Seborrheic pemphigus associated with viral infection

Full Text

Патогенез истинной пузырчатки был изучен еще в начале 1960-х годов, когда в сыворотке крови больных данным буллезным дерматозом были обнаружены специфические аутоантитела против антигенов межклеточной связывающей субстанции многослойного плоского эпителия [1, 2]. В дальнейшем многочисленные исследования, проводимые учеными разных стран мира, окончательно подтвердили патогенетическую роль этих аутоантител в развитии аутоиммунной пузырчатки. Однако, какова причина инициации аутоиммунного ответа, остается загадкой и по настоящее время. Первоначально выдвинутая концепция о формировании аутоантител была связана с влиянием внешних факторов, а именно с приемом лекарственных препаратов [3] . В последующие годы лекарственно-индуцированная пузырчатка была выделена в самостоятельную форму [4] . Предполагают, что развитие пузырчатки зависит от взаимодействия эндогенных (генетических и аутоиммунных) и экзогенных (индуцирующих) факторов [5]. При этом генетическая предрасположенность рассматривается как основной фактор («почва») в проявлении болезни. Однако для инициации и активации «полномасштабного» развертывания клинической картины необходимо вмешательство экзогенных факторов («семя»). Последние, по-видимому, являются решающими в развитии болезни. Список триггерных факторов широк и включает лекарственные препараты, преимущественно содержащие группу тиола; физические агенты (ожог, ультрафиолетовое облучение, х-радиация); неоплазии; гормональные (включая беременность) и пищевые (алиментарные) факторы; контактный дерматит и эмоциональный стресс [3, 6]. Несмотря на то, что в медицинской литературе основной акцент делают на роль лекарственных препаратов в патогенезе аутоиммунной пузырчатки, ряд авторов [7] обращают внимание на этиологическое значение вирусной инфекции, особенно семейства герпес-вирусов (Herpeto- viridae), в развитии и/или обострении болезни. Мы наблюдали клинический случай манифестации себорейной пузырчатки на фоне хронической латентнопро- текающей герпес-вирусной инфекции смешанного генеза. Рис. 1. Клинико-морфологическая картина себорейной пузырчатки у пациента Н., 65 лет. а-в - в момент поступления: а - на коже в области волосистой части головы инфильтрированная бляшка ярко-розового цвета в диаметре 1x3,5 см с четкими границами, неправильной формы, располагающаяся на гиперемированном фоне. На поверхности бляшки отмечается скрытое мелко-пластинчатое шелушение, по периферии от нее ближе к теменной области - эрозивный дефект в диаметре до 0,7 см с розовым блестящим дном и обрывками отслоившегося эпителия по периферии; б - на коже в области носа на гиперемированном фоне располагаются множественные эрозивные дефекты округлой формы в диаметре от 0,3 до 0,7 см, часть из которых по периферии окружены обрывками отслоившегося эпителия; в - на коже в области спины эрозия с четкими границами в диаметре до 1,2 см частично покрыта плотной геморрагической коркой; г-е - себорейная пузырчатка, стадия клинической ремиссии. На фоне поддерживающей дозы (20 мг/сут per os) преднизолона на месте разрешившихся высыпаний отмечаются участки пигментации. Пациент Н., 65 лет, в ноябре 2014 г. поступил в отделение дерматовенерологии и дерматоонкологии ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского с жалобами на наличие высыпаний на коже лица и волосистой части головы. Считает себя больным с марта 2014 г., когда впервые на коже волосистой части головы отметил появление стойкого ярко-розового пятна в диаметре до 5 см, возникшего на фоне острой респираторной вирусной инфекции и эмоциональной лабильности (перепады настроения, склонность к депрессии). В связи с отсутствием субъективных ощущений пациент к дерматологу не обращался. Спустя полгода (август 2014 г.) процесс распространился: подобное пятно с мелкопластинчатым выраженным шелушением на его поверхности после контакта с водой появилось на коже в области носа. По месту жительства диагностирован аллергический дерматит. Проведена топическая нестероидная терапия без эффекта. С учетом длительности существования кожного процесса, отсутствия положительной динамики от проводимой терапии с целью исключения базально-клеточного рака кожи (базалиома) по рекомендации онколога проведено цитологическое исследование кожи с очагов поражения. Диагностирована кератома. Рекомендовано динамическое наблюдение. В течение последующих 2-3 мес отмечались периферический рост очагов поражения и появление единичных свежих элементов на коже туловища. Заподозрена себорейная пузырчатка. Проведено цитологическое исследование с очага поражения на коже в области носа. Клетки Тцанка не обнаружены. Пациент госпитализирован в отделение дерматовенерологии и дерматоонкологии ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского для уточнения диагноза, обследования и лечения. При осмотре: процесс