Trace element status of the patients with alopecia areata

Full Text

Изучение этиопатогенеза гнездной алопеции (ГА) остается актуальной задачей современной дерматологии [1, 2]. Среди возможных триггеров этого заболевания рассматривают нарушение обмена микроэлементов [3-7]. Предпринятые исследования, сосредоточенные преимущественно на определении биоконцентраций цинка и меди, доказали существо- вание различий в уровнях этих эссенциальных микроэлементов по сравнению со здоровыми людьми, но не представили вероятной природы возникающих изменений. В единичных работах, основанных на многоэлементном анализе биосубстратов больных ГА [3], предполагают, что дефицит цинка может быть обусловлен его замещением тяжелыми металлами, которые могут выступать экологическими триггерами ГА у предрасположенных лиц [3]. Обзор научной литературы позволил сделать вывод о том, что вопрос об участии микроэлементов в патогенезе ГА и механизмах изменения их содержания в организме пациентов остается открытым и требует дальнейшего рассмотрения. Цель исследования - оценить микроэлементный баланс у больных ГА. Материал и методы Содержание микроэлементов в биосредах больных гнездной алопецией и здоровых лиц; Ме (Q25; Q75) Микроэлемент Кровь, мг/л Волосы, мкг/г основная группа контрольная группа p основная группа контрольная группа p Zn 2,99 (2,3; 3,79) 3,8 (2,73; 4,56) 0,002* 63,75 (44,3; 70,4) 67,59 (43,1; 73,55) 0,25 Fe 123,9 (77,8; 175,3) 162,9 (111,5; 202,6) 0,002* 30,8 (19,9; 44,8) 14,29 (11,75; 21,2) 0,0001** Cu 0,54 (0,25; 0,88) 0,46 (0,27; 0,79) 0,45 7,15 (3,96; 11,2) 5,16 (3,28; 6,6) 0,002* Co 0,02 (0,008; 0,05) 0,04 (0,02; 0,07) 0,004* 0,11 (0,05; 0,23) 0,11 (0,08; 0,26) 0,14 Cr 0,14 (0,05; 0,29) 0,16 (0,07; 0,31) 0,37 1,44 (1,04; 2,07) 1,13 (0,78; 1,58) 0,007* Mn 0,22 (0,18; 0,26) 0,22 (0,19; 0,32) 0,11 1,41 (1,03; 1,6) 1,16 (0,92; 1,79) 0,21 Ni 0,08 (0,04; 0,13) 0,08 (0,05; 0,14) 0,47 0,67 (0,48; 0,87) 0,44 (0,25; 0,69) 0,001* Sr 0,31 (0,06; 0,53) 0,43 (0,14; 0,57) 0,14 1,32 (0,62; 2,04) 1,45 (0,62; 2,37) 0,92 Bi 0,02 (0,007; 0,06) 0,04 (0,02; 0,09) 0,006* 0,05 (0,02; 0,22) 0,04 (0,01; 0,11) 0,41 Cd 0,006 (0,002; 0,01) 0,007 (0,003; 0,01) 0,32 0,02 (0,01; 0,06) 0,02 (0,007; 0,04) 0,3 Pb 0,07 (0,03; 0,11) 0,08 (0,04; 0,18) 0,14 0,31 (0,06; 0,51) 0,14 (0,07; 0,49) 0,5 Примечание. * -р < 0,01; ** -р < 0,001 - статистическая значимость различий с контрольной группой. Исследование проводили в период с 2013 по 2015 г. Основную группу исследования составили 100 больных ГА (35 мужчин и 65 женщин), средний возраст 29,2 ± 0,98 года (М ± m). Критерии включения в основную группу - установленный диагноз гнездной алопеции с наличием клинических проявлений болезни, возраст 18 лет и старше, принадлежность к коренным жителям Оренбурга. В исследование не включали пациентов, страдающих тотальной или универсальной формой ГА и пациентов, начавших общее и/или наружное лечение по поводу указанного заболевания. Группу сравнения составили 100 здоровых человек (39 мужчин и 61 женщина), их средний возраст 26,7 ± 1,3 года. Критерии включения в группу сравнения - отсутствие клинических признаков ГА и анамнестических указаний на это заболевание, возраст 18 лет и старше, принадлежность к коренным жителям Оренбурга. Общими для обеих групп критериями исключения были возраст младше 18 лет, наличие металлических зубных протезов. прием поливитаминов или биологически активных добавок с микроэлементами, энтеросорбентов, мочегонных и слабительных средств в последние 6 мес. Дополнительными критериями исключения для женщин явились прием оральных контрацептивов, беременность и кормление грудью. Определение микроэлементов проведено в цельной крови и волосах. Биоконцентрации 11 микроэлементов (цинка, железа, меди, кобальта, хрома, марганца, никеля, стронция, висмута, кадмия, свинца) определены методом атомно-абсорбционной спектрофотометрии согласно методическим рекомендациям МУК 4.1.776-99 и МУК 4.1.777-99 в