атрофических рубцов наблюдается при сочетанном применении СО2-лазера и плазмолифтинга. Применение обогащенной тромбоцитами плазмы позволяет достичь снижения сроков заживления благодаря наличию в тромбоцитах факторов роста. Эти белки играют важную роль в регуляции и пролиферации мезенхимальных клеток, в том числе фибробластов. Применение СО2-лазера и обогащенной тромбоцитами плазмы приводит к быстрой реструктуризации ткани, синтезу коллагена с минимальным сроком заживления. Хирургические методы К этой группе методов часто прибегают при наличии старых рубцов (более 1 года). С этой целью проводят иссечение рубцов, переориентацию рубцов (Z- и W-пластика), имплантацию жировой ткани, аутотрансплантацию кожи. Более подробно данные методики описаны в руководствах по пластической хирургии [11]. Таким образом, в настоящее время разработано большое количество схем лечения рубцовых деформаций. Однако ни одна их них в виде монотерапии не может гарантировать 100% результат. Выбор тактики лечения требует от врача индивидуального подхода к пациенту и комбинирования различных методов терапии рубцов.

About the authors

Ekaterina Yu. Vertieva

I.M. Setchenov First Moscow State Medical University

Email: ivertieva@gmail.com
MD, PhD 119991, Moscow, Russian Federation

O. Yu Olisova

I.M. Setchenov First Moscow State Medical University

Email: olisovaolga@mail.ru
119991, Moscow, Russian Federation

N. G Kochergin

I.M. Setchenov First Moscow State Medical University

Email: nkocha@yandex.ru
119991, Moscow, Russian Federation

I. Ya Pinson

I.M. Setchenov First Moscow State Medical University

119991, Moscow, Russian Federation

References

Supplementary files