Prognostic significance of porphyrins in porphyria cutanea tarda

Abstract


Porphyrin measurements are carried out in 145 patients with porphyria cutanea tarda. The fractions are measured in the urine, feces, and plasma with due consideration for seasonal stages of the disease. The highest porphyrin levels are recorded during the active phase. Elevation of uroporphyrin in the urine and plasma is one of the early signs preceding a clinical relapse. The coproporphyrin/uroporporphyrin proportion is one of the important prognostic criteria. Dynamic progressive reduction of uroporphyrin fraction in the presence of rather high coproporphyrin level can indicate active hepatic cirrhosis.

Full Text

Возникновение специфических нарушений в обмене порфиринов и дальнейшее их прогрессирование чаще всего обусловлены действием различных экзогенных и эндогенных гепатотоксических факторов [1, 2]. Нарушения порфиринового обмена при различных формах порфирий сопровождаются повышением фракций порфиринов в биосубстратах в различных количественно-качественных соотношениях. В клинической практике эти соотношения в основном используют как диагностические критерии [3, 4]. Клинические и фундаментальные проблемы поздней кожной порфирии - ПКП (син. урокопропор- фирии) могут быть отнесены к весьма актуальным, поскольку эта форма порфирии относится к числу наиболее распространенных и часто встречающихся болезней метаболизма порфиринов [5, 6]. Типичный биохимический синдром ПКП закономерно сопровождается доминирующим повышением фракции уропорфирина (УП) в моче (до 85-90%) и копропорфирина (КП) в кале (до 75-80%). Общее содержание порфиринов в моче у большинства больных выше 2000-2500 нмоль/сут и в среднем в 30-40 раз превышает нормальные значения. В эритроцитах патологические отклонения отсутствуют. Общее содержание Таблица 1 Сезонные колебания содержания порфиринов в моче, кале и плазме крови у больных поздней кожной порфирией (М ± т) Число Фракция порфиринов общее Показатель обследованных уропорфирин копропорфирин протопорфирин содержание Экскреторные порфи- рины, нмоль/сут: норма январь-февраль март-апрель май-июнь июнь-август** сентябрь-октябрь** ноябрь-декабрь Фекальные порфи- рины, нмоль/г сухой массы: норма январь-февраль март-апрель май-июнь июнь-август сентябрь-октябрь ноябрь-декабрь Плазменные порфи- рины, нмоль/л: норма январь-февраль март-апрель май-июнь июнь-август** сентябрь-октябрь ноябрь-декабрь Примечание. Различия статистически значимы: *р < 0,001 - в сравнении с нормой; ** р < 0,002-0,05 - в сравнении с содержанием в сентябре-октябре и ноябре-декабре. порфиринов в плазме крови может достигать 20-кратного повышения по сравнению с нормой преимущественно за счет фракции УП, на долю которой приходится более 60% от общего содержания порфи- ринов в плазме крови [7]. Такое сочетание биохимических признаков оценивается надежным дифференциально-диагностическим критерием ПКП [8, 9]. Указанные соотношения между фракциями порфири- нов в различных биосубстратах позволяют дифференцировать ПКП от других порфирий. Специфические для ПКП патологические отклонения в обмене порфиринов обнаруживаются у больных как во время рецидива болезни, так и в периоды временной клинической ремиссии. Вместе с тем в литературе недостаточно освещен вопрос о прогностическом значении исследований порфиринов у больных ПКП, что и стало целью нашего исследования. Материалы и методы Результаты исследований получены у 145 больных ПКП (136 мужчин и 9 женщин) в возрасте от 28 до 66 лет (средний возраст 43,5 ± 1,5 года) при многолетних (3-12 лет) клинических наблюдениях и многократных определениях основных показателей порфи- ринового обмена, проводившихся в различные стадии болезни и сезоны года. Продолжительность болезни на момент взятия больных на учет варьировала от нескольких месяцев до 8 лет (в среднем 2,3 ± 0,5 года). Манифестация ПКП наступала у них в возрастном интервале от 28 до 56 лет (средний возраст 42,1 ± 1,9 года). У 106 (73,1%) больных выявлено от 1 до 3 сопутствующих заболеваний. Чаще диагностировали болезни печени (цирроз, алкогольный или вирусный гепатит) - у 69 (47,6%) и заболевания сердечно-сосудистой системы (ишемическая болезнь