распространенный, подостровоспали- тельного характера. Локализован на коже в области лица (нос), волосистой части головы (переход лобной области на теменную часть) и спины (межлопаточная область) (рис. 1, а-в). На волосистой части головы патологический процесс представлен инфильтрированной бляшкой ярко-розового цвета размером до 1Х3,5 см с четкими границами, неправильной формы, располагающейся на гиперемированном фоне. На поверхности бляшки отмечается скрытое мелко-пластинчатое шелушение, по периферии от нее ближе к теменной области - эрозивный дефект в диаметре до 0,7 см с розовым блестящим дном и обрывками отслоившегося эпителия по периферии. На коже в области кончика носа и правого его крыла на гиперемированном фоне располагаются множественные эрозивные дефекты округлой формы в диаметре от 0,3 до 0,7 см, часть из которых по периферии окружена обрывками отслоившегося эпителия. На коже в межлопа- точной области - эрозия с четкими границами в диаметре до 1,2 см частично покрыта плотной геморрагической коркой. Гнойного отделяемого и перифокального воспаления нет. Симптом Никольского краевой положительный. На коже лица отмечается множественная гиперплазия сальных желез. На коже волосистой части головы (в области затылка) и спины - дерматофибромы размером 1x1 см и 3,5x2,5x1 см соответственно. Ногтевые пластины первых пальцев обоих стоп утолщены, желтоватого цвета. Видимые слизистые оболочки интактны. При комплексном обследовании выявлены: хронический панкреатит с экскреторной недостаточностью; хронический гастрит; язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки; глаукома; астеноневротический синдром; дисциркуляторная энцефалопатия. Неопластический процесс со стороны внутренних органов и систем на момент обследования не выявлен. При клинико-лабораторном обследовании обнаружены антитела к двуспиральной ДНК 146,7 ЕД/мл (норма 0-30 ЕД/мл) при отрицательных результатах антинуклеарного фактора и LE- клеток. С целью уточнения диагноза использовали гистологический и иммуноморфологический методы исследования. При гистологическом исследовании кожи с очага поражения в области носа выявлена картина, характерная для поверхностной формы аутоиммунной пузырчатки: эпидермис с паракератозом, обширным эрозивным дефектом, покрытым клеточным детритом с наличием акантолитических и дискератотических клеток, акантозом; в верхних отделах дермы - актинический эластоз, периваскулярные лимфогистиоцитарные инфильтраты с примесью эозинофилов. При исследовании клинически интактного участка кожи прямым методом иммунофлюоресценции выявлена фиксация IgG в межклеточных пространствах всех слоев эпидермиса; в той же локализации - С4й-компонент комплемента (рис. 2). Рис. 2. Иммуногистохимическое исследование интактного участка кожи того же пациента. Прямой метод иммунофлюоресценции. Ув. 400. Фиксация IgG (а) и С44-компонента комплемента (б) в межклеточных пространствах эпидермиса. В На основании анамнеза, клинико-морфологической картины и полученных результатов клинико-лабораторного исследования уставлен диагноз себорейной пузырчатки. Назначено лечение: преднизолон в максимальной суточной дозе 100 мг/сут per os с клинически положительным эффектом (отсутствие свежих высыпаний, эпителизация очагов поражения), препараты группы сопровождения глюкокортикостероидной терапии (аспаркам 1 таблетка 3 раза в день, омез 40 мг на ночь, ретаболил 1,0 мл в/м однократно, флуконазол 150 мг 1 раз в 7 дней) и лечения сопутствующих выявленных патологических состояний (панкреатин 2 таблетки 3 раза в день, энтерол 250 мг 3 раза в день, лозап 50 мг 2 раза в день). С учетом анамнеза, начала клинических проявлений болезни на фоне вирусной инфекции проведено количественное определение специфических IgG-антител к раннему, ядерному и капсидному белкам вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ). К антигенам оболочки данного вируса дополнительно проводили исследование на наличие специфических IgM-антител. Выявлены специфические IgG-антитела к ядерному и капсидному белкам ВЭБ 124 ЕД/мл (норма до 5 ЕД/мл) и 159 ЕД/мл (норма до 20 ЕД/мл) соответственно. Одновременно выявленные высокие титры антител к антигенам ядра и оболочки ВЭБ свидетельствуют о ранее перенесенной инфекции. При повторном исследовании на фоне лечения высокими дозами (75 мг/сут per os) системным глюкокортикостероидом отмечено снижение титров специфических IgG-антител к ядерному и капсидному белкам ВЭБ в 2,3 и 1,5 раза соответственно. Однако титры этих IgG- антител к данным белковым компонентам вируса сохранялись пока достаточно высокими. С целью выявления маркеров инфекции, вызванной ци- томегаловирусом (ЦМВ), проводили количественное определение специфических IgG- и IgM-антител с одновременным установлением степени авидности связывания антигена c IgG- антителами к ЦМВ человека. Выявлены специфические IgG- антитела к ЦМВ 64,5 ЕД/мл (норма до 6 ЕД/мл). Высокие