санитарно-химической лаборатории ГБОУ ВПО «Оренбургский государственный медицинский университет» Минздрава России (лицензия №Ф-56-01-000-803). Математическую обработку полученных данных проводили в программе Statistica 10.0. Использование критерия Шапиро-Уилка выявило несоответствие полученных концентраций микроэлементов закону нормального распределения. Поэтому показатели микроэлемент- ного обмена описаны с помощью медианы (Ме) и 25-го и 75-го квартилей (Q25; Q75) [8], сравнение групп исследования проводили с помощью непараметрического критерия Манна-Уитни. Результаты Учитывая имеющиеся в научной литературе данные о половых различиях микроэлементного статуса [9], проведен сравнительный анализ содержания микроэлементов у мужчин и женщин в группах исследования. Статистически значимых внутригрупповых различий между мужчинами и женщинами как в основной, так и в контрольной группе не обнаружено, что позволило сделать вывод об однородности групп и не учитывать признак пола в дальнейшем анализе. В результате проведенного исследования установлены статистически значимые различия между группами исследования по содержанию в крови цинка, железа, кобальта и висмута. Выявленные различия характеризовались снижением содержания указанных микроэлементов в основной группе. Содержание цинка и железа в крови пациентов было в 1,3 раза ниже, а кобальта и висмута - в 2 раза ниже, чем в группе сравнения (см. таблицу). В основной группе в волосах больных ГА концентрация железа, меди, хрома и никеля, напротив, была статистически значимо выше, чем в группе сравнения. Так, концентрация железа в волосах больных ГА была в 2,2 раза выше, хрома в 1,3 раза, меди в 1,4 раза, никеля в 1,5 раза превышало концентрации в группе сравнения. Обсуждение Полученные результаты согласуются с данными зарубежных исследователей [3, 4, 7, 10] о статистически значимом снижении концентрации цинка в крови больных ГА. Вероятным объяснением формирования гипоцинкемии у них является влияние провоспалительных цитокинов, синтезируемых клетками перифолликулярного воспалительного инфильтрата, фолликулярными кератиноцитами и меланоцитами в очагах поражения, которые синтезируют интерферон у (ИФНу), интерлейкин-6 (ИЛ-6), интерлейкин-ф (ИЛ-ф), фактор некроза опухоли а (ФНОа) [11]. Указанные цитокины способны оказывать системные эффекты [12, 13], приводящие к изменению микроэлементного баланса. В частности, они подавляют печеночный синтез альбумина [14], основного белка, формирующего метаболически активный пул цинка в организме [15], и активируют накопление цинка гепатоцита- ми [16]. Кроме того, окислительный стресс, сопровождающий воспалительный процесс [17], ведет к ослаблению связи между цинком и сывороточным альбумином [18]. Высвободившиеся ионы цинка увеличивают синтез металлотионеи- нов в печени и кератиноцитах [19], что наряду с ослаблением связи цинка с молекулами сывороточного альбумина в условиях окислительного стресса, приводит к снижению содержания цинка в крови и способствует переносу его в ткани. Однако накопления цинка в волосах у больных ГА не отмечено, его концентрация не отличается от показателя в группе сравнения. Это, вероятно, объясняется участием цинка в разнообразных компенсаторных реакциях, активирующихся в условиях воспаления. В научной литературе не описаны метаболические пути, в которых бы принимал участие висмут. Возможно, снижение биоконцентрации висмута в крови является следствием увеличения синтеза металлотионеинов, сродство к которым у этого токсичного ультрамикроэлемента выше, чем у цинка и кадмия [20]. Вероятным механизмом гипоферремии является модуляция провоспалительными цитокинами синтеза печеночных пептидов и белков, участвующих в метаболизме железа. Известно, что ИЛ-6 индуцирует синтез гепсидина гепато- цитами, который снижает абсорбцию железа в кишечнике и выход железа из макрофагов [21, 22]. ИЛ-ф стимулирует выработку лактоферрина в печени и дополнительно приводит к связыванию сывороточного