сердца и артериальная гипертония) у 32 (22,1%) больных. Практически все больные длительное время подвергались воздействию порфи- риногенных факторов, из них 126 (86,9%) систематически злоупотребляли алкоголем, 104 (71,4%) контактировали с ртутью, бензольными нитросоединениями, аммиаком, химикатами, содержащими свинец, и другими. У 40 (27,6%) больных установлен вирусный гепатит С, который подтверждался результатами исследования суммарных анти- HCV с помощью иммуноферментного анализа (ИФА) и HCV-РНК методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). Порфирины по фракциям в моче, кале и плазме крови у всех 145 больных определяли спектрофотометрическими методами [3]. У части больных проводили целенаправ- 40 14 ± 2,8 54 ± 5,1 - 68 ± 4,7 33 4056 ± 721,1* 489 ± 53,3* - 4545 ± 387,2* 33 3852 ± 763,4* 565 ± 105,8* - 4417 ± 434,6* 33 4694 ± 719,1* 509 ± 55,9* - 5203 ± 387,5* 33 5296 ± 548,6* 733 ± 85,7* - 6029 ± 317,2* 33 3443 ± 227,1* 550 ± 34,2* - 3993 ± 130,6* 33 3298 ± 327,4* 549 ± 54,1* - 3847 ± 190,7* 40 - 4,5 ± 0,5 11,1 ± 1,3 15,6 ± 0,8 30 - 125,7 ± 39,6* 50,8 ± 13,9* 176,2 ± 26,7* 30 - 136,5 ± 37,1* 52,3 ± 22,4* 188,8 ± 29,7* 30 - 125,7 ± 22,0* 39,7 ± 13,8* 165,4 ± 17,9* 30 - 140,1 ± 38,2* 57,7 ± 18,5* 197,8 ± 28,4* 30 - 142,3 ± 16,5* 41,1 ± 5,2* 183,4 ± 10,8* 30 - 138,7 ± 11,0* 39,7 ± 7,6* 178,4 ± 6,3* 20 0,8 ± 0,3 4,6 ± 0,4 1,1 ± 0,5 6,5 ± 0,5 16 45,7 ± 9,6* 21,4 ± 4,6* 3,6 ± 2,5* 70,7 ± 5,6* 16 49,3 ± 8,4* 22,9 ± 4,5* 10,7 ± 3,6* 77,9 ± 5,2* 16 55,4 ± 9,8* 30,5 ± 3,1* 5,7 ± 2,8* 96,6 ± 5,5* 16 67,4 ± 8,4** 35,1 ± 1,5** 16,9 ± 3,2* 119,4 ± 4,4* 53,0 ± 9, 45,7 ± 6, 30,5 ± 3,1* 26,0 ± 3,0* 8.5 ± 3,0* 3.6 ± 1,2* 92,0 ± 5,2* 75,3 ± 3,4* ленные исследования по определению сезонных биоритмов, в том числе у 33 в моче, у 30 в кале и у 16 в плазме крови. Исследование у каждого обследуемого повторяли не менее 2-3 раз. Все пациенты во время изучения у них сезонных биоритмов находились в стационаре, когда влияние факторов внешней среды на основные показатели, характеризующие состояние порфиринового обмена, сведено к минимуму. Методы лечения (аминохинолиновые препараты и лечебные флеботомии по Ippen), существенно влияющие на содержание порфиринов в биосубстратах [2, 10], больным на момент обследования не проводили. Полученные данные анализировали дифференцированно и сравнивали с результатами обследования 40 практически здоровых людей (группа контроля). Клинико-статистические данные и результаты биохимических исследований обрабатывали с помощью комплекса программ по расчету статистических показателей. Различия между средними величинами изучавшихся клинико-статистических и биохимических признаков в абсолютном и процентном исчислении считали статистически значимыми по критерию Стьюдента прир < 0,05. Таблица 2 Динамика нарушений порфиринового обмена у больных поздней кожной порфирией на фоне цирроза печени (М ± т) Показатель порфиринового обмена Контрольная Больные ПКП и циррозом печени (п = 5) группа (п = 40) результаты первого обследования результаты заключительного обследования Экскреция порфиринов с мочой, номоль/сут: уропорфирин 14 ± 2,8 4318 ± 1018,1* 64 ± 14,9** копропорфирин 54 ± 5,1 723 ± 227,3* 353 ± 22,0** общее содержание 68 ± 4,7 5041 ± 622,7* 417 ± 18,4** соотношение КП/УП 2,1 ± 0,4 0,1 ± 00,2* 4,1 ± 0,5** Содержание порфиринов в кале, номоль/г сухой массы: копропорфирин 4,5 ± 0,5 117,1 ± 19,5* 48,5 ± 12,8** протопорфирин 11,1 ± 1,3 53,1 ± 15,3* 32,9 ± 9,7* общее содержание L/1 08 но 00 170,2 ± 17,4* 81,4 ± 11,2** соотношение ПП/КП 2,5 ± 0,3 0,5 ± 0,2* 1,2 ± 0,3* Примечание. Различия статистически значимы по сравнению с: * - группой контроля; ** - контрольной группой и результатами первого обследования (р < 0,001-0,05). Результаты и обсуждение Исследования порфиринов в моче (145 больных), кале (65 больных) и плазме крови (77 больных) показали, что наиболее высокое содержание их определяется во время активной фазы ПКП - стадия начинающегося рецидива и активных проявлений болезни. В этот период общее содержание порфиринов достигает максимального уровня: в моче 6819 ± 377,2 нмоль/сут, в кале 328 ± 30,2 нмоль/г сухой массы, в плазме крови 115,3 ± 7,5 нмоль/л. По мере стихания активности