титры специфических IgG-антител к ЦМВ свидетельствует о недавнем или прошедшем контакте с данным патогеном. Результаты проведенного хемилюминесцентного иммуноанализа продемонстрировали возникновение и течение аутоиммунной пузырчатки у данного пациента на фоне хронической инфекции, вызванной ВЭБ и ЦМВ (герпес 4-го и 5-го типов соответственно). При этом высокие титры выявленных специфических антител к данным вирусам свидетельствуют о пер- систенции герпес-вирусной инфекции и возможности ее суб- клинического течения с вовлечением разных органов и тканей. Это ярко демонстрирует снижение уровня антител в процессе лечения пациента высокими дозами системного глюкокортикостероида. Пациент выписан под наблюдение дерматолога по месту жительства на дозе преднизолона 75 мг/сут per os с клинически положительным эффектом: отсутствие свежих высыпаний, активная эпителизация очагов поражения. Даны рекомендации по дальнейшему постепенному снижению дозы преднизолона. В течение последующих 6 мес доза преднизолона снижена до поддерживающей - 20 мг/сут per os. На момент амбулаторного осмотра от 29 июня и 19 августа 2015 г. состояние пациента удовлетворительное, на дозе преднизолона 20 мг/сут per os сохраняется стойкая клиническая ремиссия себорейной пузырчатки. На месте бывших высыпаний наблюдается пигментация (рис. 1, г-е). Обсуждение Ассоциация вирусных инфекций с аутоиммунными заболеваниями известна давно. Это подтверждают исследования по сахарному диабету 1-го типа, ревматоидному артриту, системной красной волчанке, рассеянному склерозу и синдрому Шегрена [8, 9]. Клинические наблюдения и работы ряда авторов [5, 10] свидетельствуют о возможной роли вирусных инфекций в индукции аутоиммунных буллезных дерматозов, в частности пузырчатки. Наиболее часто инкриминируют роль герпес-вирусным инфекциям в развитии последней [11, 12]. При этом не исключают, что ассоциация вируса с аутоиммунной пузырчаткой может быть либо случайной, либо связанной с ятрогенной иммуносупрессией и/или дисрегуляцией иммунного ответа хозяина, приводящей к аутоиммунизации патологического процесса при генетической предрасположенности к последнему [9]. Любой инфекционный агент, подавляя аутотолерантность Т- и В-клеток, может быть не только пусковым механизмом, но и необходимым условием в индукции аутоиммунных заболеваний, как, например, при аутоиммунном гепатите и миокардите [13, 14]. Сами инфекционные агенты (паразиты, бактерии и вирусы) вызывают в интактных Т-клетках активную продукцию цитокинов, а в В-клетках - иммуноглобулинов [15, 16]. Кроме того, сравнительный молекулярно-биологический анализ антигенов инфекционных агентов и антигенов хозяина показал их молекулярное сходство, которое может лежать в основе аутоиммунных заболеваний, в том числе и кожи [17]. Это индуцировано явлениями мимикрии инфекционных агентов. При этом в случаях отсутствия каких-либо следов «виновного» вируса в органе-мишени некоторые авторы [8, 9] выдвигают новую концепцию как «скрывшийся с места аварии»: виновника «аварии» давно уже нет, но последствия последней сохраняются длительное время или пожизненно. Эта точка зрения подтверждается обнаружением высокого уровня ДНК вируса простого герпеса в образцах слюны больных пузырчаткой с отсутствием у них каких-либо клинических признаков или анамнеза герпетической инфекции на ранней стадии развития данного аутоиммунного буллезного дерматоза [11]. Вышеописанный клинический случай также свидетельствует об участии герпес-вирусной инфекции смешанного генеза в манифестации себорейной пузырчатки при отсутствии у больного в анамнезе герпетических проявлений. Выявленные высокие титры специфических IgG-антител к ряду белковых компонентов вирусов из семейства Herpetoviridae являются свидетелями ранее перенесенной или латентно протекающей вирусной инфекции, вызванной ВЭБ и ЦМВ. Безусловно, изучение роли вирусной инфекции в развитии и течении аутоиммунной пузырчатки требует продолжения с учетом антигенной гетерогенности и формирования специфических антител к разным белковым компонентам вируса. Приобретенные знания будут способствовать разработке более совершенных схем лечения и формированию новых подходов по ведению пациентов, страдающих данным аутоиммунным буллезным дерматозом.

About the authors

Natalia V. Makhneva

M.F. Vladimirsky Moscow Regional Research and Clinical Institute

Email: makhneva@mail.ru
MD, PhD, DSc, prof. 129110, Moscow, Russia

M. G Kartashova

M.F. Vladimirsky Moscow Regional Research and Clinical Institute

129110, Moscow, Russia

N. I Syuch

P.V. Mandryk Medical Education and Research Clinical Center

107014, Moscow, Russia

V. V Voronova

M.F. Vladimirsky Moscow Regional Research and Clinical Institute

129110, Moscow, Russia

V. A Zaidenov

V.I. Shumakov Federal Center of Transplantology and Artificial Organs

123182, Moscow, Russia

L. V Beletskaya

References

Supplementary files