железа, его транспорту в клетки и депонированию с ферритином [23], приводя к внутриклеточному накоплению этого микроэлемента. Данное предположение подтверждается увеличением концентрации железа в волосах больных ГА. Гипокобальтемия может быть обусловлена увеличением потребления этого эссенциального микроэлемента, физиологическая роль которого возрастает в условиях окислительного стресса, развивающегося при воспалении. Кобальт участвует в реакциях биосинтеза глутатиона [24] и в качестве кофактора глутатионпероксидазы [25] необходим для реализации антиоксидантной защиты в условиях окислительного стресса. Вместе с тем увеличения содержания кобальта в волосах больных ГА не отмечено. Возможным объяснением этому является увеличение абсорбции кобальта при дефиците железа [26]. Снижение концентраций железа и цинка в крови может приводить к существенным изменениям баланса других металлов, в частности никеля и хрома. На метаболизм никеля оказывает влияние преимущественно дефицит железа. Основанием для этого вероятно служит общность транспортной системы, способной доставлять в энтероциты как железо, так и никель. В условиях снижения сывороточного содержания железа возникает компенсаторное увеличение экспрессии транспортера двухвалентных металлов в энтероцитах [27]. Это может приводить к увеличению кишечной абсорбции никеля, его связыванию металлотионеинами и переносу в ткани, что отражается в статистически значимом увеличении концентрации никеля в волосах больных по сравнению со здоровыми лицами. Аналогичными изменениями в биосредах пациентов характеризуется концентрация хрома, более высокая в волосах пациентов, чем в группе сравнения. Абсорбция хрома при дефиците железа и цинка увеличивается [28], при этом в качестве переносчика этого металла в ткани выступает трансферрин, содержание которого повышается вследствие стимулирующего влияния на клетки печени провоспалительных цитокинов [29]. Согласно проведенному исследованию содержание меди в волосах больных ГА статистически значимо выше, чем в группе контроля. Поддержание высокого содержания церулоплазмина в крови вследствие стимуляции его биосинтеза ИЛ-1 и ИЛ-6, абсорбция меди в количествах, превышающих метаболические потребности организма [30], являются вероятными механизмами установленных нарушений. Полученные нами данные согласуются с результатами R. Naginiene и соавт. [3], которые также сообщают об увеличении хрома и меди в волосах больных ГА. Таким образом, проведенный сравнительный анализ содержания микроэлементов у больных ГА и здоровых лиц позволил предположить, что изменение гомеостаза в условиях аутоиммунного воспаления может нарушать баланс микроэлементов. Это может быть обусловлено влиянием провос- палительных цитокинов, изменяющих белковый синтез гепатоцитов и запускающих процессы перемещения эссен- циальных металлов из крови в ткани, где они могут расходоваться в адаптационных реакциях, возникающих в организме в ответ на аутоиммунное воспаление или, поступая с током крови в растущие волосы, включаться в их структуру, не подвергаясь в дальнейшем биогенным превращениям. Возникающий в крови дефицит таких эссенциальных микроэлементов, как железо и цинк, потенциально изменяет абсорбцию других металлов, способных при накоплении в тканях воспроизводить токсичные эффекты. Таким образом, проведенный многоэлементный анализ цельной крови и волос позволил предположить, что аутоиммунное воспаление в коже, вероятно, является причиной возникающих нарушений микроэлементного баланса в организме больных ГА. Однако для подтверждения данного предположения требуются дополнительные комплексные исследования. Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

Tatiyana V. Nikolaeva

Orenburg State Medical University

Email: orenderma@yandex.ru
Cand. Med. Sci., associate Professor at the Department of dermatology of Orenburg State Medical University Orenburg, 460000, Russian Federation

References

Supplementary files