патологического процесса и перехода ПКП в стадию временной клинической ремиссии содержание порфиринов снижалось (р < 0,001-0,05). В стадию стихания активности болезни общая экскреция порфиринов с мочой составляла 3775 ± 300,1 нмоль/сут, содержание их в кале 166,5 ± 21,2 нмоль/г сухой массы, в плазме крови 100 ± 19,2 нмоль/л. В стадию временной клинической ремиссии отмечено минимальное содержание порфиринов в моче - 3486 ± 534,6 нмоль/сут, в кале - 79,5±13,8 нмоль/г сухого веса, в плазме крови - 87,2 ± 15,0 нмоль/л. В зависимости от сезонной стадии ПКП колебания в концентрации порфиринов в моче и плазме крови оказались весьма вариабельными. Максимальная экскреция УП с мочой (5296 ± 548,6 нмоль/сут) и максимальный уровень его в плазме крови (67,4 ± 8,4 нмоль/л) отмечены у больных в июле-августе в период активных проявлений болезни (табл. 1). К концу стадии стихания активности патологического процесса и перехода болезни в стадию клинической ремиссии (ноябрь-декабрь) наблюдалось существенное (р < 0,01-0,05) снижение содержания УП в моче (3298 ± 327,4 нмоль/сут) и в плазме крови (45,7 ± 6,0 нмоль/л). В конце стадии клинической ремиссии (март-апрель) экскреция УП с мочой (3852 ± 763,4 нмоль/сут), содержание его в плазме крови (55,4 ± 9,8 нмоль/л) имели четкую тенденцию к повышению, т.е. нарастание интенсивности нарушений порфиринового обмена предшествовало клиническому рецидиву болезни. В стадию начинающегося рецидива (май-июнь) содержание УП в моче (4694 ± 719,1 нмоль/сут), в плазме крови (55,4 ± 9,8 нмоль/л) продолжало повышаться. Экскреция КП с мочой, а также содержание КП и про- топорфирин (ПП) в плазме крови и кале (см. табл. 1) изменялись в связи с сезонными стадиями ПКП аналогично, но колебания этих метаболитов были менее существенными. Значимый интерес представляли 5 больных манифестной ПКП на фоне алкогольно-вирусного цирроза печени (ЦП). В течение 2-3 лет при нарастающей функциональной недостаточности печени у них постепенно исчезали клинические симптомы манифестной ПКП, а экскреция порфиринов с мочой, характеризовавшаяся медленным, но неуклонно прогрессирущим снижением уровня УП при относительно высоком содержании КП, потеряла специфические для этой разновидности порфирии особенности (табл. 2). Характерные для манифестной ПКП симптомы фотосенсибилизации кожи постепенно прекратились. У 1 из этих 5 больных заболевание осложнилось асцитом и кровотечением из варикознорасширенных вен пищевода с летальным исходом. К числу прогностических критериев может быть отнесена динамическая оценка соотношения между фракциями КП и УП (КП/УП) в моче. У 36 больных, страдавших ПКП до 1 года, экскреция УП с мочой составляла 3315 ± 337 нмоль/сут, КП - 544 ± 56,8 нмоль/сут, соотношение КП/УП - 0,16 ± 0,02. У 80 больных с давностью заболевания от 1 года до 5 лет эти показатели оказались равными 3707 ± 240,7, 483 ± 31,2 нмоль/сут и 0,13 ± 0,02 соответственно, а у 29 больных с давностью заболевания более 5 лет - 4044 ± 500,7, 602 ± 109,6 нмоль/сут и 0,15 ± 0,08. Полученные результаты показали, что у больных с обычным течением ПКП с увеличением давности заболевания отмечается тенденция к незначительному повышению концентрации порфиринов в моче, однако типичные для этой формы порфи- рии соотношения между фракциями сохраняются. В моче закономерно доминирует УП, превышая содержание КП в среднем в 6-8 раз. Изменение этого соотношения в сторону снижения фракции УП имеет серьезное прогностическое значение, о чем свидетельствует одно из наших наблюдений. Больной З., 45 лет, штурман речного флота. Болен с июня 1993 г., когда впервые отметил повышенную ранимость кожи тыльной поверхности кистей и высыпание пузырей на лице и кистях. Рецидивы происходили ежегодно в весенне-летнее время. Злоупотребляет алкоголем. До начала болезни в течение нескольких лет работал на речном танкере и контактировал с нефтепродуктами. Последнее обострение в июне 1998 г. При обращении жаловался на повышенную ранимость кожи и высыпание пузырей на кистях (рис. 1). На тыльных поверхностях кистей в большом количестве пузыри, эрозии, корки. Кожа лица, шеи и верхней части груди имеет бронзовую окраску (рис. 2). Рис. 1. Поздняя кожная порфирия, активная фаза болезни; на тыльной поверхности кисти пузыри (1), эрозии, покрытые корками (2), атрофические и депигментированные рубцы (3), подногтевая гематома (4). Проведено исследование показателей порфиринового обмена: экскреторные порфирины (УП 4808,8 нмоль/сут, КП 473,5 нмоль/сут, общее содержание 5282,3 нмоль/сут, КП/УП 0,1); фекальные порфирины (КП 129,4 нмоль/г сухой массы, ПП 67,9 нмоль/г сухой массы, общее содержание 197,3 нмоль/сухой массы), плазменные порфирины (УП 59,4 нмоль/л, КП 32,9 нмоль/л, ПП 17,1 нмоль/л, общее содержание 109,4 нмоль/л). Спустя 5 лет, в марте 2003 г., больной находился в терапевтическом отделении, где при обследовании был верифицирован хронический гепатит С (суммарные анти-HCV и HCV-РНК положительные). Сроки инфицирования не установлены. Однако имеются татуировки, нанесенные кустарным способом около 30 лет назад. Активных проявлений болезни на коже не обнаружено. На лице умеренно выраженная землисто-бронзовая пигментация. На тыльных поверхностях кистей единичные буроватые пятна и атрофические участки. Больной жалуется на боли в правом подреберье, периодически наступающую слабость, плохой аппетит. Печень увеличена, край ее выстоит на 2 см из-под реберной дуги, заострен, плотноэластической консистенции. Выявлены характерные для ПКП экскреторные биохимические признаки (УП 1330 нмоль/сут, КП 476 нмоль/сут, соотношение КП/УП 0,36). Через 2 года (в 2005 г.) мы вновь наблюдали больного в терапевтическом отделении, где он находился с диагнозом цирроза печени смешанной этиологии (вирусно-этаноло- вой), класс В по Чайлд-Пью, декомпенсированный. Были выявлены признаки портальной гипертензии (асцит и варикозное расширение вен пищевода I степени). На данном этапе наблюдения было установлено, что у больного в течение последних 2 лет высыпания пузырей прекратились, однако в летнее время он замечал легкую ранимость кожи на открытых участках (тыльная поверхность кистей). Рис. 2. Поздняя кожная порфирия: диффузная гиперпигментация кожи лица и груди. В течение последнего года отмечает повышенную утомляемость, слабость, похудание, чувство тяжести в правом подреберье. При объективном осмотре отмечена иктерич- ность склер. На передней брюшной стенке контурируются венозные сосуды («голова медузы»). Печень увеличена, плотная, поверхность неровная, край заостренный и болезненный при пальпации, выступает из-под реберной дуги на 4 см; пальпируется увеличенная селезенка. В брюшной полости небольшое количество асцитической жидкости. Результаты обследования. Общий анализ крови: Hb 150 г/л, эр. 5,0 . 1012/л, л. 4,8 . 109/л. Общий анализ мочи без патологии. Биохимический анализ крови: общий белок 62 г/л, альбумин 24 г/л, АСТ 0,9 мкмоль/л, АЛТ 0,4 мкмоль/л, коэффициент Де Ритиса 2,25 (норма до 1,2), общий билирубин 48,6 нмоль/л, прямой билирубин 22,4 нмоль/л, общий холестерин 5,7 ммоль/л, протромбиновый индекс 61,2%, железо сыворотки крови Рис. 3. Гистологическая картина. Разрастание фиброзной ткани, формирование ложных долек с нарушением долькового строения печени. Крупнокапельная жировая дистрофия. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 150. 40,1 мкмоль/л. Экскреторный профиль порфиринов (УП 341 нмоль/сут, КП 391 нмоль/сут, соотношение КП/УП 1,15). Проведена пункционная биопсия печени. Заключение патоморфолога: сформировавшийся цирроз печени, псевдодольки, встречаются гепатоциты с жировыми включениями (рис. 3). В крайне тяжелом состоянии 28.10.07 больной с явлениями декомпенсации цирроза печени и свершившегося кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода поступил в терапевтическое отделение. При контрольном исследовании экскреторных порфиринов: УП 19 нмоль/сут, КП 357 нмоль/сут, соотношение КП/УП 18,8. Особенность этого наблюдения в том, что ПКП, протекавшая классически на начальных этапах болезни, при возникновении и прогрессировании поражения печени приобрела качественно новые признаки. Спустя 10 лет после манифестации ПКП у больного был диагностирован цирроз печени, прогрессирование которого привело к исчезновению клинических симптомов ПКП. Экскреция порфиринов с мочой, сопровождающаяся медленным, но прогрессирующим снижением концентрации фракции УП при относительно высоком содержании фракции КП в кале, привела к изменению характерного для этой формы пор- фирии соотношения между фракциями порфиринов. Обнаруженные у больного на заключительных этапах болезни биохимические признаки соответствовали нарушениям порфиринового обмена, которые бывают при циррозе печени [11]. Проведенные нами исследования позволяют отметить ряд клинических особенностей манифестной ПКП. Наиболее высокое содержание порфиринов, как правило, регистрируется в активную фазу болезни. Однако делать прогностические заключения по описанной выше динамике концентраций порфири- нов и течению ПКП весьма затруднительно. По нашему мнению, как прогностический критерий более информативными можно считать сезонные колебания показателей порфиринов в моче, кале и плазме крови. В ряде работ [12, 13], посвященных проблемам биоритмологии доказано, что основные параметры физиологического состояния организма, иммунного статуса и эндокринно-обменной системы циклически изменяются, что отражается закономерными сезонными биоритмами. В этом аспекте метаболизм порфиринов при ПКП, по-видимому, не является исключением. Именно исследования динамики экскреции УП с мочой и содержания его в плазме крови приобретают прогностическое значение. С учетом сезонных биоритмов наибольшие изменения динамики порфиринов в виде максимального подъема содержания УП и КП в биосубстратах регистрируют в летние месяцы, что и у большинства больных совпадает с закономерно наступающей в эти сроки манифестацией или с очередными сезонными рецидивами болезни. Констатация нарастания содержания фракции УП в моче и плазме крови в период клинической ремиссии является одним из ранних признаков, предшествующих клиническому рецидиву заболевания, и служит показанием для назначения больному профилактического лечения. Напротив, минимальный, хотя и многократно превышающий нормальные значения уровень УП и КП в биосубстратах приходится на зимние месяцы, когда у большинства больных наблюдается временная клиническая ремиссия. Отсутствие выраженной динамики в содержании ПП по сезонам года, на наш взгляд, не является случайным, поскольку повышение этой фракции в кале и в плазме крови нехарактерно для ПКП: ее регистрируют только у больных, склонных к хроническому алкоголизму, в связи с ингибирующим действием алкоголя (этанола) на феррохелатазу, регулирующую метаболические превращения ПП [2]. Наши исследования позволяют отметить также ряд клинических особенностей ПКП, протекающей на фоне ЦП в стадии декомпенсации. При манифестации или рецидиве ПКП меланодермические изменения и типичные актинические поражения кожи являются главной причиной госпитализации больных. Нарушения в обмене порфиринов с самого начала приобретают специфичные для этой формы порфирии особенности в виде преимущественного повышения фракции УП в моче и плазме крови, КП в кале. При формировании ЦП у части больных отмечается своеобразное течение ПКП в виде исчезновения клинических симптомов, что, вероятно, связано с уменьшением при функциональной недостаточности печени выработки и изменением экскреторного профиля порфиринов, снижением содержания фракции УП в моче, КП в кале при относительно высоком содержании КП в моче и ПП в кале, т.е. подобный профиль изменяет специфические признаки ПКП. Увеличение соотношения УП/КП в моче следует расценивать как важный прогностический критерий, отражающий прогрессирующее снижение фракции УП при относительно высоком содержании фракции КП в моче. Обнаруженная динамика показателей порфиринового обмена с учетом изменений функциональных тестов печени может быть оценена как дополнительный, но поздний прогностически неблагоприятный критерий, указывающий на грубые нарушения функции печени. Не исключено, что показатели порфиринового обмена являются отражением грубых нарушений функции печени, в частности системы гемостаза. Такие изменения часто выявляются при ЦП [14]. Таким образом, снижение содержания порфири- нов в динамике наблюдения больных хроническими диффузными заболеваниями печени может свидетельствовать об усугублении прогноза. Установление факта цикличности обмена порфиринов у больных ПКП и его вероятное диагностико-прогностическое значение нуждаются в дальнейшем изучении.

About the authors

Alexander B. Krivosheev

Novosibirsk State Medical University

Email: krivosheev-ab@narod.ru
630091, Novosibirsk, Russia
MD, PhD, DSc, prof.

M. A Kondratova

Novosibirsk State Medical University

Email: july22girl@ngs.ru
630091, Novosibirsk, Russia

T. A Tuguleva

Novosibirsk State Medical University

Email: tk020187@rambler.ru
630091, Novosibirsk, Russia

D. V Morozov

Municipal Clinical Hospital No. 1

Email: mdvil07@mail.ru
630047, Novosibirsk, Russia

References

  1. Кишкун А.А., Арсенин С.Л. Лабораторная диагностика нарушений порфиринового обмена (лекция). Клиническая и лабораторная диагностика. 2012; 10: 33-40.
  2. Кривошеев Б.Н., Куимов А.Д., Кривошеев А.Б. Заболевания внутренних органов при манифестных и латентных нарушениях порфиринового обмена. М.: ИНФРА-М; 2014.
  3. Кузнецова Н.П., Панков Б.С., Чубарова А.С., Кривошеев Б.Н., Капралов И.К. Порфирии. М.: Медицина: 1981.
  4. Кривошеев Б.Н. Порфирии в практике дерматолога. Российский журнал кожных и венерических болезней. 1999; 2: 67-74.
  5. Hift R.J. The diagnosis of porphyria. S. Afr. Med. J. 1999; 89(4): 611-4.
  6. Thadani H., Deacon A., Peters T. Diagnosis ana management of porphyria. Br. Med. J. 2000; 320(7250): 1647-51.
  7. Кривошеев Б.Н., Кривошеев А.Б. Принципы диагностики кожных порфирий. Научные труды института региональной патологии и патоморфологии СО РАМН. Новосибирск. 1995: 11-6.
  8. De Salamanca E.R. Hepatic changes in porphyria. Med. Clin. 1997; 108(6): 709-15.
  9. Bankovsky H.L., Barnard G.E. Diagnosis of porphyric symdromes: a practical approach in the era of molecular biology. Semin. Liver. Dis. 1998; 18(1): 57-8.
  10. Кривошеев А.Б. Заболевания внутренних органов и нарушения порфиринового обмена: Автореф. дис.. д-ра мед. наук. Новосибирск; 2004.
  11. Кривошеев А.Б., Кондратова М.А., Кривошеева Т.А., Куприянова Л.Я., Хван Л.А. Состояние порфиринового обмена при циррозах печени. Терапевтический архив. 2013; 1: 48-55.
  12. Деряпа Н.Р., Мошкин М.П., Посный В.С. Проблемы медицинской биоритмологии. М.: Медицина; 1985.
  13. Комаров Ф.И., ред. Хронобиология и хрономедицина. Руководство. М.: Медицина; 1989.
  14. Рахманова А.Г., ред. Хронические вирусные гепатиты и цирроз печени. СПб.: СпецЛит; 2006.

Statistics

Views

Abstract - 33

PDF (Russian) - 2

Cited-By


Article Metrics

Metrics Loading ...

PlumX

Dimensions


Copyright (c) 2015 Krivosheev A.B., Kondratova M.A., Tuguleva T.A., Morozov